第二节 血浆成分改变对凝血与抗凝血功能的影响
血浆中各种凝血因子、抗凝因子、纤溶因子的数量发生变化或功能障碍，均可造成凝血与抗凝血功能紊乱，在临床上出现出血倾向或血栓形成倾向，甚至发生出血或血栓形成性疾病。
一、凝血因子的异常
（一）与出血倾向有关的凝血因子异常
引起机体产生出血倾向的原因通常为各种凝血因子的减少，上述在启动和维持凝血过程中起重要作用的各种凝血因子的数量不足，无疑可导致机体的凝血功能障碍，而产生出血倾向。此外，少数凝血因子结构的异常也可使其参与凝血的功能障碍而影响机体的凝血功能，使机体产生出血倾向。凝血因子减少的原因主要有遗传性血浆凝血因子缺乏和获得性血浆凝血因子减少。
1.遗传性血浆凝血因子缺乏
虽然各种凝血因子都可能存在遗传性缺乏，但除血友病和血管性假性血友病之外，其他情况甚为少见。凝血过程的关键是凝血酶的产生，凝血酶原激活物可分解凝血酶原产生凝血酶。因此，参与凝血酶原激活物形成的各种凝血因子生成障碍均可使凝血功能障碍，导致出血倾向。
血友病是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍引起的，临床上较常见的出血性疾病，包括血友病A（FⅧ缺乏症）、血友病B（FⅨ缺乏症）、血友病C（FⅪ缺乏症）。其中，血友病A、B为X连锁隐性遗传病；血友病C属常染色体显性或不完全性隐性遗传。血友病患者由于FⅧ、FⅨ、FⅪ缺乏，使凝血酶原激活物的形成障碍，导致凝血功能障碍，产生出血倾向。
除血友病外，血管性假血友病因子（vWF）遗传性缺乏时，可引起血管性假血友病。vWF可与血小板膜受体（GPIb-Ⅸ-Ⅴ、GPⅡb/Ⅲa）及胶原结合，引起血小板的黏附、聚集。同时也可与因子Ⅷ结合，使其免受灭活。vWF发生质和量的异常，可导致血小板的黏附、聚集障碍和因子Ⅷ促凝活性的降低，引起出血倾向。
2.获得性血浆凝血因子减少
获得性血浆凝血因子减少所致出血倾向为临床所常见。主要有以下原因：
（1）凝血因子的生成障碍：
①维生素K（Vit K）缺乏。FⅡ、FⅦ、FⅨ及FⅩ的生成需Vit K参与。Vit K缺乏可导致这些凝血因子生成减少，引起出血倾向。这是临床上多见的原因。Vit K约一半来自食物，如绿色蔬菜和豆类等。一半由肠内细菌产生。因此，Vit K缺乏常见于经口摄取不足、肠吸收不良、肠内菌群受抑制和口服抗生素以及服用Vit K拮抗剂香豆素等情况。②肝功能严重障碍。多数凝血因子在肝脏合成，肝功能严重障碍时，凝血因子合成减少，血中凝血因子浓度降低，可导致出血倾向。严重肝病还可影响抗凝、纤溶等功能，引起出血倾向。
（2）凝血因子的消耗增多：
弥散性血管内凝血时大量微血栓形成消耗了大量凝血因子，这是弥散性血管内凝血导致出血的重要原因之一。
（二）与血栓形成倾向有关的凝血因子异常
心、脑血管血栓性疾病的发病率逐年增高。血栓形成的机制很复杂，一般认为，遗传因素和环境因素均可能参与血栓形成。虽然近年来对凝血、抗凝、纤溶因子异常与血栓形成倾向之间的关系研究颇多，但结论多不一致。因此，关于影响血栓形成的因素，迄今尚不十分清楚。
血栓形成既可发生在低血流量和低压力的静脉系统，又可发生在高流量、高压力的动脉系统。其特点是：前者血栓成分中纤维蛋白较丰富，而后者血栓成分中则以血小板为主。
与血栓形成倾向有关的凝血因子异常既可由遗传因素引起，也可由环境因素引起，常见于：
1.遗传性因素
血浆凝血因子数量增多和活性增高可与凝血因子基因的改变相关。很多研究证实，凝血因子、抗凝因子、纤溶因子以及血小板膜受体的各种基因的改变均与血栓形成倾向有关，某些特定基因的特异突变易促进血栓形成。例如抗凝血酶、蛋白C和蛋白S基因等发生某些突变时，均可增加血栓形成倾向。
尽管每种凝血因子基因均可能发生改变，但迄今较为肯定的与血栓形成倾向相关的基因改变有：因子Ⅶ多态性基因R353Q突变是缺血性心脏病的危险因素；FⅤ的变异R506Q、R306T可产生APC抵抗，促进血栓的形成。凝血酶原G20210A、F
多态性基因V34L突变也与血栓形成倾向相关。此外，有证据认为因子Ⅷ数量可由遗传性因素来决定，但迄今尚未证实因子Ⅷ的变异可导致其数量变化。而纤维蛋白原基因多态性与血栓形成倾向之间的关系目前也仍不清楚。
关于遗传性因素与血栓形成之间的关系，虽然研究资料很多，但彼此常有矛盾结果。例如，关于先天性FⅫ缺乏症与血栓形成间的关系，即存在“有关”和“无关”两种相反的看法。因此，在血栓形成的发生机制中，基因的变化不可能是唯一的决定因素，基因-环境的相互作用，在血栓形成的发生机制中可能是更重要的。
2.环境因素
