第一章　绪论

人体正常血液凝固是由多种血液成分和凝血因子参与的复杂生理过程，其进程可分为内源性和外源性2个系统，内源性指参与血凝过程的所有物质均源于血液的自身成分，外源性指血凝过程中源于另外的组织性凝血物质参与（图1-1）。而在各种病理状态下破坏了正常凝血机制和生理平衡，造成血栓形成引起栓塞所涉及的疾病在临床十分常见，主要导致包括心脏、颅脑、肺、外周、下肢动脉或静脉栓塞为代表的病变，如一过性缺血发作、缺血性卒中、心绞痛（稳定性、不稳定性）、心肌梗死、间歇性跛行、急性肢体缺血、静息痛、坏疽、坏死等。这类病变往往产生严重后果，直接危害患者的生命和健康。随着社会的发展和人口老龄化的进程，血栓栓塞性疾病的发病率逐年增加，据世界卫生组织统计，全球每年有1500万人死于血栓栓塞性疾病，据统计我国每年的发病人数有1000万，病死人数有100万，致残率也很高，血栓性疾病已经占据全球疾病总死亡率的第一位，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点之一。

血栓性栓塞的病理机制十分复杂，迄今尚未完全明确。一般认为，在多种病理因素作用下，心脏和血管内的血液由流体状态变成凝胶状态（凝块），可形成血栓，凝块主要由纤维蛋白和血液成分组成。血栓形成的机制虽然包括生理性作用的主要过程，但致使其发生的条件基本为心血管内膜损伤、血液流动状态和性质的改变。

心血管的内皮细胞具有抗凝和促凝的双重作用，当处于正常生理状态时，以抗凝作用为主。一旦内皮细胞损伤后，则转以促凝作用为主。

心内膜和血管内皮与血小板表面都存在一层携有负电荷的含有唾液酸的糖蛋白及糖脂细胞外衣，相互排斥，阻止了血小板和内皮细胞接触。内皮细胞产生适量抗凝血物质和组织因子途径抑制物（TFPI），前者主要包括前列腺环素、腺苷二磷酸（ADP）酶和内皮细胞衍生的舒张因子（EDRF）等，后者是一种内皮细胞合成的具有抗凝作用的蛋白质。这些物质自身或与组织中的其他相关活性因子和特异蛋白共同作用，抑制血小板聚集和纤维蛋白溶解，从而产生抗凝作用。与此同时，内皮细胞还产生系列凝血物质，具有促凝作用。在正常生理状态下，处于以抗凝为主的动态平衡。

一旦发生内皮细胞损伤，将导致促凝作用增强。内皮细胞受损时，加速体内假血友病因子（vWF）的合成与释放，生成大量血小板活化因子，显著增强血小板的活性。内皮细胞受损情况下，能表达和合成大量参与促凝作用的细胞因子和蛋白，促进凝血作用的进程。内皮细胞受损将使血管壁暴露，血小板易于黏附在内皮下组织，发生血小板聚集和释放，进而促使血栓形成。

导致血管内皮细胞损伤的主要因素有：机械性刺激，包括内源性和外源性对血管壁内膜的刺激；生物或化学刺激，如血液中的细胞因子、激素、外源性化学物质等；免疫学方面的刺激，如血液中内毒素、补体、糖化蛋白、脂蛋白等体内异物。目前研究表明，动脉粥样硬化是导致血管内皮细胞损伤的主要原因，这是一个渐进过程，早期脂肪沉积在血管内壁，逐步形成动脉粥样硬化病变，当斑块破裂或表面损伤时，血管内膜下基底胶原纤维暴露，引起血小板黏附、聚集、释放反应，激活凝血系统，导致血栓形成。

当血流明显减慢时，将破坏血液有形成分的分层轴流，血小板进入边流，易于聚集到受损的内膜。同时由于血流变缓，不易冲刷聚集的血小板，促进血栓形成。血液流动发生涡流也易于导致血栓形成。导致血管腔内血流障碍情况有：血管局部狭窄、分叉，动脉瘤、静脉曲张和二尖瓣狭窄等，都可引起血流速度改变或涡流形成。红细胞增多症、高纤维蛋白原血症、高球蛋白血症、高血脂及血液浓缩等均可致血黏度增高，引起血流减慢。另外在心力衰竭、下肢外伤及手术、长期卧床等情况下，也可导致血液流动变缓。以上各种情况均可使血液成分在局部淤积，形成血栓。

