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第一节 诊断地位
在我国，一般所述的细胞形态学是以骨髓细胞形态学为主外周血细胞形态学为辅的形态学，也有与骨髓组织病理学进行联检的整合模式。但是，随着时代的变迁，细胞形态学的诊断地位也在发生着变化。
一、地位变迁
骨髓细胞形态学的鼎盛时期是在20世纪30年代至70年代前后。在这一时期，以骨髓检查为主的细胞形态学主导了血液病病种和类别的定义与诊断，并提供临床治疗与预后评判信息，是临床血液学快速发展的带动者（详见第一章）。骨髓病理学诊断的鼎盛时期始于20世纪80年代，至今尚在继续中，突出的优势是可以洞察到组织结构和有核细胞相互之间变化的特征并提供免疫表型（组织免疫化学）的诊断信息。
但是，随着时代的变迁，细胞形态学的诊断地位，由先前静悄悄地发生，到近十余年来的剧烈冲撞。愕然回首，有的今非昔比，有的让人纠结。这一地位变化，主要体现在白血病和淋系肿瘤方面。如FAB分类曾是20世纪70～80年代风靡世界的分类法，至90年代受到流式免疫表型、细胞遗传学和分子学技术的影响，诊断的重要性逐渐下沉。
细胞形态学跛态（不足）显现，对于一些血液肿瘤不能提供较好的依据进行评判，不能满足现代临床诊治需求。具体包括在特定类型诊断、评估预后和指导治疗（如Ph阳性ALL需要调整治疗方案）三个方面。典型的例子有20世纪60年代和70年代确认的恶性组织细胞和大量报告的恶性组织细胞病（见第一章图1-6和图1-7），后经免疫组化鉴定多为T细胞淋巴瘤；髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）阴性原始单核细胞（尤其是中小型者）白血病，经流式免疫表型鉴定一部分为ALL（图2-1），也有少数形态学提示为ALL而流式免疫表型为AML等类型。而在AML非特定类型中，各形态学亚型提供的预后和治疗意义又有限。
又如急性微分化髓细胞白血病、急性未分化细胞白血病、混合表型急性白血病、双系列急性白血病、急性巨核细胞白血病，以及急性原始淋巴细胞白血病和淋巴瘤侵犯血液骨髓的异常细胞系列判定（图2-2），还有急性白血病的特定类型等，细胞形态学均不能较好地提供这些类型诊断的依据。
图2-1 急性原始淋巴细胞白血病
a为原始B淋巴细胞；b为原始T淋巴细胞，胞核有扭折等不规则特点，胞体中等大小，细胞形态学都容易评判为原始单核细胞；c为FAB分类的ALL-L3（原始细胞大、胞质嗜碱性较丰富，胞质空泡亮而常呈珍珠样排列，免疫表型为成熟B细胞，与通常意义上的CD34等阳性B-ALL不同
还有一些原始细胞白血病镜下形态非常相似而细胞遗传学和基因重排则不同，而不同细胞遗传学和基因重排血液肿瘤的治疗方案和预后常有明显差异。如急性原始B淋巴细胞白血病（B acute lympho blastic leukemias, B-ALL）和急性原始T淋巴细胞白血病（T acute lympho blastic leukemias, T-ALL），它们的形态学多无明显特征，而它们的治疗与遗传学异常相关，在治疗方案中Ph阳性ALL的方案不同于Ph阴性ALL。
另外，随着人们生活的提高和诊断技术的巨大进步，使得血液肿瘤早期发现增加以及一些血液肿瘤（尤其是成熟淋巴细胞肿瘤）的免疫表型和分子标记（如多毛细胞白血病的流式免疫表型特点与 BRAF V600E和淋巴浆细胞淋巴瘤 MYD88的突变）在诊断中的优势日益凸显，而形态学（包括细胞化学）在这些疾病诊断中的重要性下沉。
图2-2 Ph+急性原始B淋巴细胞白血病
伴Ph阳性B-ALL，细胞形态学只能作出ALL的大类诊断，但胞核较不规则、大小不一（a）并可见颗粒（b）原始淋巴细胞，虽多为B细胞且常伴有Ph和 BCR-ABL1，但明确证据唯有免疫表型（B系）和遗传学检查（Ph阳性）提供；在治疗上，Ph阳性ALL的一线方案中，联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）如伊马替尼和达沙替尼已成为标准治疗
二、摆正位置
自20世纪90年代以来，细胞遗传学、细胞免疫学和细胞分子学方面的新技术取得了长足的进步，许多项目进入临床实验室，可以提供更加精细的可靠诊断、预后和个体化与分子靶向治疗方面的信息。尤其是分子技术的应用，具有三个重大的价值：其一是诊断上进一步分出特定类型，并可以更好地预示预后、监测病情进展、缓解与复发的信息；其二是治疗上指导问题，提供分子靶向治疗（molecularly targeted therapy）的依据；其三是分子机制方面的深入认识。这些新技术，逐渐替代细胞形态学，成为定义血液肿瘤（尤其是新病种）分类及其特定类型诊断的主导者，是新世纪以来，临床血液学高速发展的推动力量。
