细胞外基质组成质膜外的网络空间。细胞外基质是一种活性包裹物质，在决定细胞的形态和活动中发挥重要作用。构成细胞外基质的化学成分种类繁多，就大分子而言可大致归纳为两大类：一类属于多糖，即氨基聚糖，其中大多可与蛋白质共价连接以蛋白聚糖的形式存在，形成高度水化的凝胶样基质，其水相可允许营养物、代谢物、激素、细胞因子等在血液和组织细胞之间流通；另一类是纤维状蛋白质，如胶原蛋白、纤维粘连蛋白层、粘连蛋白和弹性蛋白等。近年陆续发现细胞外基质的非胶原糖蛋白总数不下50种，其共同特点是既可与细胞结合、又可与细胞外基质其他大分子结合。

胶原纤维（collagenous fibers）在真皮结缔组织中含量最为丰富，新鲜时呈白色，有光泽，故又名白纤维。在光镜下HE染色切片中呈嗜酸性。纤维粗细不等、直径1～20mm，呈波浪形，分支并交织成网。在透射电镜下，胶原纤维呈纵横交错的胶原束。胶原纤维由许多原纤维（fibril）组成，原纤维平行排列，组成粗细不等的胶原纤维。原纤维直径为70～140nm，多为100nm，横切面呈圆形，纵切面呈带形，有明暗相间的周期性横纹，横纹周期64nm。胶原纤维的生化成分主要为Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白。胶原蛋白由成纤维细胞分泌，于细胞外聚合为胶原原纤维，再经少量黏合质黏结成胶原纤维。

胶原属于纤维糖蛋白的家族成员，具有高强度张力。也就是说胶原有很强的拉力，据估计直径为1～2mm的胶原纤维可承受10kg的拉力。在人体胶原蛋白是含量最多的蛋白质，占机体所有蛋白的25%，属于不溶性纤维形蛋白质（硬蛋白类），遍布于体内各种器官和组织。

不同器官、组织中胶原的含量差别很大，胶原的类型、排布方式亦很不相同。这些差别与器官、组织的功能相适应。例如，结缔组织中的胶原主要是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原，它们都是纤维形胶原。在光镜下所见的胶原纤维（直径数μm，有横纹），主要由Ⅰ型胶原构成。胶原纤维由更细的胶原原纤维（直径10～30nm）构成，经负染可在电镜下显示胶原原纤维在细胞外基质中按组织的需要以不同的形式组装。

通过单克隆抗体及基因工程技术发现多种新型的胶原，现已发现29种特定类型的胶原（表3-1）。每一种胶原在机体均有特定的位置，但在相同的细胞外基质中常含有2种或3种以上的胶原类型。纤维中不同胶原组成引起其具有不同结构和功能特性。29种类型胶原的分子结构及形状各不相同。有的形成纤维束（如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原）；有的形成纤维网（如Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ型胶原）。在超微结构上，有的有横带（如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅺ及Ⅻ型胶原），有的无横带（Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ型胶原）。有横带胶原纤维束的直径及方向因组织而异。例如，皮肤的胶原纤维由Ⅰ型与Ⅲ型胶原构成。成熟的真皮Ⅰ型胶原占85%，胎儿则因胎龄的不同Ⅲ型胶原含量占10%～50%。越年幼的皮肤组织含Ⅲ型胶原的比率越高。以Ⅰ型胶原为主的粗大胶原纤维束还存在于肌腱、韧带及骨中。以Ⅲ型胶原为主的纤维束较微细，存在于伸展性大的疏松结缔组织、血管壁、妊娠子宫及胎盘中。Ⅱ型胶原形成较细的纤维束，存在于透明软骨、椎间盘髓核及玻璃体中。软骨Ⅱ型胶原纤维的表面存在着与其长轴平行排布的Ⅸ型胶原。Ⅸ型胶原仅存在于软骨，可作为软骨形成的标志物。Ⅹ型胶原存在于增生性软骨，直接参与软骨内骨化，在骨折修复中起重要作用。不钙化的软骨不含Ⅹ型胶原，不经软骨介导钙化的膜状骨亦不含Ⅹ型胶原，Ⅺ型胶原存在于透明软骨基质中，功能尚不明。Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ型胶原皆为含量较少的软骨胶原。Ⅻ型胶原的氨基酸序列与Ⅸ型胶原有同源性，但存在于非软骨组织腱与颅盖，可能排布在非软骨有横带胶原纤维的表面。Ⅳ型胶原不成束而成网，为各种基膜所特有，是基膜的支架结构，基膜中的数十种糖蛋白及蛋白聚糖可直接或间接与Ⅳ型胶原结合，构成结构与功能的统一体。Ⅴ型胶原形成四聚体，而端与端聚合形成细纤维网，围绕在内皮基膜、神经及脂肪细胞周围呈鞘状。亦存在于弹性软骨与透明软骨中。Ⅶ型胶原构成表皮、舌、角膜、巩膜、羊膜以及口腔、子宫、阴道黏膜的基膜下锚定原纤维（anchoring fibril），而在脉管、肝、肾、肌肉的基膜下并未发现。

哺乳动物皮肤中的胶原原纤维编织成柳条板状以耐受来自各方向的张力；肌腱是沿张力主轴排列为平行束；成熟骨与角膜者则如胶合板状排布成数层，同层中的原纤维彼此平行排列，邻层之间的原纤维呈直角。原纤维的不同排布方式是由产生并分泌胶原的细胞决定的。在组织及细胞培养中都已证明成纤维细胞对于胶原纤维的成型作用。在相邻的胶原分子赖氨酸与羟赖氨酸之间交联进一步加强了纤维强度。