机体在病理状态下，特别是在遭受严重创伤、大手术并引起大量失血时，血液成分和功能发生改变。血小板或凝血因子增多，血液黏稠度增加，而纤溶系统的活性降低，导致血流处于高凝状态，易于血栓的形成。高凝状态常见于一些严重感染、恶性肿瘤、溶血性贫血、糖尿病、肝病、弥散性血管内凝血（DIC）、妊娠高血压综合征及口服避孕药等。另外抗凝血因素如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S纤溶酶原等遗传性缺陷，以及异常纤维蛋白原血症均可形成血栓，临床称为易栓症。

血栓形成（thrombosis）即一定条件下，血液有形成分在血管形成栓子，造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。根据血栓形成的进程和组成成分可分为白色血栓、红色血栓、纤维素性血栓、混合血栓4种形态。按血管种类可分为动脉性、静脉性及毛细血管性血栓。

白色血栓最常见于血液高流速系统如心脏和大动脉的血管内，高度依赖血小板聚集后形成血小板梁，进而在血小板梁的表面出现白细胞附着，血小板间伴有少量纤维素，从而形成质地较硬的灰白色血栓。白色血栓也可在静脉内形成，构成血栓的头部。

红色血栓多发生在血流缓慢或血流停止的部位，以静脉系统为多见，又称为凝血栓。混合血栓逐渐增大，随着血流方向延伸，造成下游局部血流停止，构成血栓的尾部。易于脱落造成栓塞。主要由红细胞嵌入纤维素网眼中组成，含有少量白细胞，成暗红色血块，表面光滑而湿润，弹性较大。

混合血栓多发生于血流缓慢的静脉血管，构成静脉延续性血栓的主要部分（体部）。其形成过程是：先形成以血小板小梁为主的血栓头部后，致其下游引起血流减慢和血流漩涡，从而再形成一个血小板小梁的凝集堆，在血小板小梁之间，血液发生凝固，纤维素形成网状结构，其内充满大量的红细胞，此过程交替进行，致形成肉眼上灰白色与红褐色交替的层状结构，即混合血栓，又称为层状血栓。

主要由纤维素构成，只能在显微镜下才能看见，又称为微血栓和透明血栓，常发生在微循环内的小血管中，如弥散性血管内凝血。

血栓栓塞（thromboembolism）是血栓形成造成的病理性后果。血栓导致血管管腔狭窄或堵塞，或血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死。重要脏器的栓塞会引起大面积组织坏死或休克、死亡的严重后果，如脑栓塞、肺栓塞、肠系膜动脉栓塞和冠状动脉栓塞等。发生静脉栓塞时可引起回流受阻，导致血管远心端局部组织淤血、水肿。发生在心瓣膜的栓塞还容易合并有致病菌感染，并随着脱落栓子将感染扩散到其他脏器和组织。

如上所述血栓栓塞所致的后果非常严重，抗栓治疗具有十分重要的临床意义。抗栓治疗包括在特殊的病理状态下预防血栓形成和血栓已经形成时的溶栓治疗，这里所讨论的抗栓治疗，主要指由于严重组织损伤、广泛性手术、某些严重疾病等原因所导致的患者出现易于发生血液凝固和血栓形成的倾向，即处于继发性高凝状态或血栓前状态的抗栓治疗。治疗的目的是阻断血栓形成的进程，防止血栓的进一步发展，进而避免血栓形成后对机体造成的严重危害。

对于某些心脑血管疾病、外科手术等易于发生血栓栓塞的高危患者，结合与凝血相关的特异性分子标志物的实验室检测，积极开展规范的抗血栓治疗已经成为临床诊疗的常规。实践证明，通过适时必要的临床干预，可以显著降低血栓栓塞的发生率。

血栓栓塞性疾病的特征是血栓形成后阻塞局部血流或者脱落成栓子堵塞下游血流，从而造成器官组织缺血、坏死。临床上血栓栓塞性疾病的治疗方法主要包括抗栓、溶栓、介入疗法及手术治疗。这里讨论药物治疗的基本原则，后二者治疗方法不属于本书内容的范围。

抗血栓药物治疗的原则主要考虑如何预防血栓形成，这是贯穿整个药物治疗的主导思想，由于机体血凝系统的特殊性和复杂性，在治疗的同时，临床发生的出血事件也是屡见不鲜。因此，如何保持凝血和出血的平衡，如何进行疗效和不良反应的监测，如何根据各种血凝指标进行给药方案设计和调整，如何根据患者的病理生理状态、年龄、遗传和基因特性进行个体化药物治疗，如何根据患者的血凝状态和病理生理特点进行药物治疗方案的评估，如何开展药学监护和患者用药教育，是本书讨论的重要内容。

按照机体的凝血机制，抗血栓药物治疗的主要采取抗血小板治疗和抗凝血治疗两种手段，这是目前血栓栓塞性疾病，尤其是心血管疾病防治的重要手段。对于已经形成的血栓栓塞应同时进行溶栓治疗。

