胰腺的内分泌功能是由胰岛来完成的。胰岛的重要性在于，它是人体内控制血糖动态平衡的中心。胰岛是胰腺组织中重要的内分泌器官，每个胰岛都是一个复杂的微器官，由上千个分泌细胞组成。经典的胰岛内分泌细胞包括α细胞、β细胞、δ细胞及PP细胞，分别主要产生胰高血糖素（glucagon）、胰岛素、生长抑素（SS）及胰多肽，其在成年胰岛内分别约占20%、75%、3%～5%及＜2%（表4-1）。此外目前已经明确，胰岛ε细胞是一种产生胃饥饿素（ghrelin）的新型胰岛细胞群体，该细胞约占成年胰岛细胞总数的1%或更少。胰岛ε细胞分泌的胃饥饿素对其他类型胰岛细胞具有调节效应，而且在胚胎期的胰岛发育和分化中可能发挥重要的作用。另外还有极少的分泌血管活性肠肽的D1细胞。关于胰岛β细胞功能与糖尿病的关系，在后文有专门章节阐述，在此也不赘述。

胰岛内β细胞数目最多，位于胰岛的中央部；α细胞数目也较多，位于胰岛的周围部形成“鞘”，数量较少的δ细胞在位置分布上与α细胞存在一致性。在一些较大的胰岛内，由结缔组织构成的胰岛被膜深入胰岛内部将胰岛划分为不同的“亚单位”，在这些“亚单位”内，仍然是α细胞位于周围，β细胞位于中央部（图4-1）。Orci和Unger观察了若干种哺乳动物和人胰岛细胞的排列特点指出，分泌胰高血糖素的α细胞和分泌SS 的δ细胞平行排列，最外周是α细胞分布区，稍内为稀疏的δ细胞层，居于中心的是大量分泌胰岛素的β细胞。他们认为这种排列不是偶然的，因而提出一个新的概念，即在解剖学上和功能上，可将胰岛分为两个亚单元：①位于胰岛中心的同种细胞单元，主要由β细胞组成，该区域可保持稳定而持续的胰岛素分泌，提供机体以基础的胰岛素需要量。②由外周的α、δ细胞和一部分β细胞组成一个外周异种细胞单元，有着丰富的神经和血管联系，对生理需要的SS和胰高血糖素迅速发生反应。δ细胞位于α和β细胞的中间，有助于通过血液循环或旁分泌途径抑制其邻近的α细胞或β细胞释放相应的激素。

β细胞为胰岛的主要细胞，在人约占胰岛细胞数的75%，主要位于胰岛的中央部。电镜下见其线粒体较腺泡细胞的小，散在分布，圆形或细长，粗面内质网多呈短管或小泡状，均匀分布于胞质内。β细胞主要分泌胰岛素。近来的研究表明，胰淀素（amylin）也是由胰岛β细胞分泌的多肽。胰淀素由37个氨基酸残基组成，分子量3850。人的胰淀素基因位于第12号染色体的短臂上。胰淀素的分泌由葡萄糖激活，在葡萄糖的作用下与胰岛素相伴分泌。胰淀素、胰岛素和胰高糖素三者共同维持稳态的葡萄糖水平。

人的α细胞约占胰岛细胞数的20%，在胰体和胰尾部的胰岛内较多。成人的α细胞较大，常呈多边形，多位于胰岛的周边部。Malloryazan染色，α细胞胞质内见鲜红色的颗粒。电镜下α细胞的线粒体较少，呈细长形，有适量的粗面内质网，且常扩大成池，游离核糖体丰富，高尔基复合体不发达，其囊和小泡常含有致密物质。α细胞的分泌颗粒圆形或卵圆形，电子密度高的芯常偏于一侧，界膜与芯之间有一新月形的帽样间隙。近年来，免疫细胞化学定位研究提示，α细胞除分泌胰高血糖素、NPY、GLP-1外还分泌抑胃多肽和缩胆囊素，前者可抑制胃的蠕动与分泌，后者可收缩胆囊和松弛Oddi括约肌。

