第一节　概述

半个世纪以前，人类已获得相当多的临床治疗药物，但这些药物的发现多基于经验和尝试，主要依靠对大量化合物的筛选和偶然发现。显然，这样的方式带有盲目性和不可预见性的缺陷，也耗费大量的人力和物力，而且研究效率、成功概率越来越低。

构建药物化学结构是创制新药的基本思路。先导化合物（lead compound）是指经各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性且结构新颖的化合物。一般而言，先导物常因其活性不强、选择性低、吸收差、毒性较大等缺点，不能够直接药用。但作为一个新的结构类型和线索，通过改变或修饰结构进一步优化，就可能获得符合要求的候选药物（drug candidate）。这已被上市新药与其先导物的较高结构相似性所佐证。

随着生命科学的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等技术方法被广泛应用到新药发现研究之中，由此诞生了药物分子设计学。药物分子设计（molecular drug design）通过科学的构思和策略，构建具有预期药理活性的新化学实体（new chemical entities，NCE），目标是在相关理论和技术方法指导下，发现与优化先导化合物。

现代新药研究已成为系统性的创制工程，涉及生命科学、药物化学、药理毒理学、生物信息学、计算机科学等诸多领域。这些学科之间的有机结合，能够提高新药发现的速度和质量，使创制的新药更具安全性、有效性和质量可控性。

一、配基与靶点

配基（ligand）是指能够与受体（receptor）产生特异性结合的生物活性物质，包括激素、神经递质、细胞因子和信息分子等内源性以及药物等外源性生物活性物质。配基与生物大分子在特定位置结合后，可导致整个受体分子构象改变并产生生理活性。受点（binding site）即配基与受体结合的关键部位。

靶点是指能够与药物结合并产生特定药理效应的生物大分子，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内，包括各种内源性物质与细胞上识别部位结合的受点。

创制新药，首先应确定防治疾病的目标，再选定药物作用的靶点。人体的病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则可达到治疗的目的。靶点类型主要有受体、酶、离子通道和核酸等。已发现可作为治疗药物靶点总数（未计入抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点）约500个。其中，受体靶点约占52%；酶靶点约占22%；离子通道靶点约占6%；核酸靶点约占3%；其他尚未明确的靶点约占17%（图2-1）。

1.配基（药物）

大部分配基信号分子有亲水性，如细胞因子、蛋白质多肽类激素、水溶性激素、前列腺素、亲水性神经递质等，不能通过靶细胞膜进入细胞内，故这类配基信号分子的受体定位于靶细胞膜上。另一类配基信号分子包括脂溶性的固醇类激素、甲状腺激素和维甲酸以及气体一氧化氮等，可以直接穿过靶细胞膜与细胞质或细胞核受体相互作用，通过调控特定基因的转录，利用基因表达产物的表达上调或下调，启动一系列的生化反应，最终导致靶细胞产生生物效应，这类配基信号分子的受体则定位于靶细胞内。

药物与受体结合后形成复合物，使受体激动产生信号传递至效应器以产生生物学效应的物质称为受体激动剂（agonist），并且激动剂的活性强度正比于受体被结合的量。如图2-2所示，乙酰胆碱与心肌细胞的膜受体结合，使得G蛋白的α亚基与β、γ亚基分开；激活的β-γ亚基复合物同K+离子通道结合并将K+离子通道打开。如果与受体结合后，阻碍受体产生生理作用则称为受体拮抗剂（antagonist）；阿托品是M型受体阻断剂，它仅能和M型受体结合，阻断乙酰胆碱的M样作用而导致心肌舒张。表2-1列出了部分受体激动剂、受体拮抗剂。

2.药物作用的靶点

（1）受体靶点　指生物体细胞膜上或细胞内能选择性地与相应递质、激素、自体活性物质相结合，而且可以产生具有特定效应的生物大分子物质，主要是糖蛋白、脂蛋白、核酸或酶的一部分。如图2-3所示，受体一部分在细胞膜上，一部分在细胞内。而根据其在细胞中的位置，受体可分为细胞膜受体和细胞内受体。受体本身至少含有两个活性部位：一个是识别并结合配体的活性部位；另一个是负责产生应答反应的功能活性部位，这一部位只有在与配基结合形成二元复合物并变构后才能产生应答反应，由此启动一系列的生化反应，最终导致靶细胞产生生物效应。受体的功能包括两个方面：一是识别特异的配基信号分子并与之结合，通过受体与信号配基分子的识别，使得细胞能够在充满无数生物分子的环境中，辨认和接收某一特定信号。二是识别和接收信号，准确放大并传递至细胞，而开始一系列细胞内的信号级联，产生特定的细胞生物效应。

