十一、支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤的治疗
（一）可切除支气管肺神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌）的治疗
注：
a.不推荐替莫唑胺与放疗联合使用；
b.专家认为同步放化疗对于病理类型为不典型或高有丝分裂或增殖指数（如Ki-67）的肿瘤更有效。
【注释】
1. Ⅰ期、Ⅱ期和可手术ⅢA期
推荐行手术治疗，包括肺叶切除术或其他解剖性切除术和纵隔淋巴结清扫或采样。Ⅰ期、Ⅱ期或低级别（典型类癌）ⅢA期，根治术后可仅行监测随访。
2.术后辅助治疗
若为中级别（不典型类癌）ⅢA期，推荐观察或辅助化疗±放疗（2B类证据）。化疗方案包括顺铂/依托泊苷、卡铂/依托泊苷或替莫唑胺。该类患者辅助治疗的疗效数据有限，在一项少于40名不典型类癌患者的小型研究中，患者接受任何化疗的有效率19%~22%［1，2］。
（二）可切除胸腺神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌）的治疗
注：
a.由于缺乏相应数据，目前处理这部分患者时还存在治疗时机与原则的挑战，但专家组仍建议在部分选择的患者中推荐放疗。
b.同步放化疗对于病理类型为不典型或高有丝分裂或增殖指数（如Ki-67）的肿瘤更有效。
【注释】
早期或局部晚期胸腺神经内分泌肿瘤
通常行外科切除术，如果为完全切除且切缘阴性，则无须行辅助治疗。对于不能切除、仅行姑息性手术切除或切缘阳性患者，放疗±化疗的数据有限［3，4］，低级别（典型类癌）患者可选择观察［5］。
（三）局部支气管肺/胸腺不可切除神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌）的治疗
注：
a专家认为同步放化疗对于病理类型为不典型或高有丝分裂或增殖指数（如Ki-67）的肿瘤更有效。
b如疾病进展，对于无功能肿瘤患者应该停止奥曲肽或兰瑞肽治疗；对于有功能的肿瘤患者则仍应继续奥曲肽或兰瑞肽治疗。这些药物可与其他的后续治疗方式联合使用。
【注释】
不可切除的ⅢA期、ⅢB期或ⅢC期肿瘤
同步放化疗相关疗效数据有限，然而仍有专家推荐这种情况下可考虑同步放化疗。对于低级别肿瘤不可切除的患者，可考虑观察或系统性治疗，部分专家推荐行放疗±化疗。如为中级别患者，通常推荐行放疗±同步系统性治疗，或单独系统性治疗。有证据显示同步放化疗对于不典型类癌或有丝分裂指数或增殖指数高的肿瘤效果更好［1，2］。
（四）远处转移性支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤（典型类癌和不典型类癌）的治疗［a］
注：
a神经内分泌肿瘤具有高度异质性，在决定最佳治疗方式时，需考虑所有因素（如：肿瘤负荷，症状，组织学类型和生长速率）。
b需要静脉注射造影剂进行多时相CT或MRI。
c仅限于无症状患者或肿瘤属于低级别的患者。
d疾病进展时，对于无功能肿瘤患者应该停止奥曲肽或兰瑞肽治疗；对于有功能的肿瘤患者则仍应继续奥曲肽或兰瑞肽治疗。这些药物可与其他的后续治疗方式联合使用。
e推荐用于Ki-67增殖指数和有丝分裂指数偏高的中级别不典型类癌患者。
【注释】
1.肿瘤负荷低、无症状、低级别患者
可暂予观察，每3~6个月复查胸部增强CT和腹部/盆腔多时相CT/MRI。也有部分患者可开始奥曲肽或兰瑞肽治疗。对于这类患者使用奥曲肽或兰瑞肽治疗的时机尚无明确的共识，尽管在这些患者中可以考虑开始使用奥曲肽或兰瑞肽，但直至肿瘤进展时再开始使用奥曲肽或兰瑞肽也可能适用于部分患者。
2.伴有明显肿瘤负荷、低级别肺或胸腺肿瘤患者
