T2DM患者的肠促胰素效应明显下降，最初认为是GLP-1分泌缺陷和GIP抵抗。Lugari等发现T2DM患者空腹血GLP-1水平和正常人无明显差异，但在进食后30、60分钟时均低于正常对照组，提示T2DM患者进食后GLP-1分泌下降，阻碍了肠胰岛轴的作用，从而使胰岛素不能正常分泌。对T2DM、糖耐量正常及糖耐量减低者（IGT）的观察发现，T2DM患者混合餐后4小时反映GLP-1分泌的曲线下面积明显低于糖耐量正常者，IGT患者GLP-1分泌的曲线下面积亦有轻度下降。静脉输注外源性GLP-1后，T2DM患者胰岛素分泌增加，且具有血糖依赖性。由此认为GLP-1分泌减少可能在2型糖尿病的发病中起着重要作用。但是后来有一些研究发现T2DM患者GLP-1水平并没有降低。Meier等对9个试验进行meta分析，包括189个T2DM患者和217个健康对照者，不管是口服葡萄糖耐量试验还是混合餐试验，GLP-1的增幅在两组间并没有差异。Vollmer等研究也发现T2DM患者、IGT患者及正常对照者，口服葡萄糖耐量和混合餐试验中GLP-1和GIP水平均无统计学差异；进一步分析发现，在T2DM患者中，GLP-1水平与BMI、胰高糖素水平呈负相关，而与年龄、空腹游离脂肪酸水平成正相关。

T2DM患者GIP的分泌量基本正常或升高，但其促胰岛素分泌作用却明显减弱，甚至消失。GIP诱导的急性胰岛素分泌明显减少，T2DM患者给予超生理剂量的GIP，其促胰岛素活性明显低于正常人，提示胰岛β细胞对GIP的反应存在缺陷。T2DM 中GIP促胰岛素分泌效应下降的机制目前仍有争议，认为可能是由于GIP受体表达缺陷，GIP信号下调，但也有研究认为可能是由于β细胞数量和功能下降，而不存在受体缺陷。

Lynn等实验表明，VDF鼠中GIPR mRNA及其蛋白表达水平均明显减少，说明GIP促胰岛素分泌作用的丧失可能与胰岛β细胞GIPR表达减少相关。另外，长期高GIP水平也可以使GIPR发生慢性脱敏效应。T2DM患者的健康一级亲属中，GIP促胰岛素分泌作用也显著减低，提示可能存在GIPR基因缺陷。目前已证实GIPR基因存在两种错义突变形式：Gly198→Cys和Glu354→Gln，发生前一种突变时，GIP刺激的cAMP形成明显减少，而发生后一种突变时则无明显变化。体内研究分析这两种变异并无明显统计学差异，说明上述两种突变可能不是引起GIP促胰岛素分泌作用减弱的主要机制，可能还存在尚未被识别的其他关键突变点。在最近的人类全基因组关联研究中发现GIPR内含子的单核苷酸多态性（rs10423928）与GIPR的一个错义突变（E354Q）强烈不平衡，发现这与口服葡萄糖耐量试验2小时血浆葡萄糖水平升高、胰岛素分泌减少以及肠促胰素效应减弱相关。TCFTL2基因变异也可降低GIP的效应。

然而，Meier的研究发现尽管T2DM患者的胰岛素分泌能力下降，但单次推注GIP后胰岛素分泌的相对敏感性仍基本保留，认为T2DM患者存在GIP受体缺陷的可能性很小。