第一章　脑病及相关疾病

患者女性，13岁，初中学生。2012年3月16日（12天前）无明显诱因出现左侧颞枕部阵发性跳痛，伴发作性恶心、呕吐，无畏光、畏声，无发热、癫痫发作等。3月18日（10天前），当地医院行颅脑MRI提示左侧颞枕叶异常信号，诊断为“病毒性脑炎”，治疗后病情无好转，并出现反应迟钝、言语含糊不清，3月28日到笔者所在医院就诊。

否认“高血压、糖尿病”等慢性病病史；否认肝炎、结核等传染病病史；否认药物及食物过敏史；否认手术、外伤及输血史；预防接种史不详。

生于原籍，久居当地，无疫区居住史，否认疫水接触史；否认毒物及放射物接触史；否认冶游及吸毒史；足月顺产，运动耐力不及同龄人，学习成绩较差；尚无月经初潮。

父母健在，母亲有“头痛”，自述儿时患过“脑炎”；大舅幼时死于“脑炎”；大姨30岁死于“发热”；1弟身体健康。

体温:36.9℃，脉搏:86次/min，呼吸:18次/min，血压:100/56mmHg。身材矮小，发际低，身高142cm，体重32kg。心率86次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；无高足弓等。神经系统检查:意识清，精神差，反应迟钝，言语欠流利，不完全命名性失语，双侧瞳孔等大同圆，直径3.0mm，对光反射灵敏，双眼底视乳头无水肿，无出血及渗出。双眼球同轴居中，各方向活动可。闭目、鼓腮、示齿正常，粗测听力左耳听力下降，无构音障碍、饮水呛咳、吞咽困难，转颈耸肩对称有力，伸舌居中，未见舌肌纤颤及萎缩。四肢肌力5级，肌张力正常。双侧指鼻稳准。双侧肱二头肌、肱三头肌肌腱反射（++），双侧膝腱及跟腱反射（++），双侧Babinski及Chaddock征（-）。　颈软，Kernig征（-）。 简明精神状态量表（MMSE）17分。蒙特利尔认知评估量表（MoCA）13分。

血常规正常，尿蛋白（++）；

肝功、肾功、血脂血糖、甲状腺功能五项均正常；血乳酸3.2mmol/L（正常值范围:0~2mmol/L）；肌酸激酶（CK）145.2U/L（正常值范围:25~145U/L），肌酸激酶同工酶16.5U/L（正常值范围:0~25U/L），乳酸脱氢酶（LDH）184IU/L（正常值范围:140~271IU/L）。

正常。

各脑区可见α波，节律性差，调节调幅差，各极可见较多4~5c/s、30~130μV的θ波，头前区波幅可达280μV。

四肢运动、感觉神经传导速度及针极肌电图均正常。

电测听:左侧听力下降；听觉诱发电位:左侧Ⅰ、Ⅲ波分化不良。

左侧颞枕叶大片长T ₁、长T ₂信号（图1-1）。

压力160mmH ₂O，外观无色透明，潘迪试验（-），白细胞0×10 ⁶/L，蛋白420mg/L，糖 4.0mmol/L，氯化物 128mmol/L。

患者运动不耐受，定位在肌肉系统；学习成绩较差，反应迟钝、言语含糊不清，不完全命名性失语，MMSE和MoCA提示认知障碍，定位在优势侧颞叶；电测听示左侧听力下降；听觉诱发电位示左侧Ⅰ、Ⅲ波分化不良，提示听神经和脑干受累；结合颅脑MRI左侧颞枕叶局灶性长T ₁、长T ₂信号，定位在左脑颞枕叶；综合定位于肌肉和脑。

患者为少年女性，慢性病程，急性发作。虽足月顺产，但自幼运动不耐受，智力水平低下，发作性左侧颞枕部阵发性跳痛，伴发作性恶心、呕吐，颅脑MRI提示左侧颞枕叶异常信号，按脑炎治疗后病情无好转，仍反应迟钝、言语含糊不清，综合分析累及脑和肌肉系统。患者发际低，身材矮小，结合其母亲和舅舅幼时均曾患脑部疾病，因此，考虑患者为遗传代谢性疾病可能性大。

多40岁前起病，儿童青少年期起病更多见，临床表现为卒中样发作伴偏瘫、偏盲或皮质盲、偏头痛、恶心、呕吐、反复癫痫发作、智力低下、神经性耳聋等。病情逐渐加重，头颅CT和MRI显示主要为颞枕叶脑软化灶，病灶范围不符合血管分布，也常见脑萎缩、脑室扩大和基底节钙化。血和脑脊液乳酸增高。患者临床符合上述特点，且有家族史，此病可能性大。