可考虑开始使用奥曲肽和兰瑞肽。治疗晚期低度恶性肿瘤的其他方法，包括使用依维莫司或替莫唑胺。两种治疗方法都可以联合或不联合奥曲肽。
3.晚期中级别肺或胸腺神经内分泌肿瘤患者
一般应首选全身治疗，包括开始使用奥曲肽和兰瑞肽治疗。其他选择包括依维莫司，替莫唑胺［6］，卡铂或顺铂联合依托泊苷治疗。顺铂/依托泊苷、卡铂/依托泊苷或替莫唑胺可考虑用于Ki-67、核分裂指数和分级方面不典型级别较高的肿瘤，尤其是组织学上分化较差的肿瘤［4］。这些治疗可联合或不联合奥曲肽或兰瑞肽。对于肿瘤增殖指数较低的患者，亦可推荐观察。如果在一线治疗中发现疾病进展，建议更改后续治疗方案。
4.多发性先天性肺神经内分泌细胞增生
发病罕见，但仍有少部分患者表现为肺部多发结节和沿外周气道播散的神经内分泌细胞增生，这种情况下可诊断为多发性先天性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）。该病通常呈惰性，建议患者观察，每12~24个月或出现新的症状时复查胸部平扫CT。
5.化疗
晚期神经内分泌肿瘤对化疗反应率普遍较低，没有明确的PFS获益［7］。一项Ⅱ期研究评估了卡培他滨治疗转移性类癌的疗效，19例患者有13例达到疾病控制，未出现肿瘤缓解的患者［8］。另一项Ⅱ期研究评估了卡培他滨联合奥沙利铂的疗效，在低分化神经内分泌肿瘤患者中有效率为23%，高分化患者有效率为30%［9］。晚期类癌患者对替莫唑胺的应答率很低［10］。对于有临床症状的支气管肺或胸腺低/中级别神经内分泌肿瘤患者，可以使用替莫唑胺单药、替莫唑胺与奥曲肽或兰瑞肽联合使用来控制肿瘤负荷或相关症状［5，11］。一项31例进展期转移性支气管神经内分泌肿瘤的回顾性研究显示，替莫唑胺单药有效率为14%［11］。
6.依维莫司
对于晚期中级别（不典型类癌）支气管肺神经内分泌肿瘤，依维莫司是可选的一种治疗策略。在一项Ⅱ期研究中，使用依维莫司与长效奥曲肽联合治疗晚期神经内分泌肿瘤患者，显示出良好的耐受性及抗肿瘤活性［12］。在随机Ⅲ期RADIANT-2试验中，429例晚期神经内分泌肿瘤和类癌综合征患者随机接受长效奥曲肽联合依维莫司或安慰剂治疗［13］，接受奥曲肽联合依维莫司治疗的患者中位PFS为16.4个月，仅接受奥曲肽治疗的患者则为11.3个月，但两组PFS未达到统计学差异。RADIANT-4是一项全球、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，入组302例进展期非功能性的肺或胃肠神经内分泌肿瘤患者（其中肺神经内分泌肿瘤患者90例），以2：1比例随机分配接受依维莫司或安慰剂治疗［14］，与安慰剂组相比（mPFS=3.6个月），依维莫司组的中位无进展生存期（mPFS=9.2个月）明显改善（HR 0.50；95%CI 0.28~0.88）［15］。依维莫司可推荐用于临床肿瘤负荷明显的低级别（类癌）或疾病进展或中级别（不典型类癌）的局部晚期和/或远处转移支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤患者。
7.放射性标记的生长抑素类似物治疗
一些早期研究报道，放射性标记的生长抑素类似物治疗对晚期神经内分泌肿瘤患者有效［16-20］。一项前瞻性Ⅱ期研究纳入90例对奥曲肽耐药的转移性神经内分泌肿瘤患者，结果显示放射肽治疗可明显改善患者症状，但肿瘤退缩相对少见［21］。一些大型非随机队列分析也显示放射性标记的生长抑素类似物治疗可改善患者生存率［22-24］。另一项最近的研究评估177Lu-dotatate在610例转移性胃肠胰和肺神经内分泌肿瘤患者中的长期疗效、生存率和不良反应［25］，所有患者的PFS和OS分别为29个月（95%CI 26~33个月）和63个月（95%CI 55~72个月）［25］。