本刊特稿|FEATU RE
失效的抗生素
若我们的水源和食物就如同一座抗生素的耐药基因库，恐怖的暗夜会否重临人间？
有80%的儿童和40%的孕妇尿液中检出抗生素，其中还包含兽用和已经在临床禁用的抗生素。
这组骇人听闻的数据来自于复旦大学公共卫生学院公布的，对上千名8-11岁儿童和516名孕妇的检测报告。正因为受测群体是孩子和孕妇这样敏感的人群，这份报告一经发布就在社会上引起了广泛的关注。那么，孩子和孕妇体内的抗生素残余究竟来自哪里？
另一份报道似乎让公众找到了答案：《瞭望》新闻周刊披露，长江水体抗生素污染状况堪忧。有调查显示，长江中下游抗生素排放位居全国前3位，一个长江支流交汇处竟然有六七家制药厂，每天向长江里排放大量含有高浓度抗生素的废水。
但事实的真相也许远不止于此，抗生素滥用早已被世界卫生组织列为全球性风险。
抗生素的滥用一方面是人为造成的，最常见的就是服用抗生素来治疗不是细菌引起的疾病；而另一方面，常常被大众忽视，那就是食物里暗藏的抗生素。
现在，越来越多的牲畜、家禽被饲养在拥挤的围栏内，这种环境导致一只动物生病就会迅速波及到其他的动物。为了预防大面积的传染病爆发，许多饲养场会给动物喂食大量的抗生素，以控制和预防疾病。
这种普遍的做法，导致家畜身上残留了大量抗生素，也会在这些家畜身上产生对抗生素耐药的病菌。而人们食用这样的肉类，可能会摄取到抗生素的残余，致使具有耐药性的病菌从动物身上传染到人类身上。
试想，我们的水源、我们的食物，就如同一座抗生素的耐药基因库。而你给孩子喝的每一口水，吃的每一口食物，也许都暗藏了本不该存在的抗生素残余，甚至是致命的耐药细菌，这怎能不让民众如坐针毡！
暗夜重临？
2016年8月18日，美国内华达州一位70岁的女士，因为右臀部感染引起的全身炎症风暴被紧急送医，患者很快出现感染性休克，而美国市面上的26种抗生素均对她身上的细菌毫无作用。
无奈之下，医生甚至用上了长年被雪藏、不到万不得已绝不使用的终极武器——粘杆菌素，但还是对她身上的细菌毫无杀伤力。十多天后，这位女士完成了最后一次艰难的呼吸，在绝望中死于多器官衰竭和败血性休克。
几乎是同一时间，中国浙江省21岁的女孩小杨，因为一场看似普通的小感冒住进了ICU，仅仅三天后，她的双肺就完全实变。5家医院专家联合会诊，并动用了人工肺对其进行抢救，与死神搏斗了整整21天后，才艰难地保住了她的性命。
杀死内华达州那位女士，并让全世界最先进的医疗系统束手无策的，与险些夺去小杨性命的，实际上是同一个元凶——“超级细菌”。
“超级细菌”：学名“多重耐药性细菌”，诞生于细菌的基因突变，而抗生素滥用正是这种突变的催化剂。
抗生素的滥用使得处于平衡状态的抗菌药物和细菌耐药之间的平衡被破坏，具有耐药能力的细菌也通过不断的进化与变异，获得针对不同抗菌药物耐药的能力。这种能力在矛盾斗争中不断强化，细菌逐步从单一耐药到多重耐药甚至泛耐药，最终成为令医生们万分棘手的“超级细菌”。
人类医学史上，两个最重大的发现莫过于抗生素和疫苗。
在发现抗生素之前，人类没有任何可以对抗肺炎等细菌感染的有效治疗方法，医院里拥塞着因为各种外伤而导致败血症的病人，医生们束手无策，只能期待病人自身的免疫系统能够经受住细菌的攻击，最终扛过去。
直到1928年，这种局面才得到了扭转。英国教授亚历山大·弗莱明发现了青霉素。之后，更多的抗生素被科学家发现，在它们的帮助下人类能战胜地球上大多数的细菌，全球数十亿人也因此活得更长寿、更健康。