受体具有特异性、结构专一性、立体选择性、饱和性、可逆性及阻断性等特征（图2-4）。①特异性：一种特定受体只能与其特定的配基相结合，产生特定的生理效应而不被其他生理信号干扰；②结构专一性：受体对其配基具有高度识别能力，只有结构与其相匹配的配基才能结合；③立体选择性：受体与配基结合具有严格的构象要求，同一化合物不同光学异构体与受体亲和力差异大；④饱和性：每一细胞或每一定量组织内，受体的数量是有限的，它能结合的配基的量也有限的，当配基达到一定量后，再增加用量效应却不再增加，即出现饱和性；⑤可逆性：受体与配基结合后可以解离恢复常态；⑥阻断性：某些外源性药物、代谢产物、抗体等可以同受体结合，占据内源性活性物质与受体结合的部位，阻断其生物效应。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性，选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效，而特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。

现已证明有几百种药物作用于受体，其中大部分是G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCR）的激动剂或拮抗剂。孤儿受体（orphan receptor）是近些年来提出的一种新概念受体类型，是指其编码基因与某一类受体家族的编码有同源性，目前在体内还没有发现其相应的配基。但是，孤儿受体的发现及其受体模型的建立，可以为新药的发现提供更多的有效手段。此外，新受体及受体亚型不断被发现（表2-2），其生化、生理、药理等性质相继被阐明，为新药设计与发现提供了理论基础和更准确的靶点，也为降低药物毒副作用提供了有效的依据。

（2）酶靶点　酶（enzyme）是一种维持“生命正常运转”的重要催化剂，其本质是一类具有特殊三维结构且担负着专一催化作用的蛋白质，能使许多生物化学反应在温和的条件下以很高的速率和效率进行。由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，从而构成了一类重要的药物作用靶点。

酶促反应（enzyme reaction）即酶催化的生物化学反应；在酶的催化下发生化学变化的物质称为底物（substrate），酶催化过程如图2-5所示。作为催化剂，酶具有一般催化剂的共性，如可以改变反应速度但不能改变化学反应的平衡，与底物形成稳定的过渡态，降低反应的活化能。此外，酶作为一类特殊的蛋白质又具有其特殊性，酶的催化效率高、反应条件温和且具有高度的专一性（反应专一性、底物专一性和结构专一性）等。其中，反应专一性是指酶能够选择性地催化一种或一类化学反应，而对其他反应没有影响；底物专一性是指只能作用于某种或某类结构相似的底物；结构专一性专指酶对底物的结构选择性，只作用于一个特定的底物进行一种特殊反应称为酶的绝对专一性，如果作用于一类化合物或一类化学键上则称为酶的相对专一性。

酶的种类很多，包括转移酶、裂合酶、合成酶、异构酶、水解酶、氧化还原酶等。酶与底物作用时，先与底物生成一个中间产物，然后中间产物再转变为产物并析出酶。在催化反应过程中，直接参加与底物结合并起催化作用的不是整个酶分子，而只是分子中的一小部分，因此就把酶分子中直接与底物结合并与酶催化直接有关的部分称为酶的活性中心（active center）。酶的活性中心是由某些氨基酸残基的侧链基团或其他一些基团所构成，数目有限，空间位置相互接近。活性中心可分为结合部位和活性部位，酶分子中直接与底物结合的部位称为结合部位，而直接参与催化作用，促使底物发生化学变化的部位称作活性部位或催化部位。前者是酶的专一性作用，而后者是酶的催化性质。酶分子活性中心部位一般都含有多个具有催化活性的不对称中心，这些不对称中心对底物分子的构型取向起着诱导和定向作用，可以使反应按单一方向进行。酶的作用机制如图2-6所示。

药物作用于酶以后能够提高酶活力，导致催化反应能正常进行的物质称作酶激动剂（enzyme activator），按照亲和力和内在活性学说，亲和力和内在活力都大的药物为激动剂，主要是无机离子或小分子有机物。值得注意的是，激动剂并不是绝对的，一种激动剂对某种酶来说有激活作用，但对另一种酶来说有可能相反。即使是同一种物质，在低浓度时可能为某种酶的激动剂，在高浓度时可能会成为酶抑制剂（enzyme agonist）。酶抑制剂是指可以减弱、抑制甚至破坏酶作用的物质，或使酶分子本身受到破坏，但不引起酶蛋白变性的化学物质，其作用过程如图2-7所示。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。抑制剂的作用基础是通过抑制剂与酶活性中心的催化基团或结合基团、调控基团等结合，或与相应的辅酶、激活剂等的结合以达到限制酶催化底物的反应能力，使底物浓度增加或代谢物浓度降低。