由Ⅰ型单纯疱疹病毒引起，以侵及颞叶、额叶底部、岛叶皮质及扣带回为特征，典型病例始于一侧，随后不同程度累及对侧，临床表现急性起病，头痛高热，精神异常，癫痫发作，该患者病程无发热，病灶位于颞枕交界区，脑脊液细胞数正常，单纯疱疹病毒性脑炎可能性小。

泛指一大类由于免疫系统针对中枢神经系统产生反应而导致的疾病，急性或亚急性起病，以认知功能障碍、精神症状及癫痫发作为主要临床特点，脑脊液检查常规生化多为正常，部分表现为蛋白轻度升高，白细胞数多正常。头颅MRI检查部分患者在FLAIR及T ₂序列可见颞叶内侧高信号，也可表现为正常，多无异常强化。患者有神经性耳聋，病灶位于颞枕交界区，且有可疑家族史，此病可能性小。

完善腰穿脑脊液检查:压力、白细胞及蛋白均正常；行左侧肱二头肌活检及线粒体脑肌病基因检测。

肌肉活检病理（肱二头肌肌肉）:HE染色（图1-2A）未见坏死肌纤维，MGT染色（图1-2B）可见较多的不整红边纤维（RRF），SDH染色可见部分肌纤维酶活性增高，呈深染（图1-2C），ORO染色可见部分肌纤维内脂滴增多，COX染色可见部分深染肌纤维。

基因检测（图1-3）发现线粒体DNA（mitochondrial DNA）3243位点发生A→G突变、线粒体DNA3206位置C→T突变。因此，在基因水平上确诊患者为线粒体DNA3243位点发生突变所致的线粒体脑肌病，属MELAS型，合并神经性耳聋。

线粒体广泛存在于生物体细胞内，是人体能量的主要来源，线粒体基因或细胞核基因突变导致线粒体结构和功能异常的疾病，称线粒体病。累及骨骼肌时，称为线粒体肌病，如同时累及中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy）。

MELAS是一种以卒中样发作和乳酸酸中毒为临床特征的线粒体脑肌病，系母系遗传，约75%的患者发现明确的家族史。散发患者也很多见。临床表现可以多种多样，主要症状包括:抽搐、间断性头痛、偏瘫、运动不耐受等。还可伴有肌肉萎缩、卒中样发作、轻偏瘫、偏盲、失语等；症状反复发作，逐渐出现智力下降甚至痴呆；部分患者伴有性早熟、身材矮小、弓形足、发际低等其他发育异常。

本例为少年女性，慢性病程，急性起病。幼时跑步不及同龄人，说明其肌肉亦受累；头痛，学习较差，智力评分异常，不完全命名性失语，均提示其脑部损害；而查体身材矮小、发际低、听力下降均符合线粒体脑肌病MELAS临床特征；询问病史发现其母系成员均因“脑炎”死亡，分析很可能也是MELAS，但其生前未曾进行活检或遗传学检查证实。结合该患者血乳酸高，肌酸激酶高，MRI在左侧颞枕叶局灶性夹层性坏死异常高信号，肌肉活检可见典型的不整红边纤维（RRF），线粒体DNA分析可见3243位置A→G热点基因突变，诊断MELAS明确。

MELAS的发病机制是复杂的，涉及到线粒体基因组以及核基因组的突变，1984年由Pavlakis等首次报道。本例患者虽然反复肌电图检查无异常，但是基因检查发现了3243位置A→G热点基因突变，对最后确诊起到关键作用。目前，该综合征已被证实可由tRNA ^leu、tRNA ^Phe、tRNA ^Val、tRNA ^Lys、COXⅢ、ND1、ND5、rRNA 等基因的点突变或是细胞色素 b 基因的小范围缺失而引发。而在目前已公布的MELAS综合征相关的mtDNA突变中，80%的MELAS综合征为tRNA ^leu（UUR）基因的A3243G点突变。线粒体A3243G突变不但干扰了tRNA ^leu的三级构象，促进其同源二聚体的形成，而且还破坏了氨酰合成酶的识别位点；抑制野生型tRNA ^leu基因的氨酰化效率；导致线粒体tRNA ^leu中第十位鸟苷酸（G10）的低甲基化，削弱了由细胞核基因编码的线粒体酶的功能；最终将导致ATP生成减少，细胞内钙离子稳态消失，无氧酵解供能比例上升；神经元过度兴奋而表现出卒中样发作。

