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四、常用平喘药临床应用安全性
(一)β 2受体激动剂
1.短效β 2受体激动剂
SABA起效快,作用时间短,安全性好。吸入剂型如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗、非诺特罗等能迅速缓解症状,是缓解哮喘症状的首选药,可在几分钟内起效,疗效维持时间数小时。但要注意按需使用,不宜长期、单一、过量使用。不良反应有骨骼肌震颤、低血钾、心律失常等。口服剂型给药方便,但不良反应比吸入剂型多。特布他林的前体药班布特罗的作用时间可维持24小时,用药次数减少,尤其适用于夜间哮喘患者的预防和治疗,其注射给药起效迅速,但全身不良反应发生率较高,不推荐使用。
2.长效β 2受体激动剂
LABA舒张支气管平滑肌作用维持时间长,可达12小时以上,其中福莫特罗起效快且作用时间长,既可迅速缓解症状按需使用,又可作为维持治疗药物。而沙美特罗起效慢作用时间长,只能作为维持治疗药物。长期单独使用吸入型长效β 2受体激动剂有增加哮喘死亡的风险,因此不宜长期单独使用,与糖皮质激素联合用于控制哮喘是较好的治疗方案。
(二)抗胆碱药
抗胆碱药口服不易吸收,主要以吸入制剂为主,可供吸入的药物主要为异丙托溴铵和噻托溴铵等。抗胆碱药舒张支气管的作用比β 2受体激动剂弱,起效也较慢,不能单独用于急性中度哮喘;但不良反应少,不易产生耐药性。抗胆碱药可与β 2受体激动剂联合用药以增强支气管舒张作用,减少单药剂量,降低药物不良反应,适用于夜间哮喘、多痰的患者。抗胆碱药与β 2受体激动剂在哮喘选择上存在差异,原因可能是哮喘的气流阻塞是由炎症引起的,可以被肾上腺素能药物部分修复,而不能被抗胆碱药修复。抗胆碱药非选择性抑制分泌腺体的M受体,用药后常出现口干、口苦的症状。
(三)茶碱类药物及磷酸二酯酶抑制剂
茶碱类药物作为慢性哮喘控制症状的药物之一,除了支气管扩张作用以外,还具有支气管保护、抗炎及免疫调节作用。口服剂型常用于轻、中度哮喘发作和维持治疗,缓控释制剂的平喘作用可维持12~24小时。茶碱类药物与糖皮质激素或抗胆碱药联合用药具有协同作用,疗效增强;但与β 2受体激动剂联合应用易出现心率增快或心律失常等不良反应。其静脉用药适用于哮喘急性发作。需注意的是茶碱类药物除了常见的头痛、失眠、恶心等不良反应之外,还与多种药物存在相互作用,可增加茶碱类药物的血药浓度或影响其代谢。因此,使用茶碱类药物要进行血药浓度监测,其有效的血药浓度范围为10~20µg/ml。
(四)糖皮质激素
糖皮质激素是治疗呼吸系统疾病的经典药物,对支气管哮喘疗效十分显著。吸入和口服给药用于慢性持续性哮喘。吸入性糖皮质激素(ICS)给药后药物直接作用于呼吸道,局部抗炎作用强,全身不良反应小,因此吸入剂型临床应用广泛。常用药有二丙酸倍氯米松(氯氟烃抛射剂,CFC)、布地奈德(DPI)、环索奈德(HFA)、丙酸氟替卡松(DPI)、糠酸莫米松、曲安奈德。长期吸入ICS会在口咽局部产生不良反应,包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。ICS的全身不良反应大小与药物剂量和疗程相关。哮喘患者长期吸入ICS临床推荐的治疗剂量是安全的,但如果长期大剂量吸入ICS则可能出现全身不良反应,如骨质疏松、肾上腺皮质轴抑制等。因此,常将ICS与LABA合用以减少糖皮质激素的不良反应。
口服和注射剂型常用的糖皮质激素有氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松。用于呼吸系统疾病治疗应该使用半衰期较短的激素,如泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙等,推荐采用每天或隔天清晨顿服给药,以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。长期全身使用糖皮质激素可以引起骨质疏松、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、肥胖、白内障、青光眼、皮肤菲薄、肌无力等,因此患有以上疾病的患者要慎重给予口服或注射糖皮质激素。
(五)白三烯调节剂
目前已有大规模的临床研究证实,在哮喘治疗中使用白三烯调节剂(LTRA)可以降低哮喘急性发作的次数和程度,患者的耐受性较好,对于儿童有效、安全,没有发生死亡和严重不良反应的报道。但如果有肝功能不全,或出现恶心、呕吐、肝肿大和黄疸的症状,应定期监测肝功能。有少数案例报道,服用孟鲁司特后出现神经精神事件,但长期的研究表明两者之间没有完全的相关性。
(六)抗IgE单克隆抗体
目前上市的奥马珠单抗,在用药前需监测血清IgE水平,监测肺功能(包括第一秒用力呼气容积、呼气峰流速),同时在使用本药开始治疗时,不得突然停用全身性或者吸入性糖皮质激素,应逐渐停用。该药使用期间可能出现过敏反应,可表现为支气管痉挛、低血压、晕厥、荨麻疹和/或咽喉或舌头血管性水肿。过敏反应可发生于首剂使用本药后,亦可发生于初始周期治疗的1年后。因此使用该药时需密切观察患者的反应。该药尚有心血管系统心肌梗死、肺高压、上呼吸道感染、关节痛、骨折、尿路感染等不良反应的报道,需密切关注。12岁以下儿童用药的安全性和有效性尚不明确,该药能通过胎盘,对妊娠中晚期胎儿的影响可能较大,因此,儿童及孕妇慎用。由于该药需要皮下注射,也需要注意注射部位的反应。同时,该药需保存于2~8℃,使用时用150mg溶于1.4ml灭菌注射用水中,配制后如40分钟内不能完全溶解者不得使用。脱离冷链条件的药品应于8小时内注射,若不能及时注射,不能重新冷链保存。
(七)肥大细胞膜稳定剂
肥大细胞膜稳定剂的安全性和耐受性好,不良反应少,无嗜睡和口干,代表药物有色甘酸钠、奈多罗米和酮替芬等。口服曲尼司特偶有胃肠道不适、头痛、心悸和膀胱刺激症状发生。
(八)H 1受体拮抗剂
H 1受体拮抗剂的不良反应主要是对中枢神经系统的影响,除了嗜睡作用外,还降低患者神经运动功能,减弱大脑与运动效应器的整合能力,影响认知功能(注意力、学习和记忆能力)。第一代H 1受体拮抗剂可见抗胆碱能作用,表现为口干、胃肠道反应等;第二代H 1受体拮抗剂特非那定、阿司咪唑等可诱发心律失常导致心脏毒性。第一代和第二代H 1受体拮抗剂都偶有肝脏毒性以及血液系统毒性。