2018年1月，FDA批准177Lu-DOTATATE的PRRT用于治疗不能切除、低或中度恶性，局部进展或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤［26］。NCCN推荐对于某些胃肠道、支气管肺和胸腺神经内分泌肿瘤中生长抑素受体显像阳性的进展期和/或转移性胃肠道、支气管肺和胸腺神经内分泌肿瘤患者，可考虑使用177Lu-dotatate的肽受体放射性核素治疗（PRRT）作为治疗方案，鉴于目前国内尚未能开展该项治疗，仅作为Ⅲ级推荐。
（五）类癌综合征评估与治疗
注：
a可能仅生长抑素受体阳性的患者能够从奥曲肽或兰瑞肽治疗中受益。
b为控制症状，可行奥曲肽皮下注射或长效奥曲肽肌内注射或兰瑞肽皮下注射，如需要可进一步增加药物剂量或频率。长效奥曲肽注射后10~14天内预计奥曲肽尚不能达到治疗水平，可加用短效奥曲肽以快速缓解重要症状。
c由于Telotristat控制类癌症状效果欠佳，不推荐Telotristat用于治疗面色潮红。（Telotristat用法：250mg，口服，3次/d）
d尚未确认依维莫司治疗类癌综合征的疗效和安全性。
e需要静脉注射造影剂进行多时相CT或MRI。
f疾病进展时，对于无功能肿瘤患者应该停止奥曲肽或兰瑞肽治疗；对于有功能的肿瘤患者则仍应继续奥曲肽或兰瑞肽治疗。这些药物可与其他的后续治疗方式联合使用。
（六）大细胞神经内分泌肿瘤的治疗
注：标准治疗方案尚未形成。
【注释】
1. Ⅰ~Ⅲ期LCNEC患者
手术切除是早期LCNEC患者的主要治疗手段。但没有证据表明手术方式和术后整体生存率有明显关系［27］。多项回顾性分析显示，完全切除的Ⅰ期LCNEC患者，术后接受以铂类为基础两药方案的辅助化疗比单纯手术治疗生存获益更显著［28，29］。尽管缺乏随机Ⅲ期临床研究，目前的研究结果强调了早期LCNEC综合治疗的重要性，以铂类为基础的化疗方案是早期患者辅助治疗的首选［30］。胸部放疗或预防性脑照射的作用目前仍不清楚，没有证据表明放疗能使LCNEC患者获益［31］。
2.进展期及晚期LCNEC患者
这类患者治疗策略的选择仍存在争议。美国临床肿瘤学会同时推荐SCLC与NSCLC的治疗方案用于LCNEC，但最近一项基于基因组研究结果表明，RB1野生型和/或表达RB1蛋白的LCNEC按NSCLC化疗方案治疗，OS明显优于SCLC化疗方案［32］。
3.晚期LCNEC免疫治疗
一项回顾性研究显示，nivolumab或pembrolizumab治疗晚期LCNEC患者，60%患者疗效为PR，10%患者疗效为SD，PFS为57周，患者耐受性好［33］。有研究者报道了pembrolizumab治疗一例PD-L1表达阴性的LCNEC患者，疗效显著，即使PD-L1表达阴性，免疫检查点抑制剂对转移性LCNEC患者仍可能为一种有效的治疗选择［34］。
（七）支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤常用治疗方案
长效奥曲肽20~30mg肌内注射第1天28天1个周期
兰瑞肽120mg皮下注射第1天28天1个周期
PRRT 200mCi静脉注射第1天每8周重复，共4次
依维莫司10mg口服每日1次
CAPTEM方案：
替莫唑胺200mg/m2口服第10~14天每日1次
卡培他滨750mg/m2口服第1~14天每日2次
每3周重复
EP方案：
依托泊苷100mg/m2静脉输注第1~3天
顺铂20~25mg/m2静脉输注第1~3天
每3周重复，共4~6个周期
EC方案：
依托泊苷100mg/m2静脉输注第1~3天
卡铂AUC=5~6静脉输注第1~3天
每3周重复，共4~6个周期