第一部分　肠促胰素的生理及与疾病的关系

早在1902年Bayliss和Starling就观察到十二指肠分泌的一种物质可以促进胰液分泌，并称之为“胰泌素”（secretin）。1906年，Moore等推测肠道提取物中可能含有某种激素，可以刺激胰腺内分泌，使糖尿病患者的尿糖减少。1930年，LaBarre和Still将粗胰泌素进一步纯化后，得到了促进胰腺外分泌而不降低血糖和降低血糖但不促进胰腺外分泌的两个活性组分，并指明后者的降糖作用依赖于胰岛素的分泌，LaBarre将这个具有降血糖作用的活性组分称为“肠促胰素”（Incretin，INtestinal seCRETion of INsulin），即胃肠道分泌某种激素可以刺激餐后胰岛素分泌。然而在之后的30年肠促胰素几乎被遗忘了。直到60年代，胰岛素放射免疫检测方法的建立，为口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌明显高于静脉注射葡萄糖所引起的胰岛素分泌提供确凿的证据。1964年，McIntyre和Elrick提出肠促胰素可能与餐后胰岛素分泌调节相关，并将此现象称为“肠促胰素效应”。1969年Unger和Eisentraut把胃肠道与胰腺之间的联系称为肠-胰岛轴，这个概念表明消化过程与代谢过程之间存在密切的联系。Creutzfeldt定义肠促胰素标准为：①营养物质，尤其是碳水化合物刺激其释放；②生理浓度下，血糖升高时能够刺激胰岛素分泌。目前只有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）和胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）符合肠促胰素标准。

GIP是第一个被发现的肠促胰素，它最初是作为一种胃酸分泌抑制物而引起研究者的兴趣。1930年，Kosaka和Lim发现肠黏膜细胞提取物能抑制胃酸的分泌和胃的排空，由此提出了肠抑胃素（enterogastrone）的概念。Brown等在纯化胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）时也发现，粗制的CCK能抑制胃酸的分泌，随着进一步纯化，CCK便失去了这种活性，使得他们认识到粗制的CCK中含有一种能抑制胃酸分泌的活性物质。1971年，Brown等将其纯化出来并测定了完整的氨基酸顺序，根据其生理活性而命名为肠抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）。1966年，Dupre和Beck发现CCK的粗制品能促进胰岛素的分泌，随着CCK的进一步纯化，促进胰岛素分泌的活性随之消失。这一过程与Brown在纯化CCK时抑制胃酸分泌的活性丢失类似，使得Dupre猜测肠抑胃肽可能具有促进胰岛素分泌的功能。后来的实验证明他的推测是正确的，并于1973年报道肠抑胃肽具有葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌的特性，为此发现了第一个肠促胰素。后来在Brown和Pederson的建议下，将肠抑胃肽更名为葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽，缩写同样为GIP。

在发现GIP后，免疫沉淀和回肠切除的实验表明，回肠中含有一种新的肠促胰素。1982年Lund等克隆了琵琶鱼胰腺中胰高血糖素原（proglucagon，PG）的cDNA，发现PG含有两个独立的非等位基因，均编码胰高血糖素和胰高血糖素相关肽（glucagon-related peptide，GRP）。氨基酸序列比较表明，GRP与GIP的同源性很高，Lund等同时发现琵琶鱼的胰腺和肠道中都表达有PG的mRNA，因此推测GRP可能就是这个新的肠促胰素。1983年Bell等由大鼠胰高血糖素的mRNA推断出哺乳动物PG的氨基酸序列，它的N端含胰高血糖素，而C端的91个氨基酸中有两个序列都与胰高血糖素有50%的同源性，他们将二者分别命名为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素样肽-2（glucagon-like peptide-2，GLP-2）。1987年在人肠道和胰腺中都发现了PG的mRNA，同年丹麦研究小组从猪肠道中分离出C端酰氨化的GLP7-36。酰氨化的GLP7-36能显著促进胰岛素分泌，因而后来将酰氨化的GLP7-36命名为GLP-1。