δ细胞数量较少，约占胰岛细胞数的5%。人的δ细胞为卵圆形或梭形，分散于胰岛周边部，α、β细胞之间。细胞核卵圆形，染色质致密，核仁不明显。Malloryazan染色可见δ细胞质内含有大量蓝色的颗粒。电镜下，δ细胞的细胞器如线粒体、粗面内质网和游离核糖体均较少，线粒体细，常位于分泌颗粒旁边，高尔基复合体较明显，靠近核的一侧。分泌颗粒较大，位于靠近毛细血管一侧的胞质中。近些年，用免疫细胞化学法证实了δ细胞分泌生长抑素。此外，也有报道δ细胞分泌促胃液素（胃泌素），但对此尚有不同意见。

PP细胞体积小，分泌胰多肽。此细胞数量很少，但随年龄增长而有所增加。在人，它主要存在于钩形突内的胰岛周边部，但在外分泌部的中、小导管上皮内和腺泡细胞之间也有发现。光镜下只能用免疫细胞化学法辨别此细胞。电镜下，人的PP细胞分泌颗粒较小，且大小不一，圆形或卵圆形，颗粒芯一般为中等电子密度，界膜与芯之间的间隙窄而清亮。但颗粒芯的电子密度变化很大，有中等和高电子密度的颗粒，也有透亮的颗粒，而且这3种颗粒可以共存于一个细胞内，并均有胰多肽的免疫活性。胰多肽对消化系活动主要起抑制作用，是一种抑制性的激素。D1细胞在人的胰岛内极少，主要位于胰岛的周边部。细胞形态不规则或细长有突起。光镜下不易辨认，电镜下见细小的分泌颗粒，圆形或不规则形，中等电子密度，Grimelius银染反应弱。此细胞易与PP细胞混淆，其区别在于颗粒界膜与芯之间无间隙。免疫组织化学法显示D1细胞可能分泌血管活性肠肽。在分泌血管活性肠肽增多的肿瘤中，可见类似的D1细胞增多。在腺泡细胞膜上发现血管活性肠肽受体，故血管活性肠肽可看作为一种调节胰腺外分泌的神经递质。血管活性肠肽还能抑制胃酶的分泌，刺激胰岛素和高血糖素的分泌。胰岛ε细胞是一种产生胃饥饿素的新型胰岛细胞群体，利用透射电镜和免疫金标记技术在超微结构水平上发现，胎儿胰岛细胞中的胃饥饿素分泌颗粒在大小、形状及电子致密度等方面均不同于任何一种经典胰岛激素（包括胰高血糖素、胰岛素、生长抑素及PP）的分泌颗粒。胃饥饿素颗粒的特征为直径小（平均值为110nm）、球形、电子密度不一，而胰高糖素分泌颗粒则直径较大（平均值为185nm）、电子密度高。上述结果进一步支持胰岛ε细胞是一种独立的胰岛细胞类型。

胰岛局部微血管结构为研究胰岛细胞之间的相互影响提供了新方向。大鼠胰岛的输入血管（小动脉）在非连续α、δ及PP细胞间隙直接进入胰岛中心部的β细胞区，又在其中分为许多毛细血管，形成胰岛内的微门脉循环。换言之，α、δ细胞通常位于微血管周围，这些细胞分泌的胰高血糖素和SS可以通过微血管，到达中央部β细胞分布区；而胰岛β细胞分泌的胰岛素则由此进入微血管，经短距离运送后，再离开微血管而作用于表层α或β细胞。

胰岛的神经支配非常丰富，其自主肾上腺素能和胆碱能神经末梢与胰岛细胞和血管形成突触联系，调节胰岛血流或局部旁邻内分泌。另外还存在肽能神经，这种神经递质的效应属于旁邻内分泌。