然而，人类也在为这种干涉自然规律的事情付出代价。我们越来越依赖抗生素，使用得越来越多，就会有更多的细菌对它产生耐药性。
美国疾病预防控制中心估计，美国每年有23 000人死于对多种抗生素有耐药性的细菌感染。
而这样的情况在我国更加严峻。
中国是抗生素的使用大国，每年生产21万吨，出口3万吨，其余全部自销，人均消费138克，是美国的10倍。
据统计，中国每年约有20万人死于药品不良反应，其中40%死于抗生素的滥用，即8万人左右。一位前三甲医院的门诊医生告诉《商界》记者，中国目前比较严重的传染病的平均耐药率已经超过了60%，也就是说每10个重病人有6个都是耐药的，个别更厉害的传染病的耐药率甚至已经超过了80%。
而且，这样的滥用不仅发生在医院，也存在于我们的生活之中。
“我们研究所的一个技师跟我说过一件事。他说，马院长，实验室现在买不到鸡蛋了。我说怎么可能买不到呢？大街上哪里买不到鸡蛋呀。他跟我说，他们很多细菌的培养需要用到蛋清，但从市面上买的鸡蛋抗生素残留太多，用来培养细菌，养一个死一个。”
这是复旦大学华山医院副院长马昕教授分享的一个故事，貌似一个笑话，但“细思极恐”！
我们的生活中充斥着大量的抗生素，它隐秘在任何一个你意想不到的角落，而由它滋生的耐药菌正虎视眈眈地觊觎着它的猎物。在这套丛林法则中，人类将自己推到了食物链的低端。
时至今日，人类拥有抗生素的历史还不足100年，就不得不直面一个残酷的现实：有效的抗生素已经不多了，而我们没有备案，抗生素诞生之前的黑暗岁月，是否会重新到来？
无奈的空白
耐药菌越来越多，人类亟需新型的抗生素，但是……
2018年7月，世界制药巨头之一的诺华制药宣布将终止抗生素、抗病毒药物的早期研发，并裁员140人。这是继阿斯利康、赛诺菲、艾尔健和麦迪逊医药后，又一家放弃抗生素和抗病毒研究的制药巨头。
同年，世界卫生组织警告说，“后抗生素时代可能已经到来，常见的感染和细小的损伤也可能致命。”几个超级大国也将抗药性细菌的激增作为当今时代与气候变暖和恐怖主义并列的“全球性风险”。
可以说，今天我们空前迫切地需要新型抗生素的诞生，然而在过去30年里被批准上市的抗生素，基本都是1985年以前研制的旧品种的类似物。且自1962年以后，科学家们就没有发现任何新的能够治疗最耐药的“革兰氏阴性超级细菌”的抗生素。
新型抗生素的研发经历了30多年的空窗期。
一方面是抗生素耐药越来越频繁的严峻形势，一方面大型制药公司纷纷终止抗生素研发的现实，到底是什么绊住了新型抗生素诞生的脚步？
从筛选出具有抗细菌性质的化合物，到研究透它的作用原理，再到通过临床试验，确认对人体有效并且无过大的毒副作用才能被批准上市。这整个过程大约需要10到20年，且失败率极高。
但这并不是最大的问题，所有药物的研发大多要经历相同的过程，问题的症结归结起来还是一个字：钱！抗生素作为一个产品，对巨头来说是亏损的。
考虑到抗生素耐药性的普及程度，最新的抗生素很多时候会被雪藏起来，作为对付超级细菌的最后杀手锏，就像前文中提到的粘杆菌素，不到万不得已的时候绝不使用，免得很快就有细菌对它产生抗药性。
并且，由于抗生素的应用范围与慢性疾病治疗用药相比，临床治疗周期很短，只使用几天或者最多几周，其消耗量与治疗慢性疾病的药物无法相提并论。
显然，这对于投资人来说，绝不是一个诱人的领域：研发成本高，商业回报率低，制药公司投入巨大的人力、物力、财力后所面对的市场前景却并不理想。