大多数情况下，血栓形成与环境因素有关。例如，分娩、摄取激素、外科手术、节食和吸烟、糖尿病、高血压、血脂异常和血管壁的局部变化等均与血栓形成密切相关。
获得性血浆凝血因子的增多可提高血栓发生的危险。某些病理性因素可使血浆凝血因子增多，如肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟等可使纤维蛋白原浓度增高；恶性肿瘤、吸烟、酗酒及口服避孕药等则可使FⅦ增高。而肾病综合征患者血中可有FⅡ、FⅤ、FⅦ和FⅧ等浓度的增高。这些病理性因素所引起的凝血因子的增多，特别是纤维蛋白原量的增加，常与心肌梗死、缺血性心脏病等关系密切。
二、抗凝系统功能异常
当机体由于某些原因导致抗凝系统功能异常时，可使凝血与抗凝血平衡紊乱。临床上多表现为血栓形成倾向。
（一）抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏与血栓形成倾向
血浆中丝氨酸蛋白酶抑制物类抗凝物质以抗凝血酶-Ⅲ为代表。一般认为，AT-Ⅲ可能与凝血酶以及其他丝氨酸蛋白酶，如FⅫa、FⅪa、FⅨa、FⅩa等形成1∶1共价复合物使其灭活。AT-Ⅲ数量的不足和/或功能的异常，可使抗凝作用低下而导致血栓形成倾向。引起AT-Ⅲ减少或缺乏的原因主要包括获得性缺乏和遗传性缺乏。
1.获得性缺乏
（1）AT-Ⅲ合成减少：
肠消化吸收蛋白质功能障碍时，由于AT-Ⅲ合成的底物不足，使AT-Ⅲ合成减少；AT-Ⅲ合成主要在肝脏进行，因此，肝脏功能严重障碍也可导致AT-Ⅲ合成减少。此外，口服避孕药时，雌激素等成分不但可增加凝血因子（如FⅦ、FX及纤维蛋白原等）；还可使AT-Ⅲ与蛋白S等抗凝成分减少，因而也易导致静脉血栓形成。
（2）AT-Ⅲ丢失和消耗增多：
肾病综合征患者，一方面可由于从肾脏丢失大量AT-Ⅲ等，导致AT-Ⅲ等抗凝物质的缺乏；另一方面，此类患者往往伴有肝脏合成纤维蛋白原等促凝物质的增加，因而易并发血栓形成。大面积烧伤患者，AT-Ⅲ等可随血浆丢失，使血浆AT-Ⅲ减少。此外，弥散性血管内凝血时也可有AT-Ⅲ消耗性增多。
2.遗传性缺乏
AT-Ⅲ基因位于1号染色体，约19kb。由于遗传因素引起的AT-Ⅲ基因变异，可导致AT-Ⅲ缺乏、异常症的发生。AT-Ⅲ缺乏、异常症可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型为AT-Ⅲ的生物活性和数量均减少。此型按AT-Ⅲ与肝素结合情况又分为两个亚型：①与肝素结合无异常者为Ⅰa型；②与肝素结合异常者为Ⅰb型。Ⅱ型只有AT-Ⅲ活性的异常，也称AT-Ⅲ异常症，可分为三个亚型：①AT-Ⅲ的活性部位及其与肝素结合部位均产生功能异常者为Ⅱa型；②仅为活性部位异常者为Ⅱb型；③仅为与肝素结合部位异常者为Ⅱc型。AT-Ⅲ缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。
（二）蛋白C和蛋白S缺乏与血栓形成倾向
凝血调节蛋白（TM）-蛋白C（PC）系统是属于蛋白酶类的抗凝系统。蛋白C和蛋白S缺乏常见于：
1.获得性缺乏
蛋白C和蛋白S均属Vit K依赖性的抗凝血因子。Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等，可使PC和PS合成障碍而引起PC和PS缺乏。严重肝病、肝硬化等也可使PC、PS合成减少而缺乏。此外，口服避孕药、妊娠等情况也可引起PS减少。
2.遗传性缺乏和APC抵抗
（1）蛋白C缺乏、异常症：
PC基因位于第二号染色体，约11kb。PC缺乏、异常症属常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常。通常分为两型：Ⅰ型为PC的生物活性和数量均减少。Ⅱ型抗原量虽正常，但由于分子结构异常使其活性降低。PC缺乏、异常症时，临床上多发生深部静脉血栓症。另有报告，年轻患者也可有动脉性血管障碍。
（2）蛋白S缺乏、异常症：
PS是APC分解FⅤa、FⅧa的辅助因子。PS基因位于第3号染色体上。PS缺乏、异常症属常染色体显性遗传。PS在血中有两种形式存在，即结合型和游离型，其中结合型主要与补体C4b结合蛋白结合，此型约占60%。游离型约占总量的40%，具有生物学活性。
PS缺乏、异常症分为三型：Ⅰ型表现为血中结合型PS量正常或增加，而游离型显著减少，此型发病率最高。Ⅰ型时，游离型PS减少的原因可有两种情况：一是PS本身异常引起游离型PS减少；二是由于C4b的异常而引起。例如，当C4b与C4b结合蛋白结合减少时，可促使C4b结合蛋白与PS结合增多，此时血中游离型PS即减少。Ⅱ型表现为游离型和结合型均显著减少。Ⅲ型表现为游离型和结合型抗原量均正常，但其对APC的辅助活性显著低下，可能是PS的结构异常所引起。PS缺乏、异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向。