酶活性受到抑制后，底物在体内累加，从而增加底物的生理效应，如胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明可使乙酰胆碱（acetylcholine）水平提高，用于治疗重症肌无力或青光眼。如果产物引起不良后果时，使用抑制剂也可减轻或消除病理状态。按抑制作用不同可将抑制剂分为可逆抑制剂（reversible inhibitor）（图2-8、图2-9）和不可逆抑制剂（irreversible inhibitor）（图2-10）。可逆抑制剂与酶分子之间通过非共价键或弱的键合作用而可逆结合，抑制作用的强弱取决于抑制剂的浓度，可通过稀释、透析或凝胶过滤方法将抑制剂去除，解除对酶的抑制，恢复酶活性。可逆抑制剂根据抑制剂与酶、底物之间的作用方式和相互关系的不同又可分为竞争性抑制剂（competitive inhibitor，图2-8）和非竞争性抑制剂（noncompetitive inhibitor，图2-9），竞争性抑制剂与底物结构相似（图2-11），竞争性地结合酶的结合部位，抑制剂与底物在同一位置结合，生成酶抑制剂复合物，引起酶分子构象改变，使底物不能再与酶结合形成中间复合物而进一步转化为产物。非竞争性抑制剂与底物分别结合酶的不同位点，引起酶分子构象改变并导致酶活性下降，抑制剂与酶结合后会影响底物与酶的结合或使不能进一步的生成产物。

（3）离子通道靶点　细胞膜上的一类特殊亲水性蛋白质微孔通道（图2-12），是神经元、肌肉细胞电活动的物质基础，其作用类似于活化酶，能够参与调节人体多种生物功能。神经和肌肉活动的基础起源于细胞膜两侧离子的浓度差异导致可兴奋膜产生特殊的电位变化，从而引发信号传导。细胞膜离子通道（ion channel）的分布及活性对细胞、组织的兴奋性及功能十分重要。人体组织中存在多种离子通道，如钠通道、钾通道、氯通道、钙通道等，每种通道又存在多种亚型，钾通道甚至多达数十种通道亚型，这些离子通道既是生理调节的重要因素，又是药物作用的靶点。

组成离子通道蛋白的亲脂性残基侧链在离子通道的外部，与膜的亲脂性部分结合，通道内的亲水性残基侧链可与穿过的相关金属离子相互作用。为满足快速传递的需求，整个通道大部分是宽敞的，多数通道具有漏斗式的门厅，然后逐渐狭窄，一直到离子通道的门，进门之后通道又逐渐变宽。离子和通道的相互协调是离子快速通过通道的关键，通道通过对离子的识别改变构象，控制孔道门的开关。

离子通道分为电压门控型、配体门控型和机械门控型三大类。其中，电压门控型是因膜电位的变化而开启和关闭，通常以最容易通过的离子来分类命名，如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道4种主要类型，每种类型又包含若干亚型。配体门控型是由递质和通道蛋白质受体分子上结合位点的结合而开启，通常以递质受体来分类命名，如乙酰胆碱、谷氨酸、天冬氨酸等受体通道。机械门控型是感受细胞膜表面应力的变化，而实现胞外机械信号向胞内转导的通道，通常根据通透性来分为离子和非离子选择性通道，而根据功能作用又可分为张力激活型和张力失活型离子通道。

离子通道是离子透过膜的脂质双层的唯一有效催化剂，可以使离子渗透速率提高105倍，并且具有高选择性和催化活性。由于不同的离子通道孔径不同，只允许特定离子贴紧通道壁进行转运，所以只有半径大小和所带电荷合适的离子才能通过，因为水合离子所带的水分子影响转运速率，在转运过程中，被转运的离子必须除去所带的水分子才能穿透膜通道的狭窄部位。离子通道不是连续开放的，只可能短暂开放，随即便关闭，且转运速率极快。离子通道只能被动地跨膜扩散（顺浓度梯度或顺电化学梯度），允许特异的无机离子，主要是Ca2+、Na+、Cl- 或K+等快速地顺化学梯度跨膜扩散。

通过离子通道的转运可以提高细胞内Ca2+、Na+ 浓度从而触发相关的生理效应，如在神经、肌肉等兴奋性细胞中决定细胞的兴奋性、去极性和传导性；调节血管平滑肌舒缩活动；参与突触的传递；维持细胞的正常体积。离子通道可作为恶性肿瘤、糖尿病、心律失常、哮喘等疾病的治疗靶点。

①钾离子通道的组织细胞中分布很广，大多数类型的离子通道，在细胞增殖、分化和肿瘤细胞的侵袭转移中发挥着关键作用。颅内神经胶质瘤是最常见的恶性肿瘤，目前主要的治疗方法是手术加术后放疗和化疗，术后5年生存率低，寻找相关的发病机理和化疗靶点具有重要意义。多项研究表明，钾离子通道在神经胶质瘤呈现出特异性高，并与神经胶质瘤的增殖和分化有密切关系，一些钾离子通道可以作为神经胶质瘤的诊断和预防因子，有望成为未来神经胶质瘤化疗的新靶点，研究钾离子通道与神经胶质瘤诊断的关系，对预防和治疗神经胶质瘤有重要作用。

