目前对于抗血栓药物的个体化治疗主要集中在基因导向个体化药物治疗、回归模型预测个体化药物治疗和群体药动药效模型预测个体化药物治疗。

基于基因导向性个体化药物治疗是遗传药理学的最终应用目标之一，应用遗传学来研究药物反应的个体差异可以极大地改善药物治疗，一些确切的遗传多态性标记物的研究和应用将有助于优化药物功效。自从2005年美国FDA面向药厂颁布《药物基因组学资料递呈指南》以来，FDA已逐步公布了相关药物的药物基因组学生物标记物，并推荐一些药物在临床应用以前需要进行相关检测，如华法林、氯吡格雷、普拉给雷和替卡格雷等。利用遗传多态性生物标记物可以为实现个体化药物治疗提供指导，可以根据患者相关蛋白的基因型选择合适的药物和剂量。

目前研究显示，影响华法林的药效学和药动学相关的基因达30余种，其中CYP2C9和VKORC1的遗传多态性在大样本的全基因组关联研究和大量临床研究中均表明可影响华法林的稳定剂量。CYP2C9基因变异是导致该酶活性下降的主要原因，因此CYP2C9基因多态性可影响华法林稳定剂量。CYP2C9突变后该酶活性分别比野生型下降20%和80%。因此携带CYP2C9突变基因的患者所需华法林剂量比野生型个体明显减少，出血的风险也随之增加。VKORC1-1639G→A基因多态性是影响华法林剂量的另一个重要因素。当VKORC1基因型为AG或GG型时，其酶活性升高，导致患者达目标INR值所需华法林的剂量增加。华法林是基因多态性应用于临床个体化给药研究中的典型药物，其代谢酶CYP2C9*3和作用靶点VKORC1-1639G→A遗传变异可预测40%的临床华法林剂量个体差异。

现有研究显示，CYP2C19*1基因型个体对氯吡格雷的抗血小板聚集作用最强，而携带CYP2C19*2、CYP2C19*3突变患者其氯吡格雷活性代谢产物量明显减少，从而导致其低抗血小板活性，是氯吡格雷抵抗的独立预测因。尤其是CYP2C19*2，CYP2C19*2/*2基因型个体的抗血小板作用减弱约60%，且血浆氯吡格雷活性代谢产物减少32.4%。鉴于此，FDA于2010年3月发出警告，称抗凝血药波立维（氯吡格雷）对代谢不佳人群效果有限，必须在药品标签上添加黑框警告，着重强调CYP2C19基因型对氯吡格雷药动学和药效学以及临床反应的影响。随后，《2012中国非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》指出，对选择性氯吡格雷低反应的NSTE-ACS（或PCI）患者，可考虑行CYP2C19功能丧失变异的基因测定（Ⅱb，C）。《2013年ACCF/AHA ST段抬高型心肌梗死指南》也指出，氯吡格雷的抗血小板效应与CYP2C19多态性有关，大约有25%～30%的患者可能因CYP2C19等位基因突变而表现出抗血小板活性降低。因此，对于CYP2C19*2和CYP2C19*3突变患者应考虑调整治疗策略。如患者CYP2C19*2或*3为杂合型时，氯吡格雷有效代谢产物浓度略降低，建议增加氯吡格雷剂量；如CYP2C19*2和*3均为杂合型时，氯吡格雷有效代谢产物浓度进一步降低，不建议使用氯吡格雷，如必须单独用药，建议增加剂量；如CYP2C19*2或*3为突变纯合型时，氯吡格雷有效代谢产物浓度大幅降低，建议更换药物（如普拉格雷或替卡格雷等）或联合用药（如西洛他唑等）。

