第五节 心脏离子通道重构与心房颤动
心房颤动（atrial fibrillation，AF）简称房颤，是临床上最常见的心律失常。胡大一等的流行病学调查显示，中国人的房颤总体患病率为0.87%，且房颤的患病率随着年龄的增加而增加，75岁以上房颤患病率可达到12%。房颤已成为全球关注的热点和最活跃的研究领域之一，被喻为21世纪最难治的心律失常。房颤的发生机制复杂，目前存在多种学说，包括异位冲动学说、兴奋折返学说、异位局灶学说、多发子波折返学说等。但是无论哪一种学说，均不能完整地解释房颤发生的所有现象。
心房电重构（atrial electrical remodeling，AER）或称电重塑，是指房颤的反复发作所导致的心房肌有效不应期（ERP）进行性缩短、离散度增加及频率适应性下降、消失或反向变化等。心房电重构的后果使房颤趋向于一种自我维持的状态，即所谓的“房颤致房颤”理论。电重构的基础是离子通道重构，因此离子通道的功能活动与房颤存在密切的关系。房颤时心房肌多种离子通道发生重构，包括L型钙通道（ICa-L）和瞬时外向钾通道（Ito）下调、内向整流钾通道（IK1）上调等。
房颤既有先天性（遗传性）的，也有后天性（获得性）的。家族性房颤是一种遗传性疾病。研究表明，原因不明的房颤占全部房颤的36%，具有家族遗传背景的房颤占各种房颤的5%。所以，遗传因素在房颤发生中起着重要的作用。陈义汉等在心脏钾通道基因KCNQ1中发现了一个改变氨基酸编码的错义突变，并证明该变异体是致病突变，KCNQ1基因为房颤致病基因。他们随后又发现在房颤家系患者21号染色体上的KCNQ2发生了错义突变，该突变体对背景钾电流具有功能放大性效应。这种功能放大性突变最终缩短心房肌细胞动作电位时程和有效不应期，启动和维持房颤。
一、钠通道与房颤
钠通道电流是快反应心肌细胞0期除极的主要离子通道电流。钠电流与房颤的关系目前尚无定论。Bosch等发现慢性房颤患者的钠电流没有明显改变。而钠通道与房颤的关系主要表现在钠通道基因突变导致的房颤中，但钠通道突变占遗传性房颤的比例较小。钠通道包括两种成分即快钠电流（INa-fast）和晚钠电流（INa-late）。其中INa-fast重塑在房颤的发生和维持中并未发现明显的改变。针对INa与房颤有关的观点主要基于，Nav1.5功能缺失突变可导致减慢传导和促进折返。近年来，针对INa-late在房颤中的作用逐渐被认识。INa-late是在INa-fast后仍有少数钠通道不完全失活，呈部分开放状态，形成一个很小的内向电流，这种峰钠电流后的持续性内向钠电流为INa-late。INa-late具有缓慢失活的特征，INa-late增加导致的APD延长在心率减慢时更为明显，提示INa-late增加可能通过促进早后去极化（EAD）的产生而具有潜在的致心律失常作用。某些病理情况下（长QT综合征等）会引起心肌的INa-late增强，导致内向电流增大，APD延长，进而出现早后去极，诱发心律失常。有研究提示INa-late抑制剂能够减少房颤包括术后房颤的发生率。而选择性的晚钠通道阻滞药对峰钠电流、钾电流无明显影响，因此减少了致心律失常作用，提示晚钠通道阻滞药在抗心律失常中具有重要的潜在应用价值。
二、钾通道与房颤
迄今为止，在心肌细胞上已经发现了十余种钾通道。研究证实，多种钾通道在房颤时发生重塑，参与了房颤的发生和维持。
（一）内向整流钾电流
内向整流钾电流（IK1）是维持心肌细胞静息电位水平的主要离子通道电流。IK1的反转电位决定了快反应心肌细胞的静息电位水平（接近-90mV）。但是IK1在窦房结细胞和房室结细胞等慢反应细胞上表达极少，所以这些细胞的静息电位不是由IK1所决定的（在-40mV左右）。此外，IK1的内向整流特性还在维持心肌细胞的平台期（2期）和动作电位复极化3期时发挥了重要作用。该通道的内向整流特性与细胞内Mg2+、多胺等有关。研究发现，IK1在房颤时表现为明显的上调，与其编码的基因和蛋白（Kir2.1）上调一致。夏等在一个房颤家系的所有患者中均发现KCNJ2基因第277位鸟嘌呤核苷酸变为腺嘌呤核苷酸，相应地，其所编码的内向整流钾通道Kir2.1的第93位缬氨酸被异亮氨酸所替代（V931），家系中正常人及其他正常对照组中则不存在这一突变。功能研究发现Kir2.1的V93I突变使得通道功能增强。提示KCNJ2是家族性房颤的致病基因，内向整流钾通道的功能获得性突变可能是家族性房颤发生的细胞电生理基础。IK1通道电流加强，加快心房肌细胞动作电位3期复极化，可使心肌细胞动作电位复极时程缩短，从而导致心肌有效不应期和动作电位时程缩短，使得心房更易导致折返，进而诱导房颤的发生。研究表明，房颤时IK1的表达上调与Kir2.1通道Cys76巯基亚硝基化和调控Kir2.1的miR-1表达下调有关。钡离子（Ba2+）是IK1通道的阻断剂，而临床上使用的抗房颤药物如胺碘酮对IK1也具有一定的阻滞作用。