②血管并发症是糖尿病高死亡率的主要原因之一，尽管当前在临床上能有效控制患者血糖水平，但是糖尿病患者最终死亡于并发症。研究表明血管平滑肌上钙、钾离子通道与糖尿病血管并发症的发生发展关系密切，因而探明其病理生理变化有重大意义，可为2型糖尿病血管并发症的治疗提供新的靶点。

③心律失常是心脏猝死的主要因素，心肌离子通道病变是导致心律失常发生的主要机制。对Na+、K+、Ca2+通道，肌浆网钙调控系统，钠钙交换体过磷酸化等心肌离子通道病的主要分子生物学基础进行阐述，为寻找新型抗心律失常药物提供新的靶点。

④近些年来，支气管哮喘的全球发病率呈上升趋势，哮喘发病机制及治疗靶点的相关研究也越来越深入和广泛。目前发现与哮喘相关的离子通道包括钙离子通道、钾离子通道、上皮钠离子通道、酸敏感离子通道及瞬时感受器电位通道等，这些离子通道有望成为哮喘的治疗靶点。

离子通道药物一直是全球药物研发的热点，离子通道也是继受体后的第二大类药物靶点。除上述研究之外，还有许多研究表明细胞膜离子通道的功能异常与心脑血管疾病、老年性痴呆、精神分裂症、重度抑郁症、糖尿病和癌症等的发生发展密切相关。因此调节离子通道的功能，纠正由基因（遗传）或疾病引起的病理改变，是药物治疗的一个重要手段。同时基于离子通道筛选的高通量药物筛选模型能够加快离子通道药物的研究和发展。

（4）核酸靶点　核酸是基因的基本化学物质，按照其作用不同，核酸可分为脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）两大类，结构如图2-13所示。DNA链是由两条脱氧核苷酸链通过碱基互补（A-T，G-C相互补充结合）反向平行、旋转而形成的双螺旋结构，每个脱氧核苷酸都是由一个相应的碱基、一个脱氧核糖及一个磷酸分子组成。除了碱基种类有腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）四种外，糖基和磷酸基是相同的，碱基的不同决定了脱氧核苷酸种类和性质的差别。RNA链由碱基不同的核苷酸结合形成，一般以单链形式存在，主要是负责DNA遗传信息的翻译和表达。每个核苷酸也是由一个碱基、一个核糖及一个磷酸分子组成，但碱基中的T用尿嘧啶（U）取代，可通过A-U、G-C互补自身形成局部双链和双螺旋。

根据RNA的功能，可以分为信使RNA（mRNA）、转运RNA（tRNA）和核糖体RNA（rRNA），三种RNA异同如表2-3所示。mRNA主要功能是将DNA的遗传信息传递到蛋白质合成基地——核糖体，约占全部RNA的5%。tRNA主要功能是将相应的氨基酸转运到核糖核蛋白体，约占全部RNA的10%～15%。rRNA则是核糖核蛋白体的主要组成部分，约占全部RNA的80%。

多聚核苷酸是由四种不同的核苷酸单元按特定的顺序组合而成的线性结构聚合物，因此，它具有一定的核苷酸顺序，即碱基顺序。碱基顺序是能够存储遗传信息的分子形式，DNA分子中四种核苷酸分子不同形式的排列组合决定了生物界物种的多样性。而mRNA的碱基顺序是蛋白质的氨基酸编码，决定了蛋白质的氨基酸顺序。DNA分子的双螺旋结构是分子中两条DNA单链之间基团相互识别和作用的结果，是DNA二级结构的最基本形式。而在RNA分子中，并不遵守碱基种类和数量比例关系，因为RNA是单链分子，其分子中的嘌呤碱基总数不一定等于嘧啶碱基的总数。RNA分子中，部分区域也能形成双螺旋结构，不能形成双螺旋的部分则可形成突环，类似“发夹型”结构。

药物设计可以以蛋白质为靶点，同样可以以核酸为靶点。对肿瘤、病毒等基因表达环节（复制、转录、翻译等）进行阻断，或通过抑制肿瘤、病毒等有害蛋白的合成，即是调整或关闭导致疾病产生的酶和受体的合成来达到药物设计、治疗疾病的目的。目前，以核酸为靶点的药物设计主要集中在反义核酸技术（antisense nucleic acid technology）和核酶（ribozyme）的设计及小分子与核酸的相互作用两个方面。反义核酸技术是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补的方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的繁殖。核酶是具有核酸结构但可以发挥酶的功效，既能存储和转运遗传信息，又能发挥生物催化功能的RNA分子，是一种金属依赖酶。