α细胞位于胰岛的周围部，主要分泌胰高血糖素和神经肽Y。新近研究表明，胰高糖样多肽（GLP-1）在胰岛α细胞亦有表达。

胰高血糖素是由29个氨基酸组成的直链多肽，分子量是3845。人类胰高血糖素基因位于2号染色体长臂上。其主要生理功能是：①迅速分解肝糖原，抑制糖酵解，抑制肝糖原的合成；②促进肝细胞对氨基酸的主动摄取，主要是使丙氨酸、谷氨酸、甘氨酸等生糖氨基酸水平下降；③促进脂肪组织的水解及脂肪酸的氧化，使血中游离脂肪酸水平增加；④促进肝脏摄取有利脂肪酸，以致肝脏储存甘油三酯，同时有轻微生酮的作用。

在生理情况下，进食碳水化合物后可使胰岛素浓度迅速升高，并在30分钟时出现分泌峰，即早期分泌相；而胰高血糖素在进餐后浓度迅速下降。在2型糖尿病患者，不仅存在β细胞功能的异常同时还有α细胞功能的异常。在2型糖尿病患者和IGT人群，胰高血糖素在进餐后非但不受高血糖和高胰岛素的抑制，反而进一步升高。由此推断胰岛素和胰高血糖素的分泌异常共同导致了餐后高血糖的发生。近年来越来越多的研究表明α细胞可能同样存在胰岛素抵抗。在α细胞上存在有胰岛素受体，并且同样存在对K ⁺敏感的ATP通道。已经证实胰岛素通过IRS-1、PI3-K途径抑制α细胞的胰高糖素的基因表达和释放，刺激α细胞上的K ⁺敏感的ATP通道开放。说明α细胞里胰岛素信号转导的PI3-K途径与外周靶组织相同，并且参与了正常α细胞分泌胰高血糖素的调节。

在1型糖尿病患者中同样存在胰高血糖素分泌的异常。部分1型糖尿病患者在糖负荷后会出现明显的高血糖，此时除β细胞功能的丧失外，还存在α细胞调节的异常，即高血糖时胰高血糖素水平不能被抑制，这种现象在1型糖尿病早期甚至在胰岛素尚有一定水平时就可出现。因此1型糖尿病患者的胰高血糖素水平无论是空腹或糖负荷后均较正常人高。在1型糖尿病患者中导致这种α细胞功能异常的原因可能包括：①自身免疫导致α细胞功能受损；②胰岛素介导的对α细胞分泌的抑制功能下降，这是由于胰岛内胰岛素水平的下降或自身免疫导致的胰岛素分泌减少所致。

总之，无论在1型糖尿病或2型糖尿病的发病中胰高血糖素均起着非常重要的作用。但是胰岛素调节胰高血糖素的分子内机制及α细胞胰岛素抵抗在糖尿病病程中所起的作用尚需进一步的研究。

NPY是由Tatemoto于1982年首次从猪脑中发现并提纯的含36个氨基酸残基的多肽，属NPY家族，广泛分布于中枢和周围神经系统。近年的研究发现胰腺内有NPY阳性细胞，NPY在哺乳动物胰岛中主要由α细胞，少量由β细胞表达，可以通过旁分泌和自分泌调节胰岛素的分泌。在大鼠和小鼠，NPY直接作用于胰岛能减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌，且通过静脉注入NPY能减少小鼠葡萄糖刺激的胰岛素释放。有研究发现，高浓度的脑脊液NPY可以使大鼠的抵抗素基因表达增加。接受NPY的Y2受体基因敲除的ob/ob大鼠的2型糖尿病表现明显减轻，提示NPY参与了大鼠糖尿病的发生。上述研究均提示了NPY可能参与机体胰岛素抵抗的发病。

胰高糖样多肽（GLP-1）是一种肽类肠道激素，在调节体内葡萄糖稳态中起重要作用。GLP-1主要由肠道L细胞合成和分泌，此外在胰腺α细胞、胰腺、脑干和下丘脑的提取物中也证实了GLP-1的存在。它是胰高糖素原基因表达后加工的产物，其基因序列包含在胰高血糖素前体基因内，该基因可在胰腺的α细胞内表达。GLP-1与其受体结合，通过激活G蛋白发挥多种生理作用：刺激β细胞增殖与分化，并减慢β细胞的凋亡；刺激胰岛素基因转录和前胰岛素生物合成；增强葡萄糖刺激性的胰岛素分泌；降低胰高血糖素浓度并抑制胰高血糖素分泌；增强胰岛素的敏感性；刺激胰岛素依赖性糖原的合成；降低游离脂肪酸的浓度；减慢胃排空速度；通过下丘脑的中枢作用抑制食欲，降低食物摄取量；在中枢系统中刺激交感神经。

