外科中低危主动脉瓣狭窄TAVR适应证的评价

心脏瓣膜病（VHD）已成为第三大心血管疾病，严重威胁着人类健康。随着我国人口老龄化进展，退行性主动脉瓣狭窄（AS）的发病率越来越高。药物治疗无法逆转或治疗退行性主动脉瓣狭窄。在20世纪时，外科主动脉瓣置换术（SAVR）是重度主动脉瓣患者的标准治疗方案。然而据统计，至少1/3的重度AS患者因手术风险或存在禁忌无法进行SAVR。根据《2014年AHA/ACC心脏瓣膜病患者管理指南》对瓣膜病患者危险分层的方法，将美国胸外科医师学会（STS）评分＜4%定义为外科手术低危，4%～8%为中危，＞8%为高危。

2002年，Alain Cribier医师完成全球第一例人体经导管主动脉瓣置换术（TAVR）。使外科禁忌或高危患者进行瓣膜置换成为可能。2010年，复旦大学附属中山医院和中国医学科学院阜外医院将TAVR手术引入中国。截至目前，全球TAVR手术已完成超过50万例。全国已有超过200家单位开展TAVR手术，累计手术超过5 000例。

近20年来，TAVR的临床试验和注册研究经历了从外科手术禁忌、高危、中危到低危的过程（图1）。PARTNER 1和CoreValve US Pivotal是早期评估TAVR应用于外科手术禁忌或者高危患者的临床试验。两者分别使用第一代球囊扩张型瓣膜（Sapien）和第一代自膨胀型瓣膜（CoreValve），两个试验结果充分肯定了TAVR在手术禁忌或高危患者中的价值。随着TAVR技术的广泛开展成熟与瓣膜装置的更新迭代，TAVR技术的受众开始由外科手术禁忌或高危向中危乃至低危扩展。

一、中危患者应用TAVR

PARTNER 2试验是一项旨在评价中危患者应用TAVR效果的随机对照试验，应用第二代球囊扩张瓣膜Sapien XT，自2011年至2013年纳入患者2 032例，患者平均STS评分为5.8%，平均年龄为81.5岁。2016年公布的2年随访结果显示，在主要终点事件（全因死亡和致残性卒中）方面TAVR与SAVR无差异。Sapien 3瓣膜是用于TAVR的第三代球囊扩张瓣膜。SAPIEN 3研究是一项评价Sapien 3瓣膜应用于外科中危患者效果的观察性研究，选用PARTNER 2A的SAVR人群作为对照组，Sapien 3组的平均年龄为81.9岁，平均STS为5.2%。2016年公布的1年随访结果显示，在由全因死亡、卒中、中重度主动脉瓣反流组成的主要终点发生率方面，TAVR优于SAVR。以上两个试验提供了有力证据支持应用球囊扩张瓣膜的TAVR手术在外科中危人群中的有效性和安全性。

评价自膨胀瓣膜在中危患者中效果的随机对照试验——SURTAVI试验在2012年开始纳入患者。该研究共在87个中心纳入1 746例患者，患者平均年龄为79.8岁，平均STSPROM评分为4.5%。研究采用第一代自膨胀瓣膜CoreValve（86%）或第二代自膨胀瓣膜Evolute R（16%）。2017年公布的2年随访结果显示，主要终点（全因死亡与致残性卒中）TAVR与SAVR无差别，SAVR组急性肾损伤、心房颤动和输血发生率更高，而TAVR组在主动脉瓣反流和起搏器植入方面风险更高。

基于上述研究结果在2017年美国AHA/ACC对《2014年AHA/ACC心脏瓣膜病患者管理指南》进行了更新，建议TAVR可应用于中危AS患者（Ⅱa推荐，B-R证据级别）（图2）。而同年公布的《2017 ESC/ECATS心脏瓣膜病管理指南》则进一步指出中危患者行TAVR或SAVR应由心脏团队决定（Ⅰ推荐，B证据级别）。

此后，PARTNER 2试验在2020年公布了5年随访结果。在手术5年之后，TAVR组与SAVR组相比，在主要终点事件发生率上仍没有差异，虽然TAVR组在轻微瓣周漏（33.3% vs.6.3%）、再住院率（33.3% vs. 25.2%）及再次手术（3.2% vs. 1.8%）方面明显高于SAVR组，但两者在生存健康改善（KCCQ-OS评分）方面没有差异。该试验进一步验证了TAVR患者应用于中危患者的可靠性。

二、低危患者应用TAVR

NOTION试验是较早开始的评估TAVR技术在低危患者中效果的随机对照临床试验。该试验自2009年启动，采用第一代自膨胀瓣膜CoreValve。该研究共纳入280例患者，患者平均年龄为79.1岁，STS-PROM评分平均为3.0%。2019年该试验公布了5年随访结果和6年瓣膜耐久度结果，结果显示，TAVR组与SAVR组相比，全因死亡、卒中和心肌梗死的发生率没有差异，再次手术率也没有差异，但TAVR组有较高的中重度主动脉瓣反流风险（8.2%vs. 0）和起搏器植入风险（43.7% vs. 8.7%）。在耐久性评估中，TAVR与SAVR相比，心内膜炎和生物瓣相关失败（瓣膜相关死亡、再次手术、血流动力学障碍的瓣膜退化）的风险没有差异，但TAVR组发生结构性瓣膜退化的概率较低（24.0% vs. 4.8%）。NOTION研究由于开展时间较早，采用的是第一代CoreValve瓣膜，随着技术的不断改进和器械的不断革新，应用新一代瓣膜治疗低危患者的一系列试验随后陆续开展。