小分子药物与核酸等生物大分子相互作用包括识别过程和键合过程。这种识别作用不仅包括对于生物靶分子的整体识别，也包括对于生物靶分子某一特定部位特定结构的识别，为此识别双方应该尽可能满足空间互补、电性互补和能量互补等必需条件。其中空间互补包括静态的、动态的和诱导契合过程，即构象的重组性；电性特征的互补是包括氢键的形成、静电作用、π键的堆积、疏水作用以及键合位点上电荷分布的最佳匹配等。实际上多数小分子药物与DNA的作用是通过非共价键结合，二者作用的特异性和作用强度的大小就取决于它们之间的非键作用，包括外部静电作用、沟区（大沟区、小沟区）结合、嵌插结合等。如抗病毒药物纺锤霉素属于DNA小沟结合配基，研究表明通过形成氢键、范德华力等作用实现沟区结合。而柔红霉素对β-DNA具有强的构象识别特异性，嵌插入DNA小沟中。

3.药物-受体相互作用

药物分子与受体相互作用除静电作用以外还包括共价键和非共价键，非共价键包括离子键、氢键、范德华力等，如图2-14所示。

共价键是药物和受体之间可以产生最强相互作用的组合键，形成较难，但是一旦形成便不容易断裂。几种类型的相互作用强度如表2-4所示。如一些有机磷农药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤的药物是通过它与受体间存在共价键作用而发挥作用。具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。

青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活（图2-15）。

在生理pH值时，药物分子中的一些官能团，如羧基、磺酰氨基以及脂肪族氨基都呈现出解离状态，而季铵盐在任何pH时都呈电离状态。大多数带电荷的药物为阳离子，少数为阴离子。另一方面主要由蛋白质构成的受体，其分子表面也有许多可以电离的基团，如精氨酸和赖氨酸的碱性基团，在生理pH时全部质子化，生成带正电荷的阳离子。组氨酸的咪唑环，色氨酸的吲哚环也可以质子化，但程度较低。天冬氨酸和谷氨酸的酸性基团在生理pH时，通常完全电离，生成阴离子基团（图2-16）。药物的离子与受体带相反电荷的离子可形成离子键结合，药物-受体之间形成的这种离子键的结合，是非共价键中最强的一种，是药物受体复合物形成过程中的第一个结合点。

受体大多是蛋白质，从蛋白质分子的空间结构来看，电子云密度分布是不均匀的，若干局部区域的电子云密度较高，即带有负电荷或部分负电荷，反之则带正电荷或部分正电荷。如果药物分子与受体的电荷分布匹配，那么药物的正电荷与受体的负电荷以及药物的负电荷与受体的正电荷产生静电引力，使得药物分子与受体相互接近。当接近到一定程度时，药物分子其他部分与受体通过分子间普遍存在范德华作用，从而形成药物与受体的复合物。如局部麻醉药分子与受体的结合模型（图2-17）。

受体的空间结构对于药物与受体相互作用有重要的影响。另外，药物分子中官能团距离、手性中心及取代基团的空间分布等都对药物与受体间的相互作用产生严重影响。药物分子中光学异构体同样对药物与受体结合影响较大。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图2-18中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其二个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。

一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT₃受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。研究表明，（R）-扎考必利是5-HT₃受体的拮抗剂，而（S）-扎考必利则是5-HT₃受体的激动剂。

扎考必利

二、定量构效关系

药物因不同的结构，而产生不同的药效。影响药物产生药效的主要因素有两个方面：药物到达作用部位的浓度以及药物与受体的作用。

药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，酸性非甾类抗炎药的结构特征及其与受体的互补性如图2-19所示，另一方面还取决于药物和受体的结合方式。药物和受体的结合方式有化学方式和物理方式。

根据药物作用影响因素将药物分成两种类型。①结构非特异性药物，是指药物的药效作用主要受药物的理化性质影响，受结构影响较小；②结构特异性药物，是指药物的作用主要依赖于药物分子的化学结构，化学结构的变化会直接影响其药效。大多数药物属于结构特异性药物。结构特异性药物中，能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合又称为药效团。受体与药物的结合实际上是与药物结构中药效团的结合，这与药物结构上官能团的静电性、疏水性及基团的大小有关。

（1）电子云密度和立体结构与药效的关系　受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子，蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电子云密度的分布不均匀，有些区域的电子云密度较高，形成负电荷或部分负电荷；一些区域的电子云密度较低，通常带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子的电子云密度分布与受体特定位点相适应，由于电荷产生的静电力，有利于药物与受体结合，形成相对稳定的药物-受体复合物。