（3）APC抵抗（activated protein C resistance，APCR）：
正常情况下，若在血浆中加入APC，由于APC可使FⅤa和FⅧa失活，可使部分凝血激酶时间（APTT）延长。但一部分静脉血栓形成患者的血浆标本，若想获得同样的APTT，则必须加入比正常时更多的APC，通常将这一现象称为APC抵抗。产生APC抵抗的原因有抗PC抗体、PS缺乏和抗磷脂抗体以及FⅤ或FⅧ基因突变等。①抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种自身免疫性疾病，血清中有高滴度抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APA）。APA有抑制蛋白C的活化或抑制APC的活性及使蛋白S减少等的作用，可产生APCR。此外，APA还有抑制AT-Ⅲ活性、激活血小板及抑制t-PA等的作用，因此，APS时血液处于高凝状态，易引起血栓形成。②FⅤ基因突变产生的APCR。现认为，APC与FⅤa轻链结合，分解FⅤa重链的506、306、679三个位点上的精氨酸（Arg），而使其灭活。同时，被APC分解的FⅤa作为一种辅助因子也参与APC对FⅧa的分解。因此，FⅤ具有凝血作用的同时，由于促进了APC分解FⅧa，也发挥着抗凝作用。
FⅤ基因的一种突变R506Q，即基因序列中第1 691位上的鸟嘌呤（G）变为腺嘌呤（A）时，则所编码的蛋白质506位上的精氨酸被置换为谷氨酰胺，这种突变称为FⅤ Leiden突变。这一变化不仅使FⅤa对APC的分解产生抵抗，也同时使FⅧa对APC的分解产生抵抗。同样，FⅤ基因的另一种突变R306T，即编码的蛋白质分子306位上的精氨酸被置换为苏氨酸也可产生APC抵抗。APC抵抗可使抗凝活性明显降低，而FⅤa、FⅧa的促凝活性明显增强，促进血栓形成倾向。
三、纤溶因子的异常
如上所述，调节纤维蛋白溶解系统的各种因子发生异常时，均可由于纤溶系统功能障碍，而产生出血倾向或血栓形成倾向。较常见的情况有：
（一）纤溶功能亢进引起的出血倾向
1.获得性纤溶功能亢进
（1）富含纤溶酶原激活物器官，如子宫、卵巢、前列腺、心、肺、脑等脏器大手术或严重损伤时，可释放大量纤溶酶原激活物入血，引起纤溶亢进。
（2）某些恶性肿瘤（如白血病等）也可释放大量t-PA入血，引起纤溶亢进。
（3）肝脏功能的严重障碍，如肝硬化、肝癌、肝叶切除等，可因肝合成PAI减少及t-PA灭活减少而引起纤溶亢进。
（4）弥散性血管内凝血时可产生继发性纤溶亢进（见弥散性血管内凝血）。
（5）溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进，甚至引起出血。
2.遗传性纤溶亢进
目前已发现存在先天性α2抗纤溶酶缺乏症和PAI-1缺乏症，并可出现出血倾向，但临床上甚为罕见。
（二）纤溶功能降低与血栓形成倾向
前已述及，影响血栓形成的因素颇多，其中纤溶功能低下与血栓病或血栓形成倾向明显相关。
1.遗传性原因所致纤溶功能低下
主要有：①PAI-1基因多态性改变。已证明，PAI-1基因启动子区等位基因与血清PAI-1水平相关。如4G/4G可高水平表达PAI-1，并可增强PAI-1活性；而5G/5G则低水平表达PAI-1，4G/5G则中等水平表达PAI-1。其中4G/4G基因型被认为与心肌梗死或血栓性疾病的发生有一定关系。②先天性PLG异常症。PLG基因的突变可能与血栓形成倾向有关，患者血浆纤溶酶原活性（PLG：A）可降低。
2.获得性血浆纤溶活性降低
临床上常见于血栓前状态、动静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性卒中及口服避孕药等。这类患者的血浆中，往往有t-PA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低的变化，且这一变化被认为可能与血栓形成密切相关。但是，这类疾病的发病机制通常较为复杂，因此，此类患者的血栓形成与纤溶功能降低之间的关系等，还有待进一步研究确定。
总之，血栓性疾病的发生既与遗传因素有关，也与环境因素有关，是一种多因素疾病。其中血液的凝血因子、抗凝因子及纤溶因子的某些基因变异可能与血栓形成相关。