正是由于这些原因，在过去的30年里，大制药公司基本都撤出了抗生素的研发，而众多小型初创型的制药公司和生物技术公司则承担了大部分的抗生素研发任务。他们的商业计划是承担抗生素研发的所有风险和成本，如果他们获得批准，就把该药物许可出售给大型制药公司。但这些公司中很多都面临着重大问题甚至濒临倒闭，严重影响了这些公司的努力。
生物技术公司Achaogen就是一个很好的例子。它花费了15年的时间和10亿美元，获得了FDA批准的Zemdri（一种难以治疗的尿路感染药物）的批准，世界卫生组织（W H O）也将Zemdri添加到其基本新药清单中。
但Achaogen没有人庆祝，该公司的股价徘徊在零附近，高管们无法筹集销售该药和进行更多临床研究所需的数亿美元，不得不出售了实验室设备，并解雇了科学家，随后宣布破产。
这样的例子太多，可以说新型抗生素诞生的代价过于沉重，而回报却不尽如人意，以至于众多的研发机构对其避之不及。
经济社会的三种力量
仅靠市场驱动，抗生素药物的研发注定步履维艰。那么，现有的药物审评审批法规应该如何改变才能点燃企业对新型抗生素研发的热情呢？
美国国会一直在呼吁通过法规来推动抗生素的发展，来自两党的立法委员们都支持通过放宽监管门槛、增加税收减免和扩大专利保护等方法来促进新药研发。
2009年，美国感染学会提出一个“10×20”的运动，即到2020年，能够有10种新的抗菌药物上市。2012年7月，美国又通过了《鼓励开发抗菌药物法案》，之后，一些国家也相继采取相应措施，激励制药企业开展新抗菌药物的研发。
政策的鼓励提升了企业的积极性，新型抗菌药物的研发一时间呈现出复苏的迹象。
默沙东为巩固其抗菌药物巨擘地位，宣布收购抗菌药物巨头Cubist Pharmaceuticals；罗氏宣布与私人控股公司Polyphor制药达成一项全球独家许可协议，开发和商业化实验性大环抗菌药物POL7080。
由于耐药性问题日益严重，以往世界各地政府及药物监管机构对研发设了很多关卡，比如要求必须几千人的临床试验证明疗效，障碍很高，导致很多公司不愿意投资抗菌药物领域。而现在，美国和欧洲的药监部门，都开始尝试一些较灵活对待抗菌药物开发的策略。以前可能需要做几千人的临床试验，如今如果是针对较厉害的多耐药性细菌，或比较恶毒的细菌，做几百人临床试验就有机会报批。
不过，一款新药的完整研发周期在10到12年左右，这些法规的作用还没有到完全显现的时候，至于最终究竟能取得多大成绩目前还不能判断。
将目光收回国内，中国的新药研发刚刚起步，与先进国家相比还有较大的差距，尤其在抗菌类药物领域，仍然以仿制药为主，缺乏核心竞争力。
2014年11月，罗氏宣布增资8.63亿元在上海建造罗氏新中心，研发方向明确为抗感染领域，其中包括多重耐药性细菌感染的药物。无独有偶，同年12月，复星医药宣布将以8.45亿元人民币收购苏州二叶制药，后者是国内颇有实力的抗菌药物生产企业，以研发驱动的复星医药，将抗感染药物作为其研发链条中的重要一环。
由于细菌耐药性问题，国家一方面一直在呼吁研发新的抗菌药物；另一方面，控制耐药性的限抗政策又影响了抗菌药物在临床上的使用，继而连累药物市场销售，回报率低，使企业不愿意再投入大量资金。
这种局面下，罗氏、复星医药重金投资抗菌药物领域意欲何为？不久前，中国医药工业研究院总院副院长陈代杰的一句话或许可以回答这个问题。
“经济社会的进步靠三种力量——科学家的好奇心、企业家的雄心和政治家的责任心。”
欣慰的是，现在不论是企业还是政府，已经在正视不断出现的超级耐药菌，正视人类面临的这一重大危机。而我们能做的，就是在人和动物上都谨慎地使用抗生素，减少细菌菌株产生抗药性的机会，并继续大力投入新抗生素的研发。