在药物和受体相互作用时，两者之间原子或基团的空间互补程度对药效产生重要的影响，来自药物立体结构对药效的影响主要有：药物结构中官能团间的距离，药物结构中取代基的空间排列，以及药物的手性中心。但是值得注意的是这些药物的对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会带来代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。

几何异构是由双键或环的刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。由于几何异构体的产生，导致药物结构中的某些官能团在空间排列上的差异，不仅影响药物的理化性质，而且也改变药物的生理活性。例如己烯雌酚，其反式异构体中两个酚羟基排列的空间距离和雌二醇的二个羟基的距离近似，表现出与雌二醇相同的生理活性，而顺式异构体中两个羟基的排列距离比较短，而不具有雌激素活性。

构象是由分子中单键的旋转而造成的分子内各原子不同的空间排列状态，这种构象异构体的产生并没有破坏化学键，而产生分子形状的变化，如组胺的构象不同，结合的受体种类不同（图2-20）。药物分子构象的变化与生物活性间有着极其重要的关系，这是由于药物与受体间相互作用时，要求其结构和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构象。药效构象不一定是药物的最低能量构象。

（2）键合特性与药效的关系　药物和生物大分子作用时的键合形式对药效的影响药物与生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键二大类。

共价键键合类型与发生的有机合成反应相类似，是一种不可逆的结合形式。共价键键合类型多发生在化学治疗药物的作用机制上。例如烷化剂类抗肿瘤药物，对DNA中鸟嘌呤碱基产生共价结合键，产生细胞毒活性。

非共价键键合类型是一种可逆的结合形式，主要通过以下形式进行键合，如：氢键、静电引力、偶极相互作用力、电荷转移复合物、范德华力、疏水键等。

氢键是有机反应中应用最广泛的一种非共价键键合作用形式，同时也是药物与生物大分子相互作用的最基本化学键合形式。氢键一般通过带有孤对电子的N、O、S等原子和氢原子之间形成的弱化学键。药物和生物大分子以氢键键合形式相结合的例子非常多，比如磺酰胺类利尿药是通过氢键和碳酸酐酶相结合，其结构位点与碳酸和碳酸酐酶的结合位点相同。另外药物自身还可以形成分子间氢键和分子内氢键，一方面可以对药物的理化性质产生影响，如影响溶解度、极性、酸碱性等。另一方面也会影响药物的生物活性，如水杨酸甲酯，由于形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗；而对羟基苯甲酸甲酯的酚羟基则无法形成这种分子内氢键，其对细菌生长具有抑制作用。

在药物与生物大分子相互作用时，当碳原子与其他电负性较大的原子，如N、O、S或卤素等键合时，N、O、S或卤素等电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，可能会导致电子的不对称分布，产生电偶极。药物分子的偶极受到来自生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到重要作用，但是这种离子-偶极、偶极-偶极的作用比离子产生的静电作用要弱得多。离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。

电荷转移复合物发生在缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体之间。这种复合物其实质是分子间的偶极-偶极相互作用。

范德华作用力是由分子之间暂时偶极产生的相互吸引力。由非极性分子中不同原子之间产生的暂时不对称的电荷分布而导致暂时偶极的形成，其形成使得药物分子和生物大分子相互作用时得到弱性的引力。范德华作用力是非共价键键合形式中最弱的一种，其随着分子间的距离缩短而加强。

上述不同的键合方式是药物和生物大分子相互作用的主要形式。通过这些键合作用，有时是弱性的非共价键合作用，降低了药物与生物大分子复合物的能量，增加了复合物的稳定性，发挥药物的药理活性作用。药物与生物大分子的相互作用有时不单纯是一种结合模式。如普鲁卡因与受体可通过范德华力、偶极-偶极相互作用、疏水性相互作用和静电引力产生相互作用。

三、分子结构设计

药物分子结构设计根据受体-配基作用原理，寻找和设计药物分子。合理药物设计是在社会对医药需求的强大推动下逐步发展起来的，主要通过化学学科、生物学科、数学学科、物理学科和计算机学科等理论计算方法和分子图形模拟技术得以实现。合理药物设计方法包括直接药物设计和间接药物设计两种方法。

1.直接药物设计

直接药物设计又称为基于受体的合理药物设计，一般指应用由X 射线衍射（x-ray diffraction，XRD）、核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）或分子模拟（molecular simulation，MS）等检测手段提供的受体分子的三维结构信息，来辅助寻找、设计能够与之发生相互作用并调节其功能的小分子化合物的过程。

在药物分子设计中，直接药物设计占有非常重要的地位。计算机分子模拟技术辅助药物设计成为合理药物设计中的重要工具。通常在通过XRD技术或多维NMR获得受体分子结合部位的结构后，就可以采用计算机分子模拟技术分析结合部位的结构，然后运用数据库搜寻或运用全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子结构，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，就可以发现新的先导化合物。

