兴奋性氨基酸转运体3（excitatory amino acid transporters 3，EAAT3）是高亲和力Na ⁺依赖性的谷氨酸转运体，为溶质载体家族1（solute carrier family 1，SLC1）的成员 ^［1］，位于细胞膜上。迄今为止，EAAT共有5种亚型 ^［2］：EAAT1 （GLAST）、EAAT2（GLT-1）、EAAT3（EAAC1）、EAAT4和EAAT5。EAAT3在啮齿类动物中为EAAC1，它们由SLC1A1/Slc1a1编码，并且在哺乳动物中是第一个被克隆的钠离子依赖性的氨基酸转运体 ^［3］。

EAAT3主要分布于中枢神经系统，在Schwann细胞中，以及肾脏、肠等器官中也均有所表达 ^［4］。在中枢神经系统中，EAAT1和EAAT2主要在星形胶质细胞上表达 ^［5］，EAAT4 ^［6］和EAAT5 ^［7］主要在小脑的普肯耶细胞以及分别在视网膜的光感受器神经元和两极神经元上高表达，而EAAT3则主要在谷氨酸能和γ-氨基丁酸能的神经元细胞中表达 ^［5］，在许多神经元的胞体及树突上均可见EAAT3的表达 ^［8］。另外，在多巴胺能神经元、少突胶质细胞、不成熟的少突胶质细胞等中也可见EAAT3表达 ^［9，10］。同时，EAAT的各个亚型在不同区域的表达也存在差异：如皮层主要表达EAAT2及EAAT3，小脑主要表达EAAT1、EAAT2 及EAAT4，海马表达EAAT1、EAAT2及EAAT3，纹状体主要表达EAAT2及EAAT3 ^［11］。

EAAT3广泛分布在细胞膜上，其转运能力的活性受到后加工机制的影响。当蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活或者受到血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）刺激时，EAAT3的表达会增强 ^［12］。研究表明在爪蟾卵母细胞中注入EAAT3转运体的cDNA后，像磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）等的多种激酶可以调节其活性 ^［13］。另外，同样的模型也证实了哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）可以增加EAAT3的活性，相反mTOR的抑制剂腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monop hosphate activated protein kinase，AMPK）则降低EAAT3的活性 ^［14］。这些激酶直接或者间接对EAAT3的活性产生影响。有研究表明这些激酶同时还可以影响细胞内质网蛋白GTRAP3-18（addicsin/glutamate transporter-associated protein 3-18）和RTN2B（reticulon2B），这些蛋白在膜靶向转运中起到相反调节作用 ^{［15，16］}。编码GTRAP3-18的基因在人类染色体3p14上，该蛋白抑制EAAT3的活性，调查发现该蛋白易感于恶性肿瘤和癫痫 ^［17］。另外，阿片类受体也可以影响EAAT3的活性 ^［18］。越来越多的研究表明EAAT3活性的调节受到多种激酶和蛋白的影响，其调节机制是复杂而多变的。

与其他的EAAT一样，EAAT3的主要功能是将细胞外谷氨酸（glutamate，Glu）摄取并转移进入细胞内。EAAT3向细胞内转运谷氨酸是Na ⁺浓度依赖性的 ^［19］。细胞外的Glu协同3个Na ⁺和1个H ⁺与EAAT3结合后，顺着Na ⁺的浓度梯度被转运入细胞内。随后，胞内的K ⁺置换Na ⁺与EAAT3结合，被转运出胞。最后，由Na ⁺/K ⁺离子泵将胞内Na ⁺泵出胞外，将K ⁺泵回胞内，以维持细胞内外正常的Na ⁺、K ⁺浓度平衡。由于Na ⁺/K ⁺离子泵参与了Glu的摄取，Na ⁺/K ⁺-ATP酶耗能被动转运Na ⁺和K ⁺，因此EAAT3摄取Glu是耗能并且浓度依赖性的。

Glu是哺乳动物中枢神经系统（central nervous system，CNS）最主要的兴奋性神经递质，通过激活多种Glu受体后，参与神经元通信、神经可塑性及神经病理异常等一系列生理病理过程，对正常脑功能和CNS的发育发挥着重要的调节作用 ^［20］。在Glu能神经末梢，Glu通过一种ATP依赖性的H ⁺离子梯度偶联机制被运送到突触囊泡中。随着神经末梢的去极化和囊泡与突触前膜的融合，Glu被释放到突触间隙，进而激活位于突触前膜与突触后膜上的EAAT受体。突触前膜和周围神经胶质细胞上的Na ⁺依赖性EAAT将胞外的Glu摄回。大量的Glu被转运进胶质细胞中，在胶质细胞中的谷氨酰氨Gln合成酶的作用下转化成Gln后重新进入突触前神经元进行再循环 ^［21］。Glu所发挥的生理作用要求其浓度在中枢神经系统，尤其在EAAT的微环境中受到严格调控。突触间隙一旦出现大量兴奋性氨基酸堆积，就可引起急性细胞肿胀、延迟性细胞溃变，这是造成神经毒性作用甚至细胞死亡的重要原因。Glu兴奋性毒性也被认为是导致神经元死亡的“最后通路” ^［22］。

