四、晚期乳腺癌的解救治疗
（一）晚期乳腺癌的检查及评估
【注释】
1 应详细询问患者既往治疗史，包括患者术前新辅助、术后辅助治疗和复发转移阶段。询问详细的化疗方案、剂量、周期、疗效评价和停药原因；内分泌治疗药物、剂量、疗效评价和停药原因；既往放疗靶区、治疗射线、剂量和疗效等重要信息。
2 计划进行含蒽环类化疗药、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗药物治疗的患者，尤其是高龄、有高血压、心血管病史，治疗前应进行充分的心功能的评估，以决定是否使用及合理药物和剂量。
3 复发转移患者，尽可能对原发灶的病理情况再次确认，必要时对复发病灶进行再活检病理检测。特别是既往肿瘤ER、PR、HER-2状态未知，或检查结果为阴性、或HER-2（2+）未行FISH检测。
4 对腹腔、盆腔超声检查存在可疑病灶的患者，建议行腹、盆腔CT或MRI检查。
5 骨放射性核素扫描（ECT）是最常用的骨转移初筛方法。对有症状骨及ECT异常的长骨及承重骨推荐行相应部位的X线、CT或MRI检查进一步明确。乳腺癌骨转移及骨相关疾病的诊疗详见《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识（2014版）》［1］。
6 存在中枢神经系统症状或体征时，应行头颅增强CT或MRI检查，部分无症状三阴性、HER-2阳性或淋巴结转移较多的高危术后患者，或复发转移疾病进展迅速者，可考虑定期头颅影像检查。
7 全身PET-CT检查有助于明确有无全身转移灶，当需要明确判断是否为多发病灶时，可考虑选择PET-CT检查。但作为复发转移性乳腺癌患者，解救治疗前基线检测时，仍需要行CT或MRI检查，以便于以后治疗疗效评估。不建议将PET-CT作为评估治疗疗效的常规手段。
8 晚期乳腺癌治疗需定期行疗效评价，评价标准可参照RECIST（1.1版）。评价的周期和疗效判定应结合患者病情及症状变化和治疗手段。一般每周期应行安全性评估，包括血液学检查，评估治疗耐受性；原则上每两个周期对目标病灶进行影像学检查。
9 晚期乳腺癌治疗过程中，肿瘤标志物是评价治疗反应的辅助指标，其动态变化能够帮助判断病情变化。肿瘤标志物升高，可能是肿瘤进展的表现，也可能是治疗有效的一过性表现，因此建议1个月后复查，并结合患者症状和影像学检查综合判断，决定是否调整治疗方案。注意，单纯肿瘤标记物升高不能作为更改治疗方案的依据。
（二）HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗
注1：靶向HER-2药物包括抗体类：H.曲妥珠单抗；P.帕妥珠单抗
TKI（酪氨酸激酶抑制剂）：吡咯替尼、拉帕替尼
注2：化疗药物包括T：紫杉类药物，含白蛋白紫杉醇、多西他赛、紫杉醇；X：卡培他滨
【注释】
1 应充分告知所有HER-2阳性复发转移乳腺癌患者，及时接受HER-2靶向治疗的获益及必要性。
2 未用曲妥珠单抗
（1）治疗的首选应该是曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体情况、既往（新）辅助治疗用药情况，选择合理的联合治疗方案。
（2） H0648g和M77001研究证实，在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗，能够显著提高PFS和OS，确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在一线标准治疗的地位［51，52］。CHAT研究证实，对于能够耐受双药化疗的患者，曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西他赛效果更好，尤其适用于考虑维持治疗的患者［53］。HERNATA研究证实曲妥珠单抗联合长春瑞滨也能取得相似疗效［54］。紫杉类药物治疗失败的患者，曲妥珠单抗还可以联合卡培他滨［55］。曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂，疗效优于曲妥珠单抗联合紫杉醇［56］。