胰岛δ细胞主要分泌生长抑素。

SS是由14个氨基酸组成的小分子肽，分子量1658。SS在体内分布广泛，除分布于神经系统（占25%）外，还存在于其他部位如胃肠道（占60%～70%）、胰腺（占5%）、甲状腺及心脏等器官。SS具有抑制生长激素（GH）分泌的作用，还可抑制多种胃肠道激素的分泌以及胃肠道运动和吸收功能；在糖代谢方面，SS不仅可以抑制胰岛素和胰高血糖素分泌，还可抑制葡萄糖、甘油三酯和电解质的吸收，使血糖向组织内转运，从而降低血糖水平。除此之外，Moller通过灌注入前臂肌肉证实了SS能直接增加局部组织胰岛素刺激的葡萄糖摄取量，推测SS还具有拮抗胰岛素抵抗的作用。因此，SS及其类似物与糖尿病的关系日益为人瞩目。

大约50%的糖尿病患者可出现胃轻瘫，高血糖可使SS分泌减少，当SS分泌减少时，其对促胃液素的抑制作用也减弱，从而使促胃液素合成和分泌增加，引起胃十二指肠不协调的无效收缩或反馈性抑制，最终导致胃排空障碍。

研究发现，SS无论在体外还是体内，均能抑制胰岛素的分泌。虽然糖尿病患者空腹状态下SS处于高水平状态，但糖负荷下SS峰值高度和上升幅度小于正常对照，提示SS分泌相对不足。目前发现SS具有5种受体亚型，它们在胰岛细胞中的表达不同，其中主要分布于β细胞的是1型和2型受体。SS通过2型受体抑制胰岛素的分泌，这种作用是通过SS抑制细胞外钙离子经由G2蛋白调节的电压依赖性钙离子通道进入胰岛素分泌细胞，在不影响细胞腺苷酸环化作用以及细胞内外钾离子分布的情况下剂量依赖性地抑制细胞胰岛素的分泌。至于对葡萄糖分泌的抑制作用可能也是通过2型受体机制，并且通过降低葡萄糖引物活性部分抑制其基因表达。SS可抑制GLP-1的作用。SS对胰岛素和血糖均有抑制作用，在1型糖尿病患者给与胰岛素治疗的基础上，并用SS，可减少胰岛素用量，但SS作用时间短，且对内分泌、外分泌均有广泛的抑制作用，因此近些年开发了多种SS抑制物，它们作用时间长，且选择性地抑制血糖发挥长效作用。

胰岛PP细胞分泌胰多肽（pancreatic polypeptide，PP）。PP最早于1968年在鸡的体内发现，之后一直将整个结构相关肽家族称为胰多肽家族。但1993年，Larhammar等发现，NPY在进化中更古老，对进化的贡献更大，因此将胰多肽家族改称为NPY家族更恰当。与NPY一样，PP也是由36氨基酸组成的多肽，分子量4179。正常人空腹血清中的胰多肽水平很低，半衰期5～10分钟。进食后血中胰多肽水平迅速升高，最强烈的刺激是食物。通过旁分泌和自分泌抑制胰岛素的分泌，同时抑制胰液的分泌，特别是抑制碳酸氢盐和胰蛋白酶的分泌，减弱胆囊的收缩和加强胆总管的紧张度以及抑制胃窦和小肠的运动等。近年有研究表明，PP对食物和促胃液素刺激的胃黏膜的生长具有抑制作用，PP抑制固体食物的胃排空且延迟餐后血糖和胰岛素的升高，提示PP具有对胰岛素餐后分泌的再调节作用。PP的释放主要受生长激素、抑胃肽和血管活性肠肽的抑制。上述研究表明，PP不仅对胰腺外分泌有作用，而且对胰腺的内分泌也有作用。