虽然胶原家族成员中的类型不同，但所有的胶原至少具有两个重要结构特征。一是所有胶原分子是由三条α链组成的三聚体；二是沿着长轴方向胶原三条α多肽链相互缠绕形成独特的、三联螺旋结构具有多形性。分别以α、β、γ表示胶原的单肽链、双肽链及三肽链三种不同的聚合方式。α链是胶原的基本亚单位，不仅各类型胶原不同，同一类型胶原亦常有以α1、α2、α3之分。由三条相同（同聚体）或不同（异聚体）的α链构成一个胶原分子。在图3-2中显示的胶原纤维中Ⅰ型胶原分子整齐排列方式。纤维中单一的胶原分子之间不是连成一条直线，而是1/4长度与邻近的胶原分子左右交错相连，构成分子左右交错排列增加了复合体机械强度，并且产生了胶原纤维构成模型。例如Ⅰ型胶原由二条α1（Ⅰ）与一条α2（Ⅰ）构成，以［α1（Ⅰ）α2（Ⅰ）］3表示之；Ⅱ型胶原由三条α1（Ⅱ）构成，以［α1（Ⅱ）］3表示之。

目前已知的α1链有20多种。胶原肽链的氨基酸组成及排列独特：含甘氨酸（gly）约1/3，脯氨酸（pro）及羟脯氨酸（hypro）各约1/10，羟赖氨酸（hylys）1%。羟脯氨酸在动物组织中主要见于胶原，因而可以其含量代表组织中的胶原含量，并可由尿中的羟脯氨酸含量反映体内胶原分解代谢的速度。然而，不同类型胶原的羟脯氨酸含量常不相同。此外，成熟的Ⅰ、Ⅱ型胶原分子不含半胱氨酸，因而没有二硫交联键。而其他类型胶原常有二硫交联键。胶原分子α链的典型一级结构为重复Gly-X-Y序列，其中X多为Pro，Y常为hypro或hylys。Gly-X-Y重复序列中Pro的环状结构使α链卷曲为左手螺旋构象，每圈包括3个氨基酸残基，而与一般蛋白质的右手α螺旋不同。Gly是最小的氨基酸残基，规则地出现在α链中，使三条卷曲的α链相互紧紧盘绕形成胶原所特有的三股超螺旋结构（图3-3），螺旋直径1. 5nm，长约300nm。Hypro的羟基可形成链间氢键，有助于三股螺旋结构的稳固。成熟的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅷ型胶原分子几乎全部由三股螺旋构成，而Ⅳ型胶原的α链在很多区段不存在Gly-X-Y重复序列，因而三股螺旋结构不连贯；Ⅳ型胶原肽链的C端为非螺旋结构域。其他类型胶原也常在三股螺旋结构的两端或中间存在长短及数量不等的非螺旋结构。例如Ⅵ型胶原在105nm长的三股螺旋区两端各存在一个球形结构域，从而整个分子呈哑铃形。Ⅶ型胶原的三股螺旋结构长达424nm（170kD），其N端为一小的球形结构域（30kD），C端为一大的球形结构域（150kD），整个分子成为已知最大的胶原（1050kD）。Ⅸ型胶原的α ₂链独具共价结合的氨基聚糖（硫酸软骨素）链。X型胶原也有类似的构象，不过分子较小。

在细胞外基质各种各样成分中，胶原分子提供决定基质机械性质不溶的框架结构。事实上，组织特殊性质与胶原分子的三维结构有关。例如：连接肌肉与骨组织的腱，必须在肌肉收缩过程中保持拉力，腱含有的细胞外基质胶原纤维与长轴方向平行排列，并与拉力方向一致。角膜是一个透明组织，是眼球表面膜样的保护层，它使光线经过晶状体到达视网膜，角膜厚的中层是角膜基质，它含有短的胶原纤维。角膜结构相似于三合板，纤维层内纤维相互平行，纤维层与层之间相互垂直。三合板样结构提供了该组织的强度和光的通透性。不是所有的胶原都形成纤维。Ⅳ胶原不形成纤维，散在分布于基膜。基膜非常薄。Ⅳ型胶原分子形成一个机械支持网络，并且作为其他细胞外基质沉积网络，与Ⅰ型胶原不同（Ⅰ型胶原具有长的、连续三联螺旋结构），Ⅳ型胶原分子链含有多个非螺旋片段，其两端具有球形结构。这种非螺旋片段使分子具有韧性。Ⅶ型胶原的氨基末端及羧基末端分别呈球形结构，中间为细长的三股螺旋。其羧基末端的球形结构域直接插入到基膜的致密层，三股螺旋从基膜向外垂直伸出；氨基末端的球形结构域插入到基膜称为锚定板（anchoring plaque）的无定型电子致密结构。

尽管胶原的表现是稳定的，但在组织中的胶原发生动态，稳定的生物合成和降解，并处于动态平衡状态。能够产生分泌胶原的细胞不止一种：如成纤维细胞、成软骨细胞、成骨细胞、成牙质细胞、成肌细胞、脂肪细胞、内皮细胞以及某些上皮细胞等多种细胞都可生成胶原（见图3-3）。所产生胶原的类型与数量因细胞种类及其生理、病理状态而异。各型胶原是由一定种类细胞的分泌产物。如果给动物注射有放射活性的脯氨酸，其放射性的脯氨酸迅速出现在尿中，由于该氨基酸进行了后转化，新合成的胶原链有些又降解了。依赖组织和器官不同10%～90%前胶原发生降解。催化这个反应的是胶原酶，它主要存在于高尔基复合体和溶酶体。

