血液肿瘤由于标本易于采集、染色体畸变类型单一而易于识别，成为肿瘤遗传学研究最先突破的领域。WHO分类认为，一种疾病类型的遗传学变化可能有高度的特异性，或者在一定程度上决定疾病的预后。因此，血液肿瘤诊断需要进行染色体和分子分析以确定患者细胞遗传学和分子学特征。有以下三种情况之一者，分类为独立的血液肿瘤遗传学病种：①与独特的临床或表型特征相关；②有生物学独特性；③具有重要的预后意义。

细胞遗传学检查首先要制备染色体，然后作染色体分析。方法包括：非显带技术、显带技术、高分辨技术、姐妹染色单体互换技术等技术。染色体杂交技术（FISH、SKY等）使用分子探针，是细胞遗传学与分子学相结合的分子细胞遗传学（molecular cytogenetics）技术。

分子学检查的主要技术平台包括聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）、基因芯片及基因测序等。基因测序（sequencing）是测定DNA中4种核苷酸及其表观遗传修饰的变体（尤其是5-甲基胞嘧啶）序列的一种技术。在许多方面，DNA测序直接获得待测标本的遗传密码，而后者是其他一切生物学和临床行为的核心。因此基因测序是最确定性的分子学技术。其他技术，如探针杂交、限制性核酸内切酶消化甚至PCR，都是替代试验，其结果最终取决于目标DNA的序列。在方法上，传统的化学降解法、双脱氧链终止法以及在它们基础上发展的各种DNA测序技术统称为第一代DNA测序技术。第二代测序技术以罗氏公司的焦磷酸测序法、Illumina公司的可逆链终止物和合成测序法技术以及ABI公司的连接测序法为代表。第三代测序技术以赫利克斯公司的单分子测序技术、太平洋生物科学公司的实时单分子测序技术和牛津纳米孔公司的纳米孔单分子测序技术为代表。测序技术正在向着高通量、低成本、长读取长度的方向发展。由于测序能精确到单个碱基的变化，已是突变分析的金标准，在血液病的精细诊断中发挥重要作用。

细胞遗传学和分子学方法的长处与不足（见第二章）、方法的基本原理及其在血液肿瘤中的应用意义详见叶向军、卢兴国主编人民卫生出版社2015年出版的«血液病分子诊断学»。

染色体异常是染色体数量和结构发生的变异，又称染色体畸变。由于基因位于染色体上，它随染色体的异常而发生改变，由基因控制的遗传性状也发生相应的变化。

数目变化包括：①多倍体，细胞内染色体数目成倍增加，多倍体和单倍体两者又合称为整倍体；血液肿瘤常见多倍体细胞，单倍体不见，近单倍体在ALL中可见。②非整倍体，为染色体数目增减不是成倍，少于46条者为亚二倍体，如果缺少某一条染色体为单体；少于69条者为亚三倍体；多于46条者为超二倍体，如果多出一条染色体则为三体；白血病非整倍体相当普遍。③嵌合体，为同一个体具有两种或两种以上不同核型的细胞，分为性染色体嵌合体和常染色体嵌合体，常见于先天性异常的患者。在恶性肿瘤中，肿瘤细胞的核型改变不算嵌合体。染色体结构变化包括断裂和裂隙，缺失，易位（是人类染色体结构畸变最常见的形式，也是白血病中非常普遍的染色体异常），倒位，等臂染色体，环状染色体。

从发病意义上看，染色体数量和结构异常分为原发性和继发性染色体异常。原发性异常为核型分析时只发现一种异常染色体克隆，并且在某一类型白血病中非随机性出现，被视为细胞恶性转化的根源。它发生于疾病早期，往往单独存在，和白血病的细胞学、免疫学改变相关，对该白血病的发生、发展以及表型有重要影响。如CML的Ph染色体，急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）的t（15；17）。继发性或额外的异常是伴随原发性异常或在疾病进展过程中由于克隆演变而出现的，大多为复杂异常，往往和原发性畸变相伴，可预示疾病进展或预示白血病恶性程度高、耐药性增强，或表示病情更趋恶化，如CML急变期出现的+8、i（17q），AML的三体（如+8和+21）、单体（如-5和-7）、缺失（如5q-和7q-）。