胰岛ε细胞是一种产生胃饥饿素的新型胰岛细胞群体，该细胞约占成年胰岛细胞总数的1%或更少。胃饥饿素是一种脑-肠肽，为生长激素促分泌物受体的内源性配体。广泛分布于胃肠道、胰腺、下丘脑等多种组织中。除了促进生长激素分泌，胃饥饿素还具有调节代谢和能量平衡、调节心血管和免疫系统以及抗抑郁等多种生物学作用。

2002年，Wierup等利用组织免疫荧光染色和原位杂交检测发现，ghrelin在22周龄胎儿、新生儿以及成人的胰腺中表达，胰岛ε细胞细胞在胚胎中期和新生儿期约占全部胰腺内分泌细胞总数的10%，而在成人胰腺中则仅占1%左右。该细胞在成人期一般呈单个细胞分布，可见于胰岛周边，还可偶见于胰腺的外分泌组织、导管及神经元等处。在胚胎中期，胰腺ε细胞数量显著多于胃组织。更为重要的是，胰腺ε细胞并不与胰高血糖素、胰岛素、SS、PP等任何一种已知的胰岛激素共表达。该作者据此首次提出了胰岛ε细胞可能是一种新的胰岛细胞类型。

李琳等发现胃饥饿素的受体可在大鼠和小鼠胰岛β细胞或β细胞株上表达，还可在大鼠胰岛α细胞上表达。提示胰岛ε细胞分泌的胃饥饿素可能通过旁分泌或内分泌的方式对其他类型胰岛细胞发挥调节作用。许多研究也提示胃饥饿素可抑制离体大鼠和小鼠胰岛或β细胞株葡萄糖刺激的胰岛素释放。采用胃饥饿素受体拮抗剂或胃饥饿素抗体阻断内源性胃饥饿素的作用后，可增加离体大鼠胰岛葡萄糖刺激的胰岛素分泌和钙离子内流；外源性胃饥饿素可抑制离体大鼠胰岛葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并抑制大鼠单个β细胞葡萄糖刺激的钙离子内流，钾通道阻断可使其抑制钙离子内流的效应出现逆转。体内实验显示，外源性给予胃饥饿素可升高小鼠血糖水平和降低胰岛素水平，该效应不依赖于GH分泌增加，因为其升血糖效应在GH缺乏小鼠中仍然存在；给予胃饥饿素受体拮抗剂则出现相反的效应胃饥饿素及其受体拮抗剂对小鼠胰岛素敏感性没有明显的影响。上述结果提示，生理状态下胰岛ε细胞分泌的胃饥饿素对胰岛β细胞功能具有抑制性调节效应，胃饥饿素的这种效应与其促进GH分泌和增强食欲等效应在能量稳态整合调节中具有重要的意义。此外，Qader等发现神经元原生型一氧化氮合酶（ncNOS）的激活可能参与介导胃饥饿素对胰岛α和β细胞功能的调节作用。然而，胰岛ε细胞的确切生理学和病理生理学意义尚待深入研究。

胰岛各种细胞所分泌的物质间的相互作用试总结如下：

（1）胰高血糖素能促进生长抑素和胰岛素的分泌。

（2）生长抑素抑制胰高血糖素、胰岛素和GLP-1的分泌。

（3）胰岛素抑制胰高血糖素分泌。

（4）GLP-1增强葡萄糖刺激性的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌。

（5）NPY能减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

（6）胃饥饿素可能增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

（7）PP可能具有抑制餐后胰岛素分泌的作用。

胰岛不仅是具有独立功能的α、β、δ及PP细胞的集合体，而且通过旁分泌途径和血液循坏途径互相调节，以利于代谢内环境的恒定。如果这种调节失灵或紊乱，无论原发还是继发，都会导致或加重糖尿病的高血糖。相信，对胰岛细胞和胰岛功能的进一步深入研究，不仅对探索糖尿病治疗的新途径提供理论依据，而且对阐明糖尿病的发病机制，都有着重要的理论和实际意义。