各型胶原的各种α链分别由单一的结构基因编码。因而各α链具有不同的免疫学性质。单克隆抗体在胶原研究（尤其是组织定位）中发挥了很大作用。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ和Ⅺ型胶原之间具有同源性，其α链的结构基因在进化上相关，在结构上各具特点。一般为含30 000～40 000个碱基对的大基因，分别由50个左右外显子和内含子组成。大多数外显子为54个核苷酸长或为其整数倍，说明α链的基因是由含54个核苷酸的原始基因成倍扩大演化而来。

胶原各种α链的结构基因分别在不同组织、细胞或不同分化阶段表达。转录后需进行大量精确的剪接才能生成mRNA。从mRNA翻译出的多肽链还必须经过复杂的修饰才能变成功能完善的分子。胶原肽链的翻译在膜结合的核糖体上进行，生成带信号肽的前-前胶原（preprocollagen）。前-前胶原肽去除信号肽后成为前α链。前α链在翻译中与翻译后的修饰是在内质网和高尔基复合体上进行。首先进行Pro及Lys残基的羟化，分别生成羟脯氨酸及羟赖氨酸残基，然后再进行羟赖氨酸的糖基化。羟化反应由混合功能氧化酶催化，在此过程中需氧和α酮戊二酸参加，并需抗坏血酸及Fe ²⁺作为辅助因子。缺乏抗坏血酸则胶原的三股螺旋结构不稳固，迅速降解。结果，随着原来存在的正常胶原的逐渐降解，血管壁变脆，牙齿松动。在羟化的赖氨酸残基上还可进一步发生糖基化，这需要特异的糖基转移酶及活化的单糖供体。胶原也属于糖蛋白，但其糖链独具特点：糖链很短，只有1～2个糖基（Gal→Hylys或Glc→Gal→Hylys）；其糖-肽连接方式为半乳糖（Gal）与羟赖氨酸羟基间的O-糖苷键。Ⅰ、Ⅱ型胶原α链的C端前肽还有N-连接的高甘露糖型寡糖链。胶原的糖基化程度因胶原类型和组织来源而异。Ⅰ、Ⅱ型胶原糖基化程度较低，而Ⅳ型胶原糖基化程度较高。体外实验证明，糖基化程度可调控胶原纤维的直径。糖基化程度高的不易生成粗大纤维束。经过羟化及糖基化修饰的前α链遂自发聚合，形成由三股螺旋构成主体的前胶原（见图3-3）。然后通过高尔基小泡分泌至细胞外。

前胶原在细胞外由两种特异性不同的蛋白水解酶分别切去两端的一段氨基酸序列（N端前肽及C端前肽），成为原胶原，N端前肽及C端前肽通常构成三股螺旋主体结构两端的球区。这些球形结构域可阻碍纤维束的形成。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅺ型胶原的两个球区均被水解。其原胶原分子呈阶梯式平行排列（见图3-3），自发聚合并交联，组装成为有序的特定结构，具有横带的胶原纤维。成带的胶原纤维束中一般无二硫键交联，而Ⅳ型胶原等有二硫键。原胶原交联后成为不溶性胶原，难以在体外用溶剂从组织中抽提，在体内具有一定张力强度。交联键越多则抗张力强度越强。跟腱是体内最强的腱，交联度最高。胚胎及新生儿的胶原由于分子内交联少而易抽提。随年龄增长交联度日益增加，胶原纤维也越发紧密。这与老化过程中皮肤、血管及各种组织变僵硬有关。一般来讲：Ⅲ/Ⅰ胶原比值高其胶原纤维间交联较疏松，Ⅲ/Ⅰ胶原比值低纤维交联较紧密，交联紧密的纤维具有较大张力强度。有些类型胶原的C端或N端前肽被全部或部分保留。例如，Ⅳ型胶原的前胶原不经过蛋白水解酶作用，于分泌后直接渗入基膜中。其C端球形结构域两端对端结合（非共价），四个胶原分子的N端彼此以二硫键交联，从而形成网状结构。前肽被不同程度保留的胶原通常不聚合成束，而成为各式的网状结构。Ⅵ和Ⅶ型胶原也是如此。

综上可见，胶原生成的全过程包括细胞内和细胞外两个阶段。基因的转录、mRNA的转译、前α的羟化、糖基化修饰及修饰后的聚合在细胞内进行。同一种α链的修饰程度可以不同，而出现性质及功能上的差异，导致同型胶原的多形性。前胶原分泌后，前肽的水解以及胶原分子间的交联（包括赖氨酸残基的氧化脱氨基反应）在细胞外进行。此过程仍受细胞控制，细胞可通过控制胞外局部区域胶原独立单位的浓度及酶的浓度而制约胶原纤维的形成。

胶原的降解与一般蛋白质有所不同。胶原的转换率一般较慢，半衰期为数周至数年不等。骨胶原分子可维持十年不发生降解。肌腱胶原的转换最慢，牙龈胶原的转换率高于骨、软骨及皮肤。然而，在某些局部区域或特殊生理、病理情况下胶原的转换加快，并常伴有胶原类型的改变，即原有胶原降解而代之以新生的另一类型胶原。未变性胶原的典型三股螺旋结构对一般蛋白水解酶具有很强的抵抗力，因而不易降解。例如Ⅰ型胶原必须在一定的胶原酶的作用下，于胶原分子距氨基末端3/4处的Gly-lle（甘氨酰-异亮氨酰）或Gly-Leu（甘氨酰-亮氨酰）之间的肽键断开后，才能被一般的蛋白酶降解。而Ⅳ型胶原由于三股螺旋结构不连续，故可在非螺旋结构区域直接被胃蛋白酶水解为数个片段。