血液凝固是多种凝血因子参与的复杂过程，可分为内源性和外源性两个凝血途径发挥作用。抗凝血治疗药物通过影响凝血因子及其内、外源性凝血途径的不同环节来阻碍凝血过程，从而发挥抗凝作用。包括阻止凝血酶原激酶的形成、抑制凝血酶的活性、拮抗维生素K在合成各种相关凝血因子中的作用等。这类药物主要包括肝素、低分子肝素、水蛭素、华法林等。近年来一些新型抗凝药陆续上世，包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等，显示了良好的临床应用前景。总体来说抗凝治疗主要是针对外科手术的抗血栓，特别是静脉血栓形成的防治，同时也是房颤的主要治疗手段。

血小板在参与机体凝血过程中具有重大作用，抗血小板治疗药物具有抑制血小板黏附、聚集和释放的作用。这类药物可通过不同的途径发挥作用，如抑制血小板的前列腺素环氧酶、拮抗二磷酸腺苷受体、阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体、抑制磷酸二酯酶等。通过抗血小板治疗可明显降低患者高凝状态和血栓前状态的风险，避免血栓栓塞形成。这类药物主要包括阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、替格瑞洛、双嘧达莫、西洛他唑、阿昔单抗、替罗非班等，显示了良好的临床应用前景。抗血小板治疗主要是针对内科疾病，特别是心脑血管疾病的血栓形成的防治。

对于血栓栓塞已经形成的患者，要考虑进行溶栓治疗。该类药物能够通过激活纤维蛋白溶酶原，致使产生纤维蛋白溶酶，使血栓中的纤维蛋白水解，进而血栓崩塌、溶解。

对易于发生血栓栓塞的高危患者，应按照相关疾病的防治指南进行必要的干预性治疗。临床各科对于不同类型的血栓栓塞性疾病有相应的治疗原则，有相应的防治指南和专家共识，这些是目前制定抗栓治疗方案的基本依据。需要提醒临床药师特别应注意的是在制定不同的抗栓治疗方案时，要充分评估由于抗栓治疗可能导致出血的风险，以及患者同时应用的其他药物对患者的风险。

对于确定需要抗凝治疗的患者，除有禁忌证外，都应立即开始治疗，以预防血栓的形成和扩散为治疗目标。临床各科针对疾病治疗需要，都制定有相应的抗凝或抗血小板指南和专家共识，这是确定治疗方案的基本依据，详见本书相关章节。

关于疗程，目前临床上还没有统一的或比较明确的规定，许多问题尚不清楚，还有待于更多的临床研究来解决。无论是抗凝治疗还是抗血小板治疗，都是一把双刃剑，疗程不足可导致血栓形成，疗程延长又增加出血风险。如一项来自瑞典的56440例抗血小板治疗的临床研究，急性冠脉综合征（ACS）患者采用氯吡格雷与阿司匹林双抗治疗。结果表明，疗程大于3个月的患者相比3个月的患者，或疗程大于6个月的患者相比6个月的患者，其死亡、卒中、再梗死发生率均显著下降；但较长疗程组出血发生率更高。又如抗凝治疗的疗程，和疾病特点、患者生理状况密切相关，不同的疾病所需要的疗程从数周到数月不等。

因此除了一些心脑血管疾病的预防和心脏机械瓣置换术者需要终身治疗外，抗凝或抗血小板治疗的疗程，最好是通过个体化设计来确定治疗的疗程。

根据不同的疾病状态可能引起的血栓栓塞选择合适的药物进行抗栓治疗，有针对性地确定和调整用药剂量。在应用肝素或华法林推荐剂量治疗的患者，需定时监测APTT（活化部分凝血活酶时间）和PT（凝血酶原时间）指标，并采用INR值作为调整剂量的依据。其目标INR值通常为2.0～3.0，特殊情况下可考虑提高或降低抗凝强度抗凝不足一般是与抗凝药用量不够相关，应及时适当增加用量，2～3天后根据化验指标评估剂量调整是否合适。而抗凝药用量过多会造成抗凝过量，可导致各种出血并发症如尿血、皮下出血等，此时应及时减少抗凝药用量，必要时停药2～3日再观察化验结果，尽快将剂量调整适当。

抗凝治疗的疗效以是否达到预期目标进行评估，包括高危状态的解除。口服抗凝药物需持续的时间根据疗效确定。取得满意疗效后以后是否继续服用抗凝药物，则取决于栓塞危险因素的存在情况及继续抗凝治疗的危险性来权衡。抗凝治疗的主要风险为出血风险，严重者将危及生命。危险程度主要与抗凝强度有关，还取决于患者自身的疾病因素和生理因素。