邱峰、戚晓昆等人通过观察MELAS和Leigh病患者的影像学特点，发现两者有显著差异，前者以脑叶皮质及皮质下受累为主，而且病变范围较大，也不符合大脑动脉供血区分布。而Leigh患者主要病变部位在脑干、基底节，且病灶发展变化趋势有一定的规律性。FLAIR与DWI是比较重要的扫描序列，另外MRS对线粒体脑病和线粒体脑肌病的诊断有重要价值，临床怀疑本病时应常规行上述序列扫描。线粒体脑肌病的MRI表现主要包括:①脑部MRI表现为颞顶枕叶皮质及皮质下白质部斑片状长T ₁、长T ₂信号灶，病灶多见于皮质，具有多发性、迁移游走、多变性，与血管分布区不一致，可消失和再现，病灶的大小和影像表现可随时间和病情变化而改变；②MRI可见皮质层状异常信号，可能与大脑皮质的3、4层神经元变性或消失、小血管弥漫增生、星形胶质细胞增生及钙铁沉积等层状坏死有关，有助于与脑炎鉴别；③FLAIR序列可去除脑脊液的干扰，适于显示皮质及皮质下隐匿病灶，DWI序列易于显示早期细胞毒性水肿，早期诊断敏感性高；④MRS是无创伤性观察活体组织代谢产物及生化变化的影像技术，MRS检出乳酸双峰比DWI异常更为敏感，而且乳酸峰值高低与神经精神症状的严重程度呈正相关。

在临床诊断中虽然考虑到线粒体脑肌病，但是本例患者2次肌电图检查没有发现异常，而肌肉活检具有特征性的RRF，结合COX、ORO、SDH等染色特殊改变和基因检查结果，均支持MELAS。切记肌电图正常时不能排除肌肉损害，此外肌电图呈神经源性损害时也不能除外MELAS。

给予ATP、辅酶A、辅酶Q10、左卡尼汀、丁苯酞等药物及高蛋白、高碳水化合物、低脂饮食治疗2周，头痛、恶心、呕吐消失，言语流利，病情好转出院。

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作

线粒体病是儿童及青中年期常见的遗传代谢病之一，但在神经内科为相对罕见的疾病，认识不足很容易误诊。线粒体病的遗传方式复杂，涉及到线粒体基因（mtDNA）的母系遗传和核基因（nDNA）的孟德尔遗传，遗传异质性强，给基因诊断带来困难。线粒体脑肌病可以脑部症状就诊，表现为发热、头痛、癫痫、头晕、呕吐，容易被误诊为病毒性脑炎，以卒中样症状起病易误诊为脑梗死。本病例的确诊在于按照脑炎治疗效果不佳时，能及时询问到家族史并想到线粒体疾病，及时行乳酸检测、肌电图、肌肉病理活检、基因检测。在病史中注意询问患者及家属母系成员有无运动不耐受、头痛、耳聋、糖尿病等，还应注意心电图检查是否有预激综合征。头颅影像注意有无脑干变小、小脑脑沟加深的表现。

1.DERMAUT B，SENECA S，DOM L，et al.Progressive myoclonic epilepsy as an adult-onset manifestation of Leigh syndrome due to m.14 487T>C[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2010，81（1）:90-93.

2.PAVLAKIS SG，PHILLIPS PC，DM AURO S，et al.Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and stroke like episodes:adistinctive clinical syndrome[J].Ann Neurol，1984，16（4）:481-488.

3.邱峰，钱海蓉，姚生等.MELAS综合征和Leigh病患者的影像学观察[J].脑与神经疾病杂志，2010，18（5）:373-377.

4.弗兰克.磁共振成像鉴别诊断学[M].郭启勇，译.沈阳:辽宁科学技术出版社，2007:96-97.

5.SANETO RP，FRIEDMAN SD，SHAW DWW.Neuroimaging of Mitochondrial Disease[J].Mitochondrion，2008，8（5-6）:396-413.

6.戚晓昆，钱海蓉，郭玉璞，等.MELAS型线粒体脑肌病的临床、病理及影像学研究[J].中华神经科杂志，2001，34（4），231-233.

7.杨波，黎桂平，刘梦雨，等.线粒体脑病的MRI表现特征及其诊断价值[J].放射学实践，2008，23（4）:368-371.

8.张蔚，张东友，罗述祥，等.线粒体脑肌病的影像学诊断与鉴别诊断:附2例报告并文献复习[J].中国CT和 MRI杂志，2006，4（1）:36-37.

9.JOSEDA ROCHA A，TULIO BRAGA F，CARLOS MARTINS MAIA A JR，et al.Lactate detection by MRS in mitochondrial encephalopathy:optimization of technical parameters[J].Neuroimaging，2008，18（1）:1-8.

10.戚晓昆，黄旭升，魏东宁，等.疑难神经病例[M].北京:人民卫生出版社，2012:1-10.

11.YASUTOSHI K，NATALIYA P，JUNKO N，et al.Molecular pathology of MELAS and L-arginine effects[J].Biochim Biophys Acta，2012，1820（5）:608-614.

12.WALCOTT BP，EDLOW BL，XIA Z，et al.Steroid Responsive A3243G Mutation MELAS:Clinical and Radiographic Evidence for Regional Hyperperfusion Leading to Neuronal Loss[J].Neurologist，2012，18（3）:159-170.