尽管如此，研究发现在CYP2C19*2纯合子中有53.3%的患者血小板反应性正常，而在CYP2C19野生型纯合子中，有22.4%的患者血小板反应性偏高，存在氯吡格雷低反应性，这些是无法用等位基因的携带情况来解释的。用CYP2C19等位基因变异来预测服药后血小板反应性的灵敏度只有45.1%，特异性只有75.0%，这不能满足临床检验项目的要求。一部分快代谢者由于其他原因对氯吡格雷仍然存在低反应性，而另一部分慢代谢者却对氯吡格雷很好响应。CYP2C19*2等位基因分别能解释12%、6.2%和5.2%的血小板反应性差异。在同时考虑CYP2C19*2、CYP2C19*17和ABCB1 C3435T等位基因对血小板反应性的影响后，遗传因素对血小板反应差异的解释能力也只上升18%。因此，CYP2C19基因多态性只能解释一部分的临床风险。

关于华法林的大型临床研究是遗传药理学与个体化用药的经典案例，第一次结合遗传和非遗传多种因素调整给药剂量，并以量化模型使个体化用药真正推向临床应用，具有划时代的意义。目前国内外已经发表了30多个华法林剂量预测模型，多为基于遗传因素和非遗传因素（包括身高、体重、年龄、吸烟、喝酒、合并用药、合并疾病等）构建的多元线性回归方程，可解释约50%的个体剂量差异。

（一）国际华法林组织（IWPC）根据4043名来自不同种族和国家患者资料构建的模型为迄今构建样本量最大的模型，该组织将所有数据都上传于www. pharmgkb.org网站。另一项研究涉及1015名受试者，对影响华法林治疗剂量 的多种因素进行量化，并以此为基础创建了一个免费预测华法林剂量的网站www.warfarinDosing.org。这两个华法林剂量预测模型是目前所有模型中最权威的。

（二）基于中国人群构建的华法林剂量预测模型

目前针对中国人群构建的华法林预测模型，样本量较小、纳入的影响因素少，具有一定局限性。为了建立更适合中国人群的剂量预测模型及为个体化治疗提供更高保障，需针对中国人群进行大样本、多基因、多因素的联合研究。

群体药代动力学是实现个体化药物治疗临床转化的重要手段之一，它主要研究目标患者群体中药物浓度个体差异的来源与相关性。个体之间由于病理、生理、遗传及其他一些因素的不同，导致药物在体内的处置方式存在差异，而群体药代动力学可以估算这些因素对药物处置的影响。群体药代动力学因其取样点少、可分析稀疏数据等优点利于特殊患者群体的研究，尤其是能对个体差异大的药物进行个体化给药方案设计。目前抗血栓药物的群体药代动力学研究主要有华法林和氯吡格雷。

药动学的研究主要是针对药物剂量与血药浓度之间的研究，强调的是剂量与浓度之间的关系，而事实上药物效应的发挥才是临床真正关系的问题。因此，单靠血药浓度监测或群体药代动力学研究方法把血药浓度调整到治疗范围内以求达到个体化治疗这一目标是不够的。近年来研究发现，很多药物的血药浓度与疗效是不平行的，二者存在一定的滞后，如前面提到的华法林，其药物的效应不仅与血药浓度有关，还与效应部位浓度有直接关系。

群体药动学药效学（PPK/PD）结合模型是进一步研究那些血药浓度和药效相关性不好的药物，探讨其体内药效动力学过程，实现药量与效应之间的转换。群体药效学的基本原理与群体药动学一样，主要是研究药效学特性中的变异性，即给予标准剂量药物后患者个体间的药效学变异性，定量考察患者群体中药效的影响指标。由此将群体药物动力学与群体药效学模型进行结合，应用群体方法来描述药物剂量和血药浓度的关系以及血药浓度和药效的关系，并结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即群体典型患者的药效学参数和群体中存在的变异性。

目前对于华法林已开展相关PPK/PD研究，可分别从药动学和药效学角度预测华法林的个体浓度值和INR值，同时评估影响华法林药代和药效的各种因素，为临床应用华法林设计个体化给药方案提供重要手段。除此之外，对氯吡格雷的PPK/PD研究也有相关报道。

PPK/PD模型是一种将统计学和动力学相结合的科学的定量分析方法，有其特有的优势，期望PPK/PD结合模型研究，为临床个体化给药提供更理想的设计方案。