（3） CLEOPATRA研究［57］证实，多西他赛联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向治疗较多西他赛联合曲妥珠单抗单靶治疗，可明显延长PFS和OS，成为HER-2阳性既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗未失败患者的首选治疗方案。
3 曲妥珠单抗的再使用人群为：①新辅助治疗有效；②辅助治疗结束1年以后复发；③解救治疗有效后停药。
4 曲妥珠单抗治疗失败
（1）曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制HER-2通路能够持续带来生存获益。因此一线曲妥珠单抗病情进展后，推荐二线继续使用抗HER-2靶向治疗。
（2） PHENIX研究［58］结果显示，在紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者，吡咯替尼联合卡培他滨，较单用卡培他滨可提高ORR和PFS，因此，专家推荐吡咯替尼联合卡培他滨，用于治疗曲妥珠单抗和紫杉类失败的患者。同时，在安慰剂联合卡培他滨治疗组中71例患者在疾病进展后序贯接受吡咯替尼单药治疗，仍然可以有较好的获益，中位PFS为5.5个月（95%CI=4.1~6.9），ORR为38%，因此专家组认为，吡咯替尼单药也可作为曲妥珠单抗失败的后续治疗选择之一。吡咯替尼Ⅱ期临床研究［59］，纳入了部分既往未使用过曲妥珠单抗的患者，因此专家组同意对于既往曲妥珠单抗未失败的患者，也可考虑应用吡咯替尼联合卡培他滨治疗。
（3） EMILIA研究［60］证实，相对于拉帕替尼联合卡培他滨，单药T-DM1治疗有显著的PFS和OS获益，因此该方案是国际上标准的抗HER-2二线治疗方案。
（4）根据EGF100151研究和GBG26研究的结果，曲妥珠单抗进展后，患者可考虑的治疗策略有：拉帕替尼联合卡培他滨治疗［61］；或继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物［62］。对于无法耐受化疗的患者，EGF104900研究证实拉帕替尼单药联合曲妥珠单抗治疗也是可行的策略［63］。
5 HER-2阳性、激素受体阳性的复发转移乳腺癌，优先考虑抗HER-2治疗联合化疗；部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER-2靶向治疗的基础上联合内分泌治疗［64，65］。有研究显示，抗HER-2靶向治疗联合内分泌+CDK4/6抑制剂具有一定的疗效，因此部分患者也可以选择靶向联合“内分泌+”的治疗策略。HER-2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER-2靶向治疗联合内分泌的维持治疗。
6 患者接受曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）联合化疗时，有效化疗应持续至少6~8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。化疗停止后，建议继续曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）维持治疗。如患者获得完全缓解，HER-2靶向治疗持续时间应权衡治疗毒性、经济负担等情况，也可以在病情完全缓解后2~3年，部分患者暂停抗HER-2治疗，病情再度进展后可恢复使用以前曾获益的抗HER-2药物治疗。
7 HER-2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的脑转移局部治疗后，应继续抗HER-2靶向治疗，可考虑继续使用原靶向治疗方案，或更换为TKI药物。
8 HER-2阳性复发转移乳腺癌患者三线及三线以后的治疗：对于体力状态评分较好的患者，可以选择既往未使用过的方案；对于无法耐受进一步治疗的患者，考虑姑息治疗或参加临床研究。
复发转移乳腺癌曲妥珠单抗联用的方案
曲妥珠单抗失败后的方案
（三）HER-2阴性晚期乳腺癌的解救化疗1，2
注：T：紫杉类药物，包括白蛋白紫杉醇、多西他赛、紫杉醇；X：卡培他滨；G：吉西他滨；N：长春瑞滨；P：铂类，包括卡铂、顺铂