有些染色体异常与血液常规指标有关，如有-7、16q22或者11q23染色体异常的患者，初诊时外周血白细胞较高，而伴有t（15；17）和t（8；21）的患者，初发时白细胞计数较低。伴有inv（3）或t（3；3）的患者初发时血小板数较高，而伴有t（15；17）和t（8；21）血小板较低。血红蛋白浓度在t（15；17）患者中较高，t（8；21）患者中较低。t（7；11）AML骨髓中易见病态造血细胞。有的与病情有关，如在病情中又增添了新的异常染色体，提示发生了克隆性核型的演变，意味着疾病进展；在完全缓解后重新出现原有的异常核型，提示白血病复发。以染色体序号总结染色体异常与大类血液肿瘤见表4-1。染色体记述符号与倍体变化含义、结构异常类型、带型与区带标示与意义等详见卢兴国主编的«造血和淋巴组织肿瘤现代诊断学»。

有基因重排、基因扩增和基因突变，详见卢兴国主编的«白血病诊断学»。血液肿瘤中常见的一些基因突变见表4-2。

表观遗传学（epigenetics）是研究DNA-染色质结构改变与基因调控的相互关系，是不改变DNA核苷酸序列而对基因表达水平进行调控的机制，为分子学研究范围从肿瘤细胞基因变异（如DNA的序列突变、丢失、扩增和染色体易位）拓展到DNA-染色质空间构型以及这些构型改变对细胞生物行为的影响。如DNA-染色质结构中CpG序列胞嘧啶的甲基化（methylation）与脱甲基化（demethylation）；染色质主要成分组蛋白的乙酰化（acetylation）与脱乙酰化（deacetylation）。

表观遗传学研究主要包括四个方面：DNA甲基化；组蛋白共价修饰（包括乙酰化、甲基化和磷酸化）；核（小）体重塑和microRNA。DNA甲基化方面，发现较多的AML、ALL和MDS患者都有 P15INK4b启动子区域的（过度）甲基化（在APL中提示预后不良，在MDS中提示疾病进展），ALL中还见 P21WAF1甲基化者预后不佳。如在第二章第二节中介绍的参与造血的TEL经组蛋白脱乙酰化而抑制转录，PML-RAR通过阻遏物组蛋白脱乙酰化而抑制维A酸作用，AML1-ETO通过ETO组蛋白脱乙酰化而瓦解 AML1靶基因功能等，这些都是组蛋白脱乙酰化参与了白血病发生或影响了药物治疗效果的例子。microRNA是近年认识的微小片段RNA，通过与靶基因mRNA的结合抑制靶基因的翻译，参与造血肿瘤的发生，尤其是参与CLL的进展（microRNA与ZAP70有关）。

肿瘤的发生和演变是一个多因素参与的复杂的多步骤累积过程。在白血病发生中可能有至少两种不同的基因突变（包括点突变、基因重排以及表达异常）共同起作用。在基因激活异常中，染色体易位引起的基因重排是最常见者，可以分为酪氨酸激酶相关基因重排（以CML为代表）、混合系列白血病基因重排（以急性原始/单核细胞白血病、急性粒单细胞白血病和婴幼儿ALL为代表）、核心结合蛋白基因重排（以AML伴成熟型和急性粒单细胞白血病伴嗜酸性粒细胞增多为代表）、维A酸A基因重排（以APL为代表）、核孔蛋白基因重排（多见于AML伴成熟型、急性粒单细胞白血病和治疗相关白血病）、核磷酸蛋白基因重排（见于APL和间变性大细胞淋巴瘤）、 Ig基因重排（以B-ALL为代表）和 TCR基因重排（以T-ALL为代表）等，详见卢兴国和叶向军等编著的«白血病诊断学»。总结的形态与免疫表型和细胞遗传学与基因重排类型之间的关系见表4-3和表4-4。

一些基因的突变、产物高表达、抑癌基因的失活等，也可为血液肿瘤的诊断、预测病情和治疗提供多种信息。在2017版WHO分类中，还增加了有遗传或新生的胚系髓系肿瘤易感性突变，详见第二十八章。基因产物高表达和抑癌基因失活及其意义详见卢兴国、叶向军等编著的«白血病诊断学»。