通过GABA能神经元上的EAAT3转运的谷氨酸还是合成GABA的原料。EAAT3在GABA能神经元的高表达也表明其对GABA合成有作用，这在用聚核苷酸治疗动物过多的阵发性活动从而抑制转运体的表达实验中得到了证实 ^［23］。

EAAT3另一个重要的作用就是向神经细胞内转运半胱氨酸，半胱氨酸是神经细胞内合成谷胱甘肽的重要底物。由于谷胱甘肽是神经细胞重要的抗氧化剂，因此EAAT3在维持神经细胞内的氧化还原平衡上也意义重大 ^［24］。在体内和体外，氧化应激所导致的核因子E2相关因子2（Nrf2）抗氧化通路的激活不仅促进星形胶质细胞释放谷胱甘肽，而且促进神经元上EAAT3的转录调节 ^［25］。另外，Nrf2依赖性的EAAT3蛋白的过表达与神经元谷胱甘肽的浓度增加相关，这个发现表明通过Nrf2的激活可以上调神经元上EAAT3的表达，从而协调星形胶质细胞释放和神经元合成谷胱甘肽 ^［26］。

在缺血/缺氧状态下，可以观察到EAAT3转运体表达早期出现一过性升高，随后表达减少，从而直接导致了神经元损伤 ^{［27，28］}。Han等人认为EAAT3的表达减少与神经元损伤同时发生，他认为缺血/缺氧本身就可以造成神经元损伤，这同时又加重了EAAT3更少的表达 ^［29］。研究发现在缺血/缺氧状态下，EAAC1基因敲除鼠因为摄取半胱氨酸受损，严重抑制了细胞内谷胱甘肽的合成，从而造成细胞抵抗氧化应激的能力下降（尤其在缺血状态下） ^［30］。我们不妨大胆假设，在缺血状态下，EAAT3作为一个保护因素，企图通过上调其表达来减少缺血损伤。

另外，EAAT3的表达异常还可以导致某些神经精神性疾病，如肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、缺血性脑卒中性神经功能损伤及精神分裂症等其他精神神经类疾病的发生与EAAT3功能下降密切相关 ^［31］。Schallier等人在AβPP23小鼠的AD模型中发现EAAT3表达增加 ^［32］，而Cassano等人在3联体基因（3×Tg）小鼠的AD模型中发现EAAT3表达减少 ^［33］。在AD患者的海马神经元细胞内也发现了异常的EAAT3的聚集，与全皮层相比较而言，EAAT3转运体的表达在加工过程中出现了变异而不是合成过程 ^［34］。在女性绝经期前后癫痫发作的病因研究中，Rakhade SN和Loeb JA检测到人大脑皮层癫痫病灶中EAAT3的mRNA及其本身的表达均有所下降 ^［35］。Sepkuty JP等发现EAAT3的表达与海马GABA水平有关，可能是EAAT3的表达下降影响了细胞外Glu的浓度，从而损害了GABA的合成 ^［23］。

EAAT3的早期表达表明它在中枢神经细胞中起到神经保护的作用。因为在海马中γ-氨基丁酸能神经元早于兴奋性谷氨酸能细胞成熟，所以EAAT3的早期表达可能对谷氨酸能神经元网络的发展起到重要作用 ^［36］。

Ma等发现在SLC1A1基因的启动子区域存在一个绑定序列来调控因子X1（RFX1），但该序列在SLC1A2（编码EAAT2）和SLC1A3（编码EAAT1）中不存在。RFX1蛋白的转录因子绑定在DNA序列的X-boxes ^［37］。在小鼠的大脑中，RFX1从胚胎阶段到成年阶段均有所表达，而敲除该因子后会造成小鼠在胚胎阶段死亡，这表明了该因子在大脑发育阶段有不可替代的作用 ^［38］。

在EAAT3基因敲除鼠中，我们观察到该基因敲除鼠出现了空间学习记忆功能障碍、黑质多巴胺能神经元的丢失以及行为活动紊乱，这些现象在老年鼠中尤其明显 ^［39］。研究表明EAAT3表达的上调可以使突触传递的长时程增强，提高记忆和脑功能，起到神经保护的作用 ^［40］。最新的研究发现，神经元胞膜EAAT3的表达增加可以通过PKA使GluR1磷酸化并最终促使AMPA受体的膜转运 ^［41］，由于AMPA受体的膜转运是学习认知功能的分子生物学基础 ^［42］。因此，此研究结果提示了EAAT3很可能直接参与了学习认知功能的调节。

随着研究深入，我们不难发现EAAT3转运体蛋白在认知功能、中枢神经系统中的抗氧化以及神经精神疾病的重要作用，并且在很多病理状态下EAAT3的表达都会出现改变。我们已经知道在基因水平就可以微妙的调节EAAT3的表达，但其中的机制并不是很清楚。在各种疾病中研究探讨EAAT3的作用，明确其作用机制是非常有必要的，这为预防及治疗各种神经精神疾病提供了一个新的方向。