【注释】
1 解救化疗的适应证，具备以下1个因素即可考虑首选化疗
（1）激素受体阴性。
（2）有症状的内脏转移。
（3）激素受体阳性，但对内分泌治疗耐药。
2 解救化疗的治疗原则
（1）推荐的首选化疗方案包括单药化疗或联合化疗。与单药化疗相比，联合化疗通常有更高的客观缓解率和无疾病进展时间，然而联合化疗的毒性较大且生存获益有限，因此，仅需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者才选择联合化疗，而以耐受性和生活质量作为优先考虑因素的患者，首先选择单药化疗。
（2）对于既往蒽环类术前/辅助治疗失败的复发转移性乳腺癌患者，通常优选紫杉类药物为基础的方案，一线治疗可选择单药或者联合方案［66-68］。其他可选的药物包括卡培他滨［69］、吉西他滨［70］、长春瑞滨［71］、多柔比星脂质体、紫杉醇脂质体等。
（3）对于蒽环类和紫杉类术前/辅助治疗均失败的复发转移性乳腺癌患者，目前并无标准的化疗方案，可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、艾立布林、优替德隆、另一类紫杉（如白蛋白紫杉醇等）和多柔比星脂质体药物，可以考虑单药或联合方案［72，73］。
（4）每个方案的持续时间（周期数）和能否接受多线化疗，应根据患者的具体情况进行个体化选择。对于联合化疗有效的患者，完成6~8个周期数后，可考虑维持治疗策略［74］。
3 紫杉类（蒽环类）治疗失败的定义，是紫杉类（蒽环类）药物解救治疗过程中发生疾病进展（至少完成两个周期），或辅助治疗结束后12个月内发生复发转移。
以下患者可考虑紫杉类药物再使用：①紫杉类药物新辅助治疗有效；②紫杉类药物辅助治疗结束1年以后复发；③紫杉类药物解救治疗有效后停药［75］。
4 CBCSG 006［73］、TNT［76］等研究提示，铂类在三阴性乳腺癌中具有较高的有效率，含铂方案可作为三阴性乳腺癌解救化疗的选择之一，特别是有BRCA 1/2突变的患者。
5 Impassion 130研究［77，78］显示，PD-L1抗体联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可切除局部晚期三阴性乳腺癌，可显著提高PFS，特别是在PD-L1表达阳性的人群中，取得了OS的获益，因此专家组鼓励，三阴性晚期乳腺癌患者积极参与免疫检查点抑制剂相关的临床研究。
6 OlympiAD研究［79］显示，对于存在BRCA 1/2胚系突变的HER-2阴性晚期乳腺癌患者，奥拉帕利相较于化疗可显著延长PFS（7个月vs 4.2个月），因此专家组普遍同意存在BRCA1/2胚系突变的患者可以接受奥拉帕利的治疗，或积极入组临床研究。
7 304研究［80］显示，对于蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌患者，艾立布林较长春瑞滨可明显延长PFS和ORR，且不良事件发生率相似，成为蒽环类和紫杉类失败的晚期乳腺癌新的治疗选择。
8 BG01-1312L研究［81］显示，对于蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌，优替德隆联合卡培他滨对比卡培他滨单药可明显延长PFS和OS，为蒽环类和紫杉类失败的晚期乳腺癌提供了新的治疗机会。
9 多柔比星脂质体在使用时，应充分了解患者既往蒽环类药物的使用剂量、疗效、疗程以及患者可能出现的不良反应，尤其是心脏毒性。
10 合适的化疗剂量和治疗周期
（1）指南推荐标准的药物剂量是基于临床研究的有效性和安全性数据，所以专家组建议应该选择标准的药物剂量，而不要随意降低开始使用剂量。但也要注意，临床实践中患者的具体情况，如年龄、一般状况、既往用药和目前身体指标与纳入临床研究的受试者不同，选择方案时要注意患者是否能耐受标准剂量，而且所有临床研究都有严格的方案调整和减量原则，所以临床实践中一定要密切观察每个患者的疗效和不良反应，并根据疗效和毒性及时合理地调整治疗，以确保安全、有效治疗。