计算机分子模拟技术辅助药物设计是药物设计发展的一个新阶段，对基于结构的药物分子设计具有较大推动作用，此方法仍然存在一些问题亟待解决，如蛋白质受体三维结构的真实性问题；设计出来的药物分子能否顺利地化学合成以及合成的成本问题；药物在体内的稳定性问题以及药物的毒副作用问题。但是，它为新药开发提供了一种新的思维模式，并且可行性很强，其发展前景是非常广阔的。

直接药物设计方法的最大优点在于它对靶点的把控，能够迅速进行设计和优化，得到高效配体，有可能构造出全新结构的先导化合物，但是局限性在于设计的化合物在化学合成上可能存在困难，分子设计的成功率较低。直接药物设计仍属于定向合成和筛选，即使得到的高效配体与受体有很强的亲和性，一旦其生物利用度不高或者体内代谢毒性较大，也就意味着药物开发的失败。研究表明，药物代谢和毒性分析（ADME/TOX）在开发新药的早期阶段是极为关键的因素。所以在直接药物设计的过程中，必须同时将设计药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒理方面的性质考虑进去。将基于结构和基于药物作用机制的计算机辅助药物设计方法相结合，必定会在新药发现研究中发挥更大的作用。

2.间接药物设计

合理药物分子设计在未知受体结构时同样也可以进行，通常根据间接药物设计方法，即基于配体结构的药物设计方法。这方面的研究可分为两类：一是探索系列小分子药物三维结构与活性的关系，主要有定量构效关系（3D-QSAR）；二是根据已知药物结构反推受体结构模型，如药效基团模型（pharmacophore modeling）等，再进行合理药物设计。

（1）3D-QSAR方法　通过引入分子的三维结构信息来研究分子的构效关系的一种定量方法。能够反映分子与生物大分子在相互作用过程中的非键相互作用的特点，比2D-QSAR具有更清晰的物理意义和更丰富的信息。

3D-QSAR主要是通过使用药物化学结构信息的数学模型（如各种取代基参数、拓扑指数、量子化学与分子力学计算参数）及其生物活性之间的关系进行定量分析，并找出结构和活性之间的定量变化规律，然后根据这种规律和未知化合物的结构预测未知化合物的性能。

3D-QSAR的建立观念：①分子的形状在一定程度上影响其生物活性，分子的活性构象是研究3D-QSAR的关键；②药物与受体之间的相互作用通常是借助可逆的、非共价结合的弱作用力来实现，如氢键、范德华引力、静电引力、疏水作用等。由于3D-QSAR直接反映药物分子与受体三维空间上的互补性，更准确表达了药物与受体之间的相互作用，近十多年来3D-QSAR方法得到了迅速发展。

比较分子力场分析方法（CoMFA）是目前最成熟、应用最广泛的方法。CoMFA的基本原理是：如果一组类似的化合物以同样的方式与受体位点相互作用，其生物活性的强弱取决于每个化合物周围的分子场，这种分子场可以反映药物分子与受体之间的非键相互作用特性。其设计的流程包括数据集设计、3D构象生成、手动分子叠合、分子场计算、计算生成模型、解释分析结果以及预测生物活性等过程，设计流程如图2-21所示。

CoMFA将具有相同结构母环分子在空间中叠合，使空间方向尽可能一致，然后用一个探针粒子在分子周围的空间中游走，计算探针粒子和分子之间的相互作用，并记录不同的空间坐标的相互作用能，从而获得分子场数据。不同的探针粒子可以探测分子周围不同性质的分子场，甲烷分子作为探针可以探测立体场，水分子作为探针可以探测疏水场，氢离子作为探针可以探测静电场等，一些成熟的比较分子场程序可以提供数十种探针粒子供用户选择。

分子生物学和计算机科学的迅速发展，使得计算机辅助药物设计（CADD）在新药研究中起着非常重要的作用。当受体的三维结构未知时，采用对一组具有类似活性的化合物建立定量结构-活性关系模型，根据QSAR计算结果，药物化学家可以更有目的性地对生理活性物质进行结构改造。

（2）药效基团模型方法　为另一种重要的间接药物设计方法。药效团是一组具有共同特征的活性化合物（包括特定的化学基团、氢键基团、带正电和负电的基团、疏水基团等）。结合这些药效基因信息，药效团模型方法总结了一些原子和基团和关键的空间关系，然后推导出与之结合的受体的三维形状、结构及性质，从而推断出靶点物质的信息，获得虚拟受体模型，设计新的配体分子。药效基团模型方法通常被用于先导物发现。

QSAR与药效基团模型方法的共同点在于两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定其活性部位是一致的。而不同点是QSAR研究的是基于同一母核（或骨架）的系列化合物，侧重于对先导化合物的优化；药效基团模型方法研究不同结构类型的多种先导化合物的构效关系，更体现了活性配体分子的抽象特征，涵盖了设计新配体分子所需要的三维结构信息，为发现先导化合物新结构类型提供有效途径。