胶原酶普遍存在于脊椎动物的细胞内及分泌物中，其作用机制相同。不过，组织来源不同的胶原酶对不同类型胶原的水解能力强弱不等。例如，人多形核白细胞的胶原酶对Ⅰ型胶原的水解效力为Ⅲ型者的15倍；人皮肤胶原酶只对Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型胶原有作用，对Ⅳ、Ⅴ型胶原无效。具有转移潜能的癌瘤细胞产生的胶原酶能特异地作用于Ⅳ型胶原而破坏基膜，为侵袭、转移开辟通路。各种动物组织产生并释放的胶原酶通常以无活性的形式存在，经蛋白酶（如纤溶酶及激肽释放酶）作用后可变为有活性的胶原酶。在创伤组织及分娩后的子宫中，胶原酶的活性显著增高。另外，组织中还存在有胶原酶抑制剂。由前胶原水解下来的前肽可能对胶原酶有抑制作用。还有一些激素可影响胶原降解速度，如糖皮质激素可诱导胶原酶的合成；雌二醇和孕酮可抑制子宫胶原的降解；甲状腺素可提高骨骺端胶原酶的活性。总之，胶原酶的活化与抑制，对于调节胶原的转换率具有重要作用，从而在一些生理及病理过程中有重要意义。细菌的胶原酶与动物胶原酶不同，可从两端多点地降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原，但不作用于Ⅳ型胶原。

纤粘连蛋白（fibronectin，FN）是发现最早的细胞外基质非胶原糖蛋白。曾用过数种名称，现已统一为fibronectin（由拉丁字fibra及nectere二字组成）。然而其中译名又有数种，如纤黏素、纤维连接蛋白、纤维结构蛋白、纤连蛋白、纤粘连蛋白等，“纤粘连蛋白”现已被普遍接受并采用。

纤粘连蛋白（FN）是研究最清晰的细胞外成分之一，在众多细胞外基质成分中FN具有许多特点与性质。例如，FN像其他细胞外蛋白一样，存在线性排列特异区，该区域是其多肽的基本结构。在FN的两个多肽链中每一多肽分子含有细胞外基质中其他成分（例如胶原和蛋白聚糖）的结合位点（图3-4）。这些位点极易与相连的不同分子相互作用形成稳定的、相互连接的网。同时，在FN的两个多肽链中每一多肽分子也含有细胞表面结合的位点，这些位点使ECM牢固黏附到细胞。

纤粘连蛋白普遍存在于动物界，分布十分广泛，基质纤粘连蛋白为高度难溶的纤维形多聚体，存在于细胞外基质中，包括细胞间质及某些基膜。

纤粘连蛋白分子的多形性并非来自于不同的结构基因。肽链结构及亚单位组成不同的纤粘连蛋白皆为同一结构基因的表达产物。该基因由70 000以上核苷酸组成，约有50个外显子。转录后的RNA前体以不同方式剪接，而产生不同的mRNA。此外，翻译后的修饰（如糖基化）亦有差异。

纤粘连蛋白的分子结构已有大量研究，属于高分子量糖蛋白，含糖4. 5%～9. 5%。其亚单位分子量为220～250kD，约由2500个氨基酸残基构成。血浆纤粘连蛋白的二聚体是在二条肽链羧基末端附近借一对二硫键维系，从而整个分子呈V字型（图3-4）。细胞纤粘连蛋白的多聚体及寡聚体借更多的链间二硫键交联成纤维束。不同组织来源的纤粘连蛋白亚单位结构不尽相同，但很相似。其肽链的共同特点是由一些重复的氨基酸序列构成若干球形结构区域。其间由对蛋白酶敏感的肽段连接（图3-4）。每个球形结构域可分别与不同的大分子或细胞结合，从而使纤粘连蛋白成为多功能分子。可与纤粘连蛋白结合的物质有胶原、肝素、纤维蛋白、血小板反应蛋白、玻粘连蛋白（vitronectin）、肌动蛋白、凝血因子 a、多胺、转化增强因子及DNA等。还在不同结构区域分别存在与真核细胞及原核细胞结合的部位。

近年通过蛋白酶水解，化学合成小肽及重组DNA技术等研究证明，与成纤维细胞等结合的最小结构单位为RGD三肽序列，而为小鼠黑色素瘤细胞B16-F10识别和结合的最小结构单位为REDV四肽序列。不同来源的纤粘连蛋白的糖链结构亦不相同。糖链的功能尚不很明确。无糖链的纤粘连蛋白与胶原的结合力增强（纤粘连蛋白每个亚单位上的4～5条寡糖链集中存在于与胶原结合的结构区域），但对蛋白酶的抵抗性降低数倍。

细胞表面和细胞外基质纤粘连蛋白主要由间质细胞产生，例如成纤维细胞、成软骨细胞、星形胶质细胞、神经膜细胞、脉管内皮细胞、巨噬细胞、多形核白细胞等。炎症反应时多形核白细胞合成纤粘连蛋白显著增多。另外，还有一些上皮细胞亦可合成纤粘连蛋白，如肝、肾、小脑及乳腺上皮细胞等。

