CRF的发病机制仍然不是十分清楚，可能的病理生理学机制包括：肿瘤治疗导致的中枢神经系统直接毒性（如药物通过血脑屏障、头颅照射）；失血或化疗相关骨髓抑制所导致的贫血；肌肉减少症、肌肉能量代谢缺陷和/或三磷酸腺苷生成或利用异常；骨骼肌神经生理变化（迷走神经传入假说）；下丘脑-垂体轴介导的慢性应激反应；系统性炎症反应；促炎因子和循环T细胞导致的免疫激活；睡眠缺乏和昼夜节律破坏；激素变化（如女性过早绝经）。

其中，炎症反应对CRF的产生发挥着重要作用。多项研究显示，炎性反应因子标记物的升高和CRF具有明确相关性。Lutgendorf等和Clevenger等的研究均显示，卵巢癌患者疲乏水平和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平明显升高呈正相关。关于乳腺癌患者的研究显示，伴有疲乏的乳腺癌患者常常伴有IL-1受体拮抗剂（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA）、可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅱ（soluble tumor necrosis factor-receptorⅡ，STNF-RⅡ）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平的升高。中国学者叶建增等在肺癌患者中的研究发现，有乏力组较无乏力组肿瘤细胞转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）免疫组化表达水平显著升高。上述炎性细胞因子能直接作用于下丘脑-丘脑-肾上腺轴并影响其功能，从而导致CRF；也可以通过诱发贫血、恶病质、厌食症、抑郁，导致CRF的产生。