（二）乙酰胆碱敏感钾电流
乙酰胆碱敏感钾电流（IK-ACh）在窦房结、心房肌及房室结细胞上表达最为明显。因此，只有在房室结及以上的细胞才对ACh刺激产生明显的钾电流。IK-ACh的活动是乙酰胆碱作用于细胞膜的M2受体，进而通过激活G蛋白的βγ亚单位，从而与IK-ACh通道结合导致通道的开放。
有关IK-ACh在房颤时的变化和重塑机制有不同的报道。有人报道在动物房颤模型实验中，房颤IK-ACh增加，同时也有报道房颤患者的IK-ACh密度增加，但是也有研究报道房颤患者IK-ACh减少。综合文献报道的结果，倾向于房颤情况下IK-ACh的增强，表现为动作电位时程和不应期的缩短，有利于折返的形成和维持。而IK-ACh作为相对于心室肌而言在心房肌表达更为特异的离子通道，被认为可以作为房性心律失常的治疗靶点。针对IK-ACh通道药物（AVE0118和AVE1231）的临床前研究提示可能具有抗房颤作用。然而，迄今为止，没有一个以针对IK-ACh为靶点的药物表现出对房颤等明显的治疗效果。因此，IK-ACh是否能够作为房性心律失常的靶点还存疑和有待进一步的研究。
（三）瞬时外向钾电流
瞬时外向钾电流（Ito）是动作电位复极化1期的主要离子流，包括Ito.f和Ito.s两种成分。瞬时外向钾通道在心肌各处分布的不均一性是心脏不同部位动作电位形态、时程不同的原因之一。针对房颤时瞬时外向钾通道重塑的研究发现，快速起搏诱发的房颤犬模型和慢性房颤患者心房肌Ito密度均明显下调。房颤时，编码Ito的Kv4.3通道的mRNA和蛋白水平均明显下调，Grammer等发现房颤患者右心房中Kv4.3的mRNA表达较正常减少了61%。Ito的下调导致房颤患者有效不应期和动作电位时程的缩短，是维持房颤的一个重要因素。
（四）延迟整流钾电流
延迟整流钾电流（IK）是另一类在心肌细胞复极化发挥重要作用的外向钾电流，包括超快激活的延迟整流钾电流（IKur）、快速激活的延迟整流钾电流（IKr）和缓慢激活的延迟整流钾电流（IKs）。
由于IKur在心房肌中的表达相对特异性，是心房肌细胞动作电位时程较心室肌短的原因之一。同时，近年来针对以IKur为靶点进行房性心律失常的药物治疗筛选一直在进行。研究提示，绝大部分阻断IKur的药物也对Ito和IK-ACh有阻断作用，进而延长心房有效不应期和降低房颤的发生，对QT间期没有影响。在房颤患者心房肌研究中发现IKur密度明显减小，而IKur的阻断剂能够抑制房性心律失常，这引起了大家对IKur阻断剂治疗房颤疗效的质疑。因为房颤时，IKur减少不足以对抗房颤的发生，继续使用药物，效果是可疑的，因此，有待进一步的研究。
IKr与其他电压依赖性离子电流特点表现出明显的差异。在去极化电位下，它很快激活，但是继续增加去极化电压，电流幅度反而下降。由于IKr的特殊性，IKr若抑制50%，则心电图、动作电位和其他离子流都会发生相应的变化，通过延长动作电位时程从而产生抗心律失常的作用。如临床上常用的多非利特、伊布利特等Ⅲ类抗心律失常药物可以通过抑制IKr来预防和终止房颤，但是值得注意的是若过度抑制IKr，可能使动作电位时程过度延长，从而导致早后去极化的发生，引起尖端扭转型室性心动过速的发生，产生严重心律失常的副作用。目前研究发现，编码IKr的基因HERG或其辅助亚单位突变与多种心律失常有关，包括LQTS1、LQTS2、LQTS6等。
（五）小电导钙激活钾电流
小电导钙激活钾通道（SK通道）是近年来才在心肌细胞上发现的钙激活钾通道之一。SK通道包括SK1、SK2、SK3三种亚型，其中心房肌的SK通道主要由SK2所携带。SK通道在动作电位复极化过程中发挥重要作用，同时，作为钙激活钾通道，SK通道偶联胞内钙与膜电位的变化，并且SK通道在心房中的表达及功能明显高于心室，预示针对SK通道为靶点的药物在房性心律失常（如房颤）治疗中可能具有独特的应用前景。SK通道活性的过度增加或者抑制都可能通过不同的机制使房颤的易感性增加。于是，推测SK通道蛋白的表达量应当趋于一个平衡才是重要的。单纯过度抑制或者促进SK通道的功能并非明智之举。