层粘连蛋白性质层粘连蛋白（laminin，LN）是细胞外基质中一个主要的糖蛋白。层粘连蛋白是存在于各种基膜中主要的非胶原糖蛋白，是胚胎发育中出现最早的细胞外基质成分，并存在于早期胚胎细胞及某些肿瘤细胞之间。在正常血液及组织液中的浓度极低。层粘连分子多肽链含有特殊区域，该区域特殊的结合位点可结合其他蛋白成分、细胞表面的受体、其他层粘连蛋白分子、蛋白多糖和基膜其他组分。在基膜上的层粘连蛋白与Ⅳ型胶原分子形态上看似分离，实际上是连接呈网络状（图3-5）。

细胞外LN可影响细胞的迁移、生长和分化。已证明在中枢神经系统中神经元轴突延伸生长过程中层粘连蛋白具有导引作用。层粘连蛋白还对原始生殖细胞的迁移起重要作用。这些细胞在卵黄囊中出现，然后沿着血流向胚体发育性腺的方向增殖，在该区域生成精子或卵子。在迁移过程中，原始生殖细胞须经过富含层粘连蛋白表面。研究表明原始生殖细胞表面所具有的细胞表面蛋白紧紧黏附于层粘连蛋白亚单位。

层粘连蛋白的分子结构独特，是一种分子量极高（900kD）的糖蛋白，含糖15%～28%。由一条重链（A链）及两条轻链（B ₁及B ₂）构成不对称的十字形结构，有三条短臂和一条长臂（图3-6）。每一短臂由2～3个球区及短杆区构成，长臂末端为一较大的球区。

A链（440kD）的近N端部分形成一条短臂，包括2～3个球形结构域及两个短杆区；C末端卷曲形成至少由三个球区构成的大球区。B ₁（230kD）及B ₂（220kD）链近N端肽段各形成一个短臂，包括两个由一短杆分隔的球区；近C端肽段与A链共同形成长臂的杆区。在十字交叉处二硫键十分丰富。层粘连蛋白亦是由多个结构域构成的多功能分子，具有与Ⅳ型胶原、健蛋白、硫酸乙酰肝素（及肝素）、半乳糖脑硫脂及神经节苷脂等分子结合的部位。与Ⅳ胶原结合的部位存在于长臂及三个短臂的球区，后者皆含有RGD序列。长臂中与Ⅳ型胶原结合的部位亦是层粘连蛋白自相聚合的结合点。健蛋白牢固结合于十字交叉区。现已证明层粘连蛋白分子至少有4个与细胞结合的部位：①在B ₁链的短臂杆区（E结构域）有一段含YIGSR的五肽序列，可与多种肿瘤细胞结合。在目前已知序列的上万种动物蛋白质中仅层粘连蛋白B ₁链含YIGSR序列。在此结构区域还有一段五肽序列（PDSGR）亦具有与细胞结合的活性。人工合成的含YIGSR和PDSGR五肽及其衍生物均有不同程度的抑制癌细胞实验性转移作用。它们可能与细胞表面不同的受体相结合。尤其有趣的是含有PDSGR及YIGSR的这一肽段与表皮生长因子（EGF）同源，为层粘连蛋白促进细胞增殖这一生物学作用提供了结构基础及理论依据；②在A链构成的短臂远端存在促进大鼠肝细胞黏着及铺展的结构域。在A链短臂近十字交叉的短杆区存在RGD序列，RGD序列不存在于B ₁与B ₂链中；③在长臂近十字交叉处存在鼠类黑色素瘤细胞结合区；④在长臂远端存在可与神经元、神经膜细胞、肾上腺嗜铬细胞、中国仓鼠卵巢细胞、纤维肉瘤细胞及星形瘤细胞等结合的部位。这与肝素结合部位很接近，但并不相同。在A链的近C端存在IKVAV序列，可促进神经细胞的黏着、迁移及生长，还具有血管生成因子作用，可使内皮细胞脱离母血管形成新脉管。这对损伤组织及肿瘤组织的脉管生成具有重要意义。此外层粘连蛋白分子的长臂及短臂还具有不止一个与原核细胞结合的部位。例如，化脓性链球菌及绿色链球菌可与易感组织的层粘连蛋白结合。生成层粘连蛋白的细胞主要是位于基膜上的上皮细胞和内皮细胞以及被基膜包绕的肌细胞，垂体细胞亦可合成。

真皮中弹性纤维（elastic fiber）含量较胶原纤维少，但分布却很广。新鲜状态下呈黄色，又名黄纤维。在HE染色切片中，着色淡红，不易与胶原纤维区分；在组织切片的横断面中，弹力纤维常呈碎片状外观。用醛复红能将弹性纤维染成紫色。在透射电镜下，弹性纤维较细，直径0. 2～1. 0μm，表面光滑，断端常卷曲，可有分支，交织成网。弹性纤维的核心部位分电子密度较低，由均质的弹性蛋白组成；外周覆盖电子密度高的微原纤维，其直径约12nm，主要由原纤维蛋白构成。

弹性蛋白（elastin）是弹性纤维的主要成分（图3-7），是由830个氨基酸残基组成的高度疏水性蛋白质。与胶原相似含有丰富的甘氨酸及脯氨酸，与胶原不同是羟脯氨酸含量很少，完全没有羟赖氨酸，亦没有糖基化修饰。由于没有胶原的Gly-X-Y重复序列，不形成规律的螺旋结构，而呈无规则卷曲。在弹性蛋白被分泌到细胞外间隙后形成丝状或片层，然后通过赖氨酸残基间的交联键而将肽链连在一起形成富于弹性的网状结构。由于弹性蛋白的无规则卷曲及高度交联，使弹性纤维网可以像橡皮条一样的伸长与回缩（图3-7）。其伸展能力比同样截面的橡皮条至少高5倍。没有弹性的细长胶原纤维与弹性纤维相互交织，以限制其伸展程度，防止组织撕裂。弹性蛋白的降解是基于弹性蛋白酶（elastase）的催化。弹性蛋白并非弹性纤维的唯一成分。在弹性蛋白纤维的表面还具有由一种糖蛋白构成的微原纤维。在发育中的弹性组织内，糖蛋白微原纤维出现得比弹性蛋白早，协助细胞将所分泌的弹性蛋白分子组装成弹性纤维或弹性片层。