PARTNER 3试验采用第三代球囊扩张瓣膜Sapien 3评估TAVR在低危患者中的效果。该随机对照试验自2016年至2017年共纳入1 000例低危患者，平均年龄为73岁，较之前临床试验年轻，且男性患者更多（69.3%），平均STS-PROM评分为1.9%。2019年公布的1年随访结果显示，TAVR组的主要终点事件（死亡、卒中或再入院）发生率明显低于SAVR组。Evolut Low Risk试验（2019）是评价采用自膨胀瓣膜的TAVR技术在低危患者中效果的随机对照试验。自膨胀瓣膜为CoreValve、Evolut R或Evolute PRO。该研究自2016年至2018年共纳入1 468例患者，平均年龄为74岁，平均STS-PROM评分为1.9%，与PARTNER 3研究相近。2019年公布的2年随访结果显示，TAVR较SAVR主要终点事件（全因死亡及致残性卒中）发生方面无差异。

基于上述研究结果，在2019年8月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准球囊扩张瓣膜Sapien 3和Sapien 3 Ultra以及自膨胀式瓣膜Evolut R和Evolut PRO用于低危重度主动脉瓣狭窄人群。相信未来会有更多的低危患者从TAVR技术中受益。

三、思考与展望

随着技术进步与器械革新的不断推进，TAVR技术逐渐由高危人群向低危人群扩展，越来越多的临床试验提供循证证据支持在中低危患者中开展TAVR技术的安全性与有效性，但目前的循证证据仍存在一些不足，作为中国医师也不能照搬外国的循证证据。目前TAVR在低危人群中的临床试验（如PARTNER 3试验）入选条件较为严苛，排除了二叶式主动脉瓣患者、髂股动脉入路禁忌患者及心功能较差患者。但是中国患者存在瓣叶瓣环钙化重、二叶式主动脉瓣占比高、入路血管并发症较重的特征，因此，我们需要自己国家的循证证据来判断TAVR技术到底是否适用于我国中低危人群。

另外，低危患者年龄普遍较低，预期寿命更长，而生物瓣的退化与损毁会对患者带来额外的风险及再次手术的负担，因此针对低危患者的TAVR对植入瓣膜的使用时长要求更高，目前的证据尚不支持TAVR瓣膜具有这种耐久性。PARTNER 3及Evolute R相关研究随访期均为10年，NOTION研究也被获批延长随访期至10年，我们期待进一步的研究结果来提供更充分的证据。这里需要指出的是，低危并不代表低龄。在以上两个临床试验中虽然都是外科手术低危患者，但平均年龄都是73岁。而70岁以上是目前临床普遍接受的可以进行TAVR手术的年龄。如果未来将年龄调至60岁以上，同样都是低危患者，但未来人工瓣膜的耐久性将会成为重要问题。虽然也可以采用瓣中瓣技术再植入一个人工瓣膜，但目前学术界尚不推荐这种做法。当然对于有过开胸史或胸部放射治疗史患者，即使低龄、低危，由于没有其他选择，TAVR依然是其治疗的方法。

最近美国胸心外科学会已将生物瓣建议用到50岁以上的患者，这就意味着将来会有更多的生物瓣衰败的患者需要接受TAVR治疗。这主要基于对机械瓣术后长期抗凝的出血风险的考虑，还有就是新技术的快速发展。对于TAVR患者是否也可以降至50岁以上呢？毫无疑问，目前答案是否定的。首先外科开胸技术非常成熟，对于50～70岁的患者更加安全，而TAVR技术虽然有了长足的发展，有些解剖结构特别复杂的患者其治疗结果并不一定好，例如非常严重的钙化就会影响患者的远期预后，而外科手术可以切除严重钙化的瓣膜，新植入的人工瓣膜就不会受其影响。低危和低龄是两个完全不同的概念，同样都是外科手术低危，年龄可以相差20岁。

欧美一些大的医疗中心老年主动脉瓣狭窄的患者中越来越多的患者接受了TAVR治疗，有些中心甚至超过75%患者都接受了TAVR手术。和西方国家相比，我国临床上的患者真正80岁以上高危患者相对较少，绝大多数都是中低危患者。已经完成的4个临床注册研究（Venus-A、VitaFlow、J-Valve、TaurusOne）基本反映了我国的真实世界的情况，平均年龄都在77岁左右。值得注意的是，我国的心脏外科医师对TAVR技术也充满着热情，更多的外科医师也开始使用TAVR技术治疗自己的患者。可以预期我国未来几年TAVR在各大中心老年主动脉瓣狭窄患者也会和西方国家一样成为治疗的主要方式。但是，TAVR治疗的适应证最终还需要时间来检验。当然，耐久性更长的人工瓣膜将会终止目前的争论。

（张而立　吴永健）

参 考 文 献

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