（2）关于合理的治疗周期，有限的资料显示，持续的化疗相对于短期化疗更能延长无进展生存期，甚至总生存，但究竟应该采用长期化疗还是短期化疗（6~8个周期）后停药或维持治疗，需权衡疗效、药物不良反应和患者生活质量而决定。
11 维持治疗
复发转移乳腺癌的治愈很难，需要采取“细水长流、延年益寿”的策略，选择最佳的一线治疗，可以是内分泌治疗、化疗（或联合分子靶向治疗），有效患者可以考虑合理的维持治疗。联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。维持化疗的理想选择，应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨、长春瑞滨等。激素受体阳性的患者的后续治疗还可以选择内分泌治疗作为维持手段。
12 姑息治疗
复发转移乳腺癌的治疗，如果连续3种化疗方案无缓解，或患者ECOG体力状态评分≥3，则不再建议化疗，可以考虑温和的内分泌治疗和分子靶向治疗，或者仅给予最佳支持治疗，或者参加新药临床研究。因为这种情况再不断更换化疗方案对于患者没有意义。这里的化疗方案无缓解，指未曾从以往化疗方案中获益，甚至从未获得过缓解，而不包括在化疗后获得缓解停药后再出现病情进展。
复发或转移性乳腺癌常用的单药化疗方案
复发或转移性乳腺癌常用的联合化疗方案
（四）激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗1
绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗2
绝经前激素受体阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗策略
可采取有效的卵巢功能抑制手段，如药物卵巢功能抑制：包括戈舍瑞林、亮丙瑞林，或卵巢手术切除随后遵循绝经后患者内分泌治疗指南。
*乳腺癌内分泌药物用法及用量：
1）枸橼酸他莫昔芬：10mg，2次/d，口服。
枸橼酸托瑞米芬：60mg，1次/d，口服。
2）芳香化酶抑制剂（AI）
阿那曲唑：1mg，1次/d，口服。
来曲唑：2.5mg，1次/d，口服。
依西美坦：25mg，1次/d，口服。
3）氟维司群：500mg，肌内注射，每4周注射1次。
4） CDK 4/6抑制剂
哌柏西利，125mg，口服，1次/d，服21天，停7天。
5） HDAC抑制剂
西达本胺，30mg，口服，每周2次（两次服药间隔不应少于3天，如周一、周四）。
6）孕激素：甲羟孕酮，0.5g，2次/d，口服。
【注释】
1 晚期乳腺癌内分泌治疗的适合人群：
（1）原发病灶或复发转移病灶病理检查激素受体（ER/PR）阳性。
（2）肿瘤进展缓慢。
（3）既往内分泌治疗获益，包括术后辅助治疗足疗程结束后进展，或辅助治疗中无疾病进展期长（如2年以上），和复发转移治疗曾经获益的患者。
（4）已有数据显示，内分泌联合靶向治疗的疾病控制率和无进展生存期并不亚于化疗，因此专家认为，即使对于一些肿瘤负荷较大的乳腺癌患者（如伴有内脏转移），内分泌联合靶向治疗（CDK4/6抑制剂、HADC抑制剂）也可作为治疗选择。
2 复发转移乳腺癌选择一线内分泌治疗，需考虑患者的辅助治疗方案，无病间期，复发/转移的疾病负荷选择治疗方案。
3 北美试验、TARGET试验等研究［82］的结果证实，在晚期乳腺癌的一线内分泌治疗中，第三代芳香化酶抑制剂较TAM延长了无疾病进展时间，提高了客观缓解率。对于绝经后、激素受体阳性晚期未经内分泌治疗的患者，或TAM辅助内分泌治疗失败的患者，晚期一线内分泌治疗推荐选择第三代芳香化酶抑制剂。
4 Ⅲ期的FALCON研究［83］证实，晚期未经内分泌治疗的患者，氟维司群较第三代AI延长了无疾病进展时间，差异具有统计学意义。因此，晚期一线内分泌治疗可以推荐选择氟维司群。
5 PALOMA-1研究［84］结果表明，来曲唑联合CDK4/6抑制剂（Palbociclib）相比单药来曲唑，显著提高了无进展生存（PFS），其中有约65%患者未接受过内分泌治疗，约30%患者接受了辅助TAM治疗。PALOMA-2研究［85］进一步证实上述结论（联合组PFS 24.8个月vs.单药组14.5个月，HR=0.58，P<0.001），其中有约43%患者未经内分泌治疗，约47%患者接受过辅助TAM治疗。MONALEESA-2研究［86］结果显示，来曲唑联合CDK4/6抑制剂（Ribociclib）相比单药来曲唑显著提高PFS，其中约48%患者未经内分泌治疗，42%接受过辅助TAM治疗。我国已批准上市第一个CDK 4/6抑制剂，专家组认为其可作为晚期内分泌联合治疗的选择之一。