弹性蛋白分子以共价键广泛交联成网，能任意卷曲。弹性纤维富于弹性，与胶原混合交织在一起，使疏松结缔组织兼有弹性和韧性，有利于所在器官和组织保持形态和位置的相对恒定，又具有一定的可变性。

在外力牵拉下，卷曲的弹性蛋白分子伸展拉长；除去外力后，又回复为卷曲状态。强烈的日光可使皮肤的弹性纤维断裂，导致皮肤失去弹性而产生皱纹。

氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG）是由重复的二糖单位构成的直链多糖，过去称为黏多糖（mpolysaccharide）。其二糖单位一般由氨基糖（N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖）和糖醛酸组成（图3-8）。因为此类聚糖由氨基化的二糖单位重复排列构成，故名氨基聚糖或糖胺聚糖。按其结构特点可分为透明质酸、硫酸软骨素，硫酸皮肤素、肝素（heparin）、硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）及硫酸角质素等。

氨基聚糖及蛋白聚糖具有独特的物理性质，例如高度亲水性、酸性、抗压性、黏弹性及润滑性等，并在体内占据相对巨大的体积，形成凝胶，允许细胞在其间迁移及水溶性分子在其间通透并发生必要的生化反应。这些物理特性是由其结构特点决定的。氨基聚糖糖链中的氨基糖多发生不同程度的硫酸化。氨基糖的硫酸基及糖醛酸的羧基在生理性pH下均行解离，因而氨基聚糖带有密集的负电荷。这样的长链分子由于同种电荷的相斥作用而呈高度伸展状态，因此蛋白聚糖单体形似试管刷状，占据较大空间。在结缔组织中氨基聚糖的总量还不到其他各种纤维形蛋白质的10%。由于这种硫酸盐化葡萄胺聚糖带有负电荷，有结合大量阳离子的能力，进而结合了丰富的水分子。结果是葡萄胺聚糖形成多孔的、水化物的凝胶体，该凝胶体填充了细胞外基质的空间，抗击压力。该性质补充了相邻胶原分子间空隙，抵抗拉力并且为葡萄胺聚糖提供支架。组织的抗压性亦与氨基聚糖的多负电荷结构有关。因为在外界压力作用下体积的缩小必使其负电荷相互靠近，同种电荷间的排斥力产生膨胀压抵抗压缩，并在压力去除后反弹，在弹性蛋白的协同作用下可回复组织原有的体积。

氨基聚糖及蛋白聚糖普遍存在于动物体内各种组织中，唯多寡与种类有所不同，结缔组织中含量最高，此外，哺乳类动物组织中氨基聚糖的种类与含量，还随生长、发育及年龄而变动。例如，在发育与创伤组织中，透明质酸的生成特别旺盛。它可促进细胞增殖，而阻止细胞分化。一旦细胞增殖够数或细胞迁移到达靶位，便由透明质酸酶将其破坏。因而透明质酸的作用似乎是为细胞提供适宜的迁移及增殖条件，并防止细胞于增殖够数及迁移到位之前过早的进行分化。3个月胎儿的皮肤中透明质酸和硫酸软骨素的含量为成人者的20倍，5个半月胎儿者为5倍，足月胎儿者为2倍。在胚胎发育过程中随着胶原纤维的形成，它们的一部分逐渐被硫酸皮肤素取代。至70岁以后胶原纤维周围的氨基聚糖含量显著降低，同时硫酸皮肤素所占的比重显著增多。关节软骨中的蛋白聚糖亦随年龄的增长而出现质与量的改变：总量逐渐减少，硫酸角质素逐渐取代硫酸软骨素，糖链所占比重下降，而肽链所占比重相对增加，因而导致组织的保水能力及弹性减弱。可见氨基聚糖及蛋白聚糖与老化过程有关。

氨基聚糖及蛋白聚糖是细胞外基质的重要成分之一，可与胶原、弹性蛋白、纤粘连蛋白及层粘连蛋白等按不同比例结合，构成具有组织特异性的细胞外基质，像胶原一样，不同组织的细胞外基质含有不同类型、不同含量的氨基聚糖和蛋白聚糖，并与其功能相适应。例如，软骨与长骨的骨骺含较多的硫酸软骨素（蛋白聚糖）。由于硫酸软骨素的保水性好，从而使软骨占据一定的空间。硫酸软骨素的含量不足或硫酸软骨素的硫酸化不足均可使骨骺的体积缩小，而导致肢体发育短小或畸形。这就证明对骨骺生长板的发育尤其重要。氨基聚糖的多阴离子可结合二价阳离子（Ca ²⁺），这对组织的钙化，尤其是骨盐的沉积有重要作用。再如，角膜中的蛋白聚糖的蛋白质部分含量较高，其氨基聚糖成分主要是硫酸角质素及硫酸皮肤素。这类蛋白聚糖在构建及维持角膜基质具有重要作用，使角膜基质呈现透光性。此外，近年发现某些蛋白聚糖（如硫酸乙酰肝素）还存在于几乎所有动物细胞的质膜中；有的甚至存在于细胞核中，可能与染色质结构有关。