四、先导物的质量评价

先导化合物的产生及优化影响到候选药物的质量。因此，高质量的先导化合物发现和确定是新药研发成败的重要起点因素。

1.先导物的质量要求

先导化合物并无统一的评判标准，而且不同类别的药物评判标准也不尽相同，但其结构及类型应具有新颖性，能够获得专利以保障研发药物的知识产权。另外，从优化过程的结果预测方面已有形成共识的标准，如类药（drug-like）特征即先导物在药效学、药代动力学和理化性质上应达到一定的要求（见表2-5）。

（1）药效学方面　先导物具有活性是首要前提，活性强度一般在1μmol/L（酶）～0.1μmol/L（受体）范围。应在细胞水平上呈现活性，因为酶（或受体）和细胞试验的区别，还在于后者涉及过膜、多靶标和特异性作用；应有明确的作用机制、方式和环节；应存在剂量（浓度）与活性的相关性；应具有明确的构效关系，以表明药理活性的特异性作用。

（2）药代动力学方面　应达到药物在生物体内吸收、分布、代谢以及排泄的基本要求。例如生物利用度应该大于10%，以确保口服的吸收性；消除的半衰期应该大于30min；静脉注射的清除率应该低于35mL/（min·kg），大鼠肝细胞的清除率应低于14μL/（min·106细胞），人肝微粒体的清除率应低于23μL/（min·mg），以显示与细胞色素P450有较弱的作用（不是底物、抑制剂或诱导剂），从而保障先导物有起码的代谢稳定性；分布容积应大于0.5L/kg；与血浆蛋白的结合率低于99.5%，以避免发生药物-药物相互作用。

（3）化学结构与理化性质　先导化合物一般含有1～5个脂肪链或芳香环，一般含2～15个可旋转的柔性键，不超过2个氢键给体和不多于8个氢键接受体；相对分子质量应低于400，以便在优化过程中有较大化学空间添加原子、基团或片段和增加相对分子质量的余地；水溶性应大于10μg/mL，脂水分配系数或分布系数在3.0之内，确保被优化分子的溶解性和分配性低限。偏离这些因素难以保障上述的药效、药代性质。

2.先导物的质量判断

（1）化学空间较大　活性强度不应作为选择苗头或先导化合物的唯一指标，其他因素也不应忽视。相对分子质量高的先导化合物与靶标的结合力更强，一般比分子质量低的先导化合物活性更强。这似乎是优点，但因为结构中往往有“冗余”的原子或基团，对吸收、过膜和代谢等是不利因素，以致活性强度被这些不利因素影响或抵消，而且过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的基团。因此，先导化合物的相对分子质量不应过大、单凭活性强度不能作为确定先导物的单一指标。

传统的高通量筛选（HTS）筛选出来的先导化合物，往往忽略分子的成药性，即使发现了高活性较高的化合物，却也会因药代性质等缺陷而无研发前景。基于片段筛选的方法是筛选相对分子质量低的分子。虽然只与靶标的一部分结合且活性较弱，但这些片段分子有其独特优势：相对分子质量低的分子与靶标结合的原子效率较高；分子结构简单，优化设计与合成容易；所筛选的化合物数量不多，只有千余个，结构简单，还提高了与靶标蛋白的结合和匹配的概率。Congreve等分析了一系列苗头物片段的结构特征，发现相对分子质量小于300，氢键的给体或接受不超过3个，脂水分配系数值低于3，概括为“片段3规则”。这个规则对于筛选良好理化和药代性质而有发展前景的苗头化合物具有重要指导意义。

（2）配体效率　用于衡量苗头化合物或先导物及其优化质量的指标之一。配体效率（ligand efficiency，LE）是指配体（苗头、先导物等）中每个原子对结合能的贡献，以表征化合物的活性效率，在选取先导物和优化过程中是很有价值的参数。配体效率整合了Andrews提出的功能基的结合能贡献和Kuntz提出的每个原子实际的实验结合力，用以评估配体与受体结合的能力。

LE的计算方法首先是将复合物结合常数K_d转换为在温度300K时的结合自由能（ΔG），然后ΔG除以非氢原子数，得出每个原子的自由能贡献即配体效率。

ΔG=-RTlnK_d

LE=ΔG/N

式中，R为气体常数；T为热力学温度；N为非氢原子数。

配体效率将配体化合物的相对分子质量与活性强度有机统一起来，用以比较活性化合物的质量，评价先导物的成药性。因此，应选取有较高配体效率的化合物，而相对分子质量低、结构简单的化合物往往有较高的配体效率，具有提高活性的潜力。