第二部分　DPP-4 抑制剂总论

1964年Elrick等发现了一个奇怪的现象，在保持血糖水平一致的情况下，口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌量多于静脉输入刺激的胰岛素分泌量，这种现象之后被称为肠促胰素效应。由此胃肠道会产生促进胰岛素释放的激素，这种激素被命名为肠促胰岛素激素。到九十年代，大量的研究证实胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）是人类最重要的肠促胰岛素激素。它的生理作用是促进β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌和胰岛素合成。由于GIP的促进胰岛素分泌作用在2型糖尿病患者中消失，因此GLP-1作为近年来的研究焦点。人们由此想到，是否可以使用 GLP-1 来治疗2型糖尿病呢？结果是令人鼓舞也是令人沮丧的。令人鼓舞的是持续输入GLP-1可以降低血糖，令人沮丧的是 GLP-1在体内存活的时间很短，只有不到3分钟，如果不持续的给予，很快就会在体内失去活性。很快，人们就发现了导致GLP-1在体内迅速失活的原因，GLP-1在体内是被二肽基肽酶4（DPP-4）分解的。如果一种药物能够抑制DPP-4 的活性，那么这种药物就很有可能延长体内生理性 GLP-1 的浓度及作用时间，从而起到调节血糖的作用。在1995年，哥本哈根大学的Jens Holst实验室证实了这个推断。接下来的关键就是发明或找到可以抑制DPP-4的药物了。

维尔豪（Edwin Villhauer）博士在诺华已经工作了17年，他在诺华进行的是糖尿病、心血管和肥胖药物的临床前研究。从 1987 年开始，他开始研究糖尿病和代谢领域，1994年，诺华糖尿病研究项目刚刚开始 9个月，他就发明了三种可以抑制DPP-4的新化合物，其中代号为DPP728的化合物在临床上首次证实DPP-4抑制剂可以成为2型糖尿病治疗的新型药物。和所有的药物研发一样，DPP728 经过不断的化学结构微调，维尔豪博士和他的小组终于发明和确定了可以用于临床试验的 DPP-4 抑制剂LAF-237，因为它是人类发明的第一个 DPP-4 抑制剂，因此，世界卫生组织和诺华共同为这类药物的通用名命名，诺华的LAF-237命名为vildagliptin，汉译维格列汀。随后，默克公司研发的DPP-4抑制剂西格列汀2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月西格列汀与二甲双胍盐酸复方制剂相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗。诺华公司研发的DPP-4抑制剂维格列汀及其与二甲双胍的复方制剂，于2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准。沙格列汀于2009年7月获美国FDA批准上市。阿格列汀于2010年4月获日本厚生省批准。利格列汀于2011年5月获美国FDA批准上市。