（六）ATP敏感性钾电流
ATP敏感性钾通道（IK-ATP通道）在正常情况下处于关闭状态，而当细胞内ATP浓度降低时通道开放，使膜电位复极化，引起APD缩短。ATP敏感性钾电流（IK-ATP）对于应激状况下细胞膜内环境稳态起重要作用。电刺激诱导的房颤由于心房耗氧量增加，血流储备减少，心肌缺血而激活IK-ATP通道，缩短APD。但是由于在血管平滑肌等也表达有IK-ATP通道，因此，筛选作用于心房肌的IK-ATP通道更有意义。
三、钙通道与房颤
钙电流在心肌细胞活动中发挥重要作用，是维持心肌细胞动作电位较长平台的主要内向电流，为心肌细胞动作电位有较长的不应期提供电压条件。钙通道的另一个生理功能是细胞外Ca2+的流入，通过一系列的细胞内机制，完成兴奋-收缩耦联。钙电流不仅对动作电位产生重要影响，其对兴奋-收缩耦联过程也发挥至关重要的调节作用。
心肌细胞膜上含有两种功能不同的L型和T型钙通道。L型钙通道（ICa-L）属于Cav1.2，而T型钙通道（ICa-T）属于Cav3.1及Cav3.2。
在不同的疾病条件下，ICa-L发生不同程度的改变。在房颤时，ICa-L下调。房颤时钙电流变化的表现特征：①Ca2+内流增加导致钙超载是房颤心房肌细胞的主要钙电流变化；②Ca2+内流增加是诱发房颤的始动因素；③Ca2+内流增加或钙超载引起ICa-L的适应性变化，房颤时ICa-L密度的下调是抑制Ca2+内流和钙超载的代偿机制。因此，钙通道重塑和钙电流的异常是房颤发生和维持的重要电学基础。
另一类在细胞器上表达的钙通道在调控胞内钙掌控中发挥着重要的作用。兴奋-收缩耦联中，细胞内钙稳态的调节称为钙掌控（Ca2+handling）。细胞膜钙通道是钙掌控的第一个环节，而在心肌细胞内，钙掌控中最重要的一环就是肌质网，它是细胞内的主要钙库，储存了大量的Ca2+。在肌质网上调节钙进出的主要通道是通过RyR受体（钙释放通道）和SERCA2（钙摄取通道）。肌质网上的RyR2主要分布在横管系统的浆膜下，与横管上的L型钙通道之间距离非常近，约为12nm。因此，Ca2+经钙通道进入后所形成的Ca2+微区，可以激发偶联的RyR2受体，促进肌质网的Ca2+释放，呈现钙火花的形式。房颤时，钙掌控的异常表现主要为RyR2的Ca2+外溢增加，进一步增加细胞内钙水平，造成钙超载，促进房颤的维持和进展。
四、氯通道与房颤
氯通道是分布较为广泛的一种阴离子通道，存在于各种细胞。与其他阳离子通道相比，氯电流对细胞膜电位的影响是相反的。在生理条件下，氯离子的平衡电位为-65~-40mV，因此，在动作电位期间，氯电流主要是外向电流。
研究发现，持续性房颤患者的心房肌CIC-3 mRNA表达较窦性心律明显增高，并与房颤持续时间呈明显正相关。房颤时容积调节性氯通道（VRCC）电流密度增加使动作电位有效不应期缩短，参与折返性心律失常的发生，从而促进房颤的发生和维持。最新研究发现，CIC-1、CIC-4、CIC-5表达在房颤时也明显增加，并与Ⅳ型胶原蛋白相互作用，促进房颤的发生和维持。
五、钠-钙交换体与房颤
钠-钙交换是维持细胞内钙稳态的主要机制之一，而钠-钙交换并非通过离子通道而实现，而是通过一个载体。钠-钙交换是将细胞外的3个Na+泵入到细胞内并将1个Ca2+泵出到细胞外，是将细胞内多余的Ca2+排出到细胞外的主要机制。每次的钠-钙交换都是产电性的。正常生理情况下，在动作电位期间，除了在1期有短暂的外向电流和Ca2+内流外，其余均为外向电流和Ca2+外流。房颤时，由于胞内钙超载，钠-钙交换体表达增加，旨在泵出更多的Ca2+。
房颤发生机制复杂，众多离子通道参与了房颤的发生和维持。而房颤与多种离子通道的因果关系还有待深入的研究。房颤电重构机制除离子通道重塑外，还包括自主神经系统重塑、缝隙连接功能异常、肾素-血管紧张素系统异常等。在房颤的进展过程中，心房的电生理特性、解剖结构及收缩功能均发生改变，即发生了电重塑、结构重塑及收缩功能重塑，最终使得房颤得以发展和维持。目前对于离子通道重塑与房颤的关系不仅仅只关注其电流改变，还包括离子通道转运过程调节、离子通道相互偶联等机制的研究。