某些氨基聚糖可与血浆蛋白结合。例如，肝素可与几种凝血因子（Ⅳ、Ⅺ和凝血酶）及抗凝血酶Ⅲ（血浆α ₂糖蛋白）结合，而具有抗凝血作用。动脉内膜的硫酸皮肤素可与血浆低密度脂蛋白（LDL）结合。其结合作用可能主要由静电引力维系。因为低密度脂蛋白的载脂蛋白apo B带正电荷，可直接被硫酸皮肤素的负电荷吸引。此外，脂蛋白中磷脂所带的负电荷可借助Ca ²⁺而与氨基聚糖的阴离子基团结合，这与动脉粥样硬化斑块的形成有关。血循环中的肝素还可与毛细血管壁上的脂蛋白脂肪酶结合，而将其拽入血循环。脂蛋白脂肪酶可水解甘油三酯，因而使血脂降低。

根据二糖单位的组成、结构及糖-肽连接方式，可将氨基聚糖大致分为六种：透明质酸（hyaluronic acid，HA）、硫酸软骨素（chondroitin sulfate，CS）、硫酸皮肤素（dermatan sulfate，DS）、肝素（heparin，HEP）、硫酸乙酰肝素或称硫酸类肝素（heparan sulfate，HS）以及硫酸角质素（keratan sulfate，KS）。

（1）透明质酸是氨基聚糖中结构最简单的一种。它是进化过程中氨基聚糖的最原始形式，是唯一存在于原核细胞（如A型链球菌）的氨基聚糖。其重复二糖单位由 D-葡萄糖醛酸与N-乙酰氨基葡萄糖组成（图3-8）。其糖链可含数千个糖基。是唯一不发生硫酸化修饰的氨基聚糖，亦不与蛋白质共价结合，因而不构成蛋白聚糖单体。但可与蛋白聚糖单体的核心蛋白质借非共价键结合，故可作为多聚蛋白聚糖的聚合轴线（图3-9）。其聚合作用借连接蛋白质（link protein）加固。

（2）硫酸软骨素是哺乳动物体内最丰富的氨基聚糖。它的重复二糖单位由氨基半乳糖的4或6位碳原子（即C-4或C-6）的-OH基上发生硫酸化，而分别称为4-硫酸软骨素及6-硫酸软骨素。它们曾分别被称之为硫酸软骨素A及硫酸软骨素C。实际上，在同一硫酸软骨素分子中，常同时在不同的N-乙酰氨基半乳糖基上分别存在C-4及C-6硫酸化。其二糖单位的重复序列通过一段由三个糖基组成的“连接序列”（Gal→Gal→Xyl）与核心蛋白质肽链中的丝氨酸残基（Ser）以糖苷键相连。

（3）硫酸皮肤素的二糖单位为艾杜糖醛酸及N-乙酰氨基半乳糖，亦含少量的葡萄糖醛酸。在乙酰氨基半乳糖的C-4发生硫酸化。其糖-肽连接方式与硫酸软骨素者相同。由于其结构与硫酸软骨素接近而曾被称为硫酸软骨素B。

（4）肝素与硫酸乙酰肝素虽列为同一类，但分布、结构及功能颇具差异。肝素由紧靠血管的肥大细胞产生，并贮存于肥大细胞的颗粒中，受刺激而释放入血，具有抗凝作用。硫酸乙酰肝素则普遍存在于各种细胞的表面，参与膜结构以及细胞之间和细胞与基质之间的相互作用。肝素和硫酸乙酰肝素的共同结构特点是以艾杜糖醛酸或葡萄糖醛酸与N-乙酰氨基葡萄糖组成二糖单位。其中N-乙酰氨基葡萄糖基常发生去乙酰化并代之以硫酸化（N-硫酸化），同时其C-6（有的还有C-3）羟基常发生O-硫酸化。甚至其艾杜糖醛酸的C-2亦可发生O-硫酸化。因而肝素与硫酸乙酰肝素的硫酸化程度可高达每个二糖单位3个硫酸基（—SO ₃—）。肝素与硫酸乙酰肝素不同之处在于：肝素的艾杜糖醛酸多于葡萄糖醛酸，而在硫酸乙酰肝素则二者大致相等；硫酸乙酰肝素与肝素相比硫酸化程度较低（去乙酰化少，N-硫酸化及O-硫酸化均较少），而乙酰化程度较高；肝素及硫酸乙酰肝素与核心蛋白质的连接方式虽皆与硫酸软骨素相同，但核心蛋白质的肽链却全然不同。肝素常以蛋白聚糖单体的形式存在，其分子量范围很大。肝素的抗凝血活性与其分子量有关，因为肝素的抗凝血作用系通过与抗凝血酶等结合，从而使某些凝血因子失去作用。肝素与抗凝血酶的亲和力在一定范围内（5～12kD）随分子量的加大而增加。此外，肝素的抗凝活性还与N-硫酸基及糖醛酸的羧基有关，当它们被去除或遭化学修饰后则活性丧失。

硫酸角质素有两种不同的类型。角膜的硫酸角质素Ⅰ是其中唯一的氨基聚糖；骨、软骨及髓核等支架组织的硫酸角质素Ⅱ常与硫酸软骨素一起构成蛋白聚糖。这两型硫酸角质素具有相同的重复二糖单位，不同的糖-肽连接方式。其二糖单位不含糖醛酸，而代之以半乳糖。这是与其他氨基聚糖不同的。软骨素、皮肤素及角质素的硫酸化程度皆随年龄的增长而增加。