6 0020/0021研究证实，氟维司群250mg在抗雌激素治疗失败的患者治疗中与AI疗效等效。Global CONFIRM［87］及China CONFIRM［88］证实，在经内分泌治疗（分别有55%和57.5%的患者为TAM治疗后）的绝经后HR+乳腺癌患者中，氟维司群500mg的疗效优于250mg。Ⅱ期的FIRST研究［89］显示，研究中完成辅助TAM治疗停药>12个月以上复发的患者，使用氟维司群500mg优于阿那曲唑。
7 Global CONFIRM［87］及China CONFIRM［88］均包含了经AI治疗后复发/转移的晚期患者，其中China CONFIRM研究中经AI治疗亚组，证实氟维司群500mg对于AI治疗后患者的临床优势。
8 PALOMA-3研究［90，91］结果表明，既往内分泌治疗进展（包括AI或TAM），包括辅助内分泌治疗中或停止治疗12个月内进展，或是复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者，CDK4/6抑制剂（Palbociclib）联合氟维司群，较单独使用氟维司群可改善PFS（9.5个月vs.4.6个月），OS可延长6.9个月，未达统计学差异；但在既往内分泌治疗敏感的亚组中，OS显著延长了10个月，差异有统计学意义。MONARCH2研究［92］中约有70%患者为经AI治疗进展，结论证实CDK4/6抑制剂（Abemaciclib）联合氟维司群，较单药氟维司群明显延长PFS（16.4个月vs. 9.3个月，HR=0.55，P<0.001）。
9 ACE研究［93］结果表明，对于绝经后HR+/HER-2-，既往接受过他莫昔芬和/或非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦，较依西美坦可显著延长PFS（7.4个月vs 3.8个月），客观缓解率和临床获益率方面也明显优于依西美坦。西达本胺乳腺癌适应证已获批，指南专家组推荐，西达本胺联合AI，可用于治疗既往内分泌治疗失败的晚期乳腺癌。
10 BOLERO-2研究［94］证实，在非甾体类AI治疗失败后，依西美坦联合依维莫司较单用依西美坦显著提高PFS（7.8个月vs 3.2个月）。因而联合方案可作为非甾体类AI失败后的选择，但临床应用中应注意可能出现的不良反应，包括最常见的口腔炎以及少见但严重的间质性肺炎，应酌情进行剂量调整。
11 对于完成AI辅助治疗停药大于12个月复发的患者可以使用AIs；但对于停药12个月内复发，或晚期一线内分泌治疗使用AI后进展的患者，换用另一作用机制的AI（如非甾体换用甾体类AI），缺乏大型随机对照临床研究的结果。结合我国临床使用中的药物可及性等因素，可结合患者综合情况合理选择使用。
12 AI治疗进展后晚期乳腺癌内分泌药物的选择，还包括孕激素（甲羟孕酮或甲地孕酮）、托瑞米芬、TAM等。缺乏大型随机对照临床研究的结果，但考虑临床药物可及性等因素，可结合患者综合情况合理选择使用。
13 原则上不推荐内分泌和化疗联合使用，对于不适宜解救化疗的激素受体阳性、HER-2阳性患者，一线治疗可考虑内分泌联合靶向HER-2治疗（具体方案详见“晚期HER-2阳性靶向治疗”内容）。
14 内分泌治疗获益的患者，尽可能持续治疗直至疾病进展，但也应注意评估药物长期使用的耐受性。
15 晚期乳腺癌二线内分泌治疗的选择，应结合既往内分泌治疗用药及治疗反应情况，尽量不重复使用辅助治疗或复发/转移内分泌治疗使用过、并定义为耐药的药物。
16 内分泌耐药的定义（注意：本定义应用于临床研究入组评估，在临床治疗选择中定义仅作参考）
（1）原发内分泌耐药：辅助内分泌治疗时间小于2年复发，或晚期一线内分泌治疗小于6个月出现疾病进展。
（2）继发性（获得性）内分泌耐药：辅助内分泌治疗时间大于2年且于停药后1年内复发的患者，或晚期一线内分泌治疗≥6个月出现疾病进展。