新技术对细胞形态学（主要是白血病和淋系肿瘤）的影响是明显的。细胞形态学需要面对现实——鼎盛时代不再，需要摆正现时代下的位置，在自己的范围内充实新时期的新理念。但是，细胞形态学作为血液肿瘤分类诊断的基础或基本项目的这个地位依然存在，因任何一项新技术作为整体都不能替代这一基本的诊断地位。如FAB分类作为初诊病人的基本诊断，包括取代FAB分类命名或一些术语的形态学，都是以形态学诊断为主体，依然具有无法被替代的价值，但要处理好（细胞）形态学分类与WHO分类之间的关系，处理好与流式免疫表型、细胞遗传学和分子学之间的关系，为临床提供更为恰当和实用的诊治信息。
根据当前的认知，WHO、欧洲白血病网（European LeukemiaNet, ENL）等对形态学的总体评价是：“形态学诊断仍是血液病诊断的基本方法”，“形态学诊断始终是重要的，许多疾病有典型的甚至诊断性形态学特征”，在临床诊断中的简便性、实用性和重要性依然存在。如典型的慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）和急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）等特定类型（图2-3和图2-4），都是可以做出诊断的，只是在指导治疗、监测疗效和评判预后方面存在明显不足，但因不能提供指导治疗和监测疗效等方面的可靠信息，这一形态学诊断仍被视为类型的“基本诊断”。这些“基本诊断”也是后继检查和最终诊断的基础。
图2-3 CML细胞形态学特征
a为血片，白细胞显著增多，幼粒细胞20%以上，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞多见；b为骨髓涂片，中晚阶段为主的中性粒细胞增多以及多见的嗜碱性和嗜酸性粒细胞，增多且胞体偏小为特征的巨核细胞等。具有这些特征再结合临床可以做出可靠诊断，并与特定的细胞遗传学或融合基因相关，但由于不能提供分子靶向治疗和监测方面的信息，细胞形态学因诊断扩展的其他意义缺失而显示不足
然而，在一般的血液病诊断中，如找到血液寄生虫、深部组织感染的真菌（如组织胞浆菌、马尔尼菲青霉菌）、骨髓转移性肿瘤；不需要对血液肿瘤进一步分类的非特定类型者，如急性嗜碱性粒细胞白血病、急性全髓增殖症伴骨髓纤维化、髓系肉瘤、肥大细胞白血病、治疗相关髓系肿瘤、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）；贫血和其他血液病等。还有以找到恶性肿瘤细胞见长的体液脱落细胞学、细针穿刺细胞学。对于这些疾病或形态学方法，细胞形态学的诊断地位，基本上没有受到影响或影响较小，依然举足轻重。图2-5为基层医院临床检验中发现的2例外周血片马尔尼菲青霉菌感染。
图2-4 APL细胞形态学特征
有早幼粒细胞异常增殖，颗粒密集（a）、胞体胞核改变（a、b）以及柴棒状Auer小体（b箭头）的形态特征者，结合血象和临床特征可以做出可靠诊断，并与特定的细胞遗传学或融合基因相关，但由于不能提供分子靶向治疗和监测方面的信息，细胞形态学因诊断扩展的指导治疗和评判预后的意义缺乏而显示不足
图2-5 基层医院发现的2例外周血片马尔尼菲青霉菌
a、b为2个不同病例。马尔尼菲青霉菌散在于细胞外，数量多少不一、类圆形、有1～2个紫红色小核，多可以在中性粒细胞胞质内检出
更可喜的是，原始细胞、病态造血细胞和浆细胞等特定的原幼细胞计数优于其他方法。如在急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemias, AML）、MDS、骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, MDS-MPN）、浆细胞骨髓瘤（plasma cell myeloma, PCM），以及急性原始淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemias, ALL）和淋巴瘤等肿瘤中，除了一般性有核细胞外，细胞形态学检查的原始细胞、病态造血细胞、浆细胞（骨髓瘤细胞）和原幼淋巴细胞（淋巴瘤细胞）的百分比，优于流式免疫表型检测等其他方法。在定义或诊断这些肿瘤的分类类型中，细胞形态学提供的肿瘤细胞百分比是作为基准方法的。