氨基聚糖的糖链与核心蛋白质的肽链以糖苷键相连，成为蛋白聚糖单体。若干蛋白聚糖单体又借非共价键与透明质酸（一种氨基聚糖）相结合，则成为蛋白聚糖多聚体（图3-9）。蛋白聚糖多聚体是动物体内分子量最巨大的成分。蛋白聚糖（proteog1ycan，PG）是由氨基聚糖与蛋白质构成的共价化合物。构成蛋白聚糖的蛋白质称为核心蛋白质（core protein），为单链多肽。一条核心蛋白质多肽链可以共价结合一至数百条氨基聚糖糖链。不同的蛋白聚糖具有不同的核心蛋白质和不同种类，数量的氨基聚糖。一种蛋白聚糖分子可含有数种不同的氨基聚糖。由此可知，自然界中蛋白聚糖的种类是难以估量的，几乎具有结构的无限多样性。

蛋白聚糖是由一个核心蛋白分子与多个葡萄胺聚糖共价相连构成（GAGs），每个葡萄胺聚糖由双糖组成，结构是-A-B-A-B-A，A与B代表着两个不同的糖。因为硫酸盐和羟基基团连接在一个糖环上，葡萄胺聚糖呈酸性。软骨中的蛋白聚糖由于含量高、易分离及与关节炎有关而对其结构研究得最充分。

硫酸角质素除多糖链外，另外还有一些寡糖链。核心蛋白质占分子总量的5%～10%。肽链大致可分为三个区段：近N端的一段长序列为硫酸软骨素结合区；中段为硫酸角质素结合区；近C端的序列为透明质酸结合区。

约200个硫酸软骨素蛋白聚糖单体通过非共价键与一分子透明质酸结合，形成蛋白聚糖聚合体，透明质酸的糖链越长，结合的蛋白聚糖单体越多，聚合体的分子量亦越大。硫酸软骨素蛋白聚糖聚合体的分子量可高达3. 5～108kD。透明质酸与蛋白聚糖单体之间的结合靠连接蛋白质稳固。连接蛋白质为糖蛋白，其肽链疏水性很强，可同时与核心蛋白质与透明质酸借非共价键结合。

硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HS-PG）的核心蛋白质存在疏水性区域，借以嵌入于细胞膜质脂双分子层中，因而HS-PG可作为细胞膜的结构成分。HS-PG分子暴露于质膜外表面的糖链及肽段可与细胞外基质中的某些成分（如胶原、纤粘连蛋白、层粘连蛋白）结合；伸入于胞质中的肽段可与细胞骨架成分（如肌动蛋白）结合。因此，HS-PG参与细胞-细胞之间和细胞-基质之间的相互作用和连接，又可以从细胞外向细胞内传递信息。

最近在体外实验中发现，蛋白聚糖可以与各种信息分子结合。在组织中是否如此，这是十分引人注意的问题。现已证明，成纤维细胞生长因子（FGF）在体外和在组织中均可与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HS-PG）结合。不同组织含有不同种类、不同数量的蛋白聚糖。质与量上不同的蛋白聚糖形成孔径大小及电荷密度不等的凝胶，而成为控制分子及细胞通过的“筛”（图3-10）。

蛋白聚糖的合成包括肽链的合成和肽链的糖基化（糖链的合成）。核心蛋白质肽链的合成是在粗面内质网进行的，其过程与一般分泌蛋白质相同。肽链的糖基化主要在内质网和高尔基复合体进行。其糖链的合成过程与糖蛋白及糖脂类似，亦由一系列糖基转移酶（glycosyltransferase）催化而成，逐个将活化单糖的糖基转移到肽链的一定氨基酸残基（大多为Ser）及未完成的糖链上，使糖链逐渐延长。在糖链延长过程中已连接到糖链上的某些糖基按顺序发生硫酸化及差向异构化。硫酸化反应是由硫酸基转移酶（sulfotransferase）催化来实现的，由5-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（5-phosphoadenosine-5-phosphosulfate，PAPS）提供活化硫酸基。差向异构化反应是在差向异构酶（5-epimerase）催化下，使糖链中的葡萄糖醛酸发生旋光异构化转变为艾杜糖醛酸。

蛋白聚糖的降解可在一系列细胞外酶或溶酶体中细胞内酶的催化下进行。降解糖链的酶分为内切糖苷酶及外切糖苷酶，分别在糖链中间及糖链非还原末端水解糖苷键。透明质酸酶（hyaluronidase）是研究最充分的内切糖苷酶。哺乳动物的透明质酸酶可特异地水解链内N-乙酰氨基己糖键，并常生成含有两个二糖单位的四糖（GlcNA→GlcNAc→GlcUA→Glc-NAc）。该四糖产物可再经两种外切糖苷酶（β-葡萄糖醛酸酶和β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶）依次交替作用而逐个降解为单糖。精子所产生的透明质酸酶对其穿过卵膜完成受精是必要的，细菌所分泌的透明质酸酶对其侵犯宿主组织有重要作用，透明质酸酶可在临床上用于治疗某些外科与眼科疾患。氨基聚糖中的硫酸基由硫酸酯酶（sulfatase）催化水解脱硫酸。脱硫酸常为氨基聚糖糖链降解的限速步骤。至于核心蛋白质和连接蛋白质的降解过程与一般蛋白质者相同。

细胞外氨基聚糖与蛋白聚糖可被某些细胞内吞，进入溶酶体而被降解。例如，在成纤维细胞表面的不同部位分别存在着与硫酸软骨素、硫酸皮肤素及硫酸乙酰肝素结合的部位通过这种特异性的结合介导细胞内吞，内吞小泡与初级溶酶体融合，然后被溶酶体中的相应水解酶降解。