自20世纪30年代HiImworth提出胰岛素敏感性与疾病关系的概念以来，人们对这一问题的认识不断深入。1988年Reven因胰岛素抵抗与人类疾病关系的研究被美国糖尿病学会授予Benting奖。此后，胰岛素抵抗现象作为人类多种复杂疾病发病机制中的共同环节受到越来越高的重视。

胰岛素是体内促进代谢，调节血糖水平的主要激素。了解胰岛素作用是理解胰岛素抵抗的基础。在进一步阐述胰岛素抵抗之前有必要简单回顾一下胰岛素的作用。

胰岛素作为重要的调节蛋白，其主要生成来自胰腺胰岛细胞团中的β细胞，虽然也有胰腺外胰岛素生成来源的报道（如脑细胞），但终非体内胰岛素的主要来源。胰岛素蛋白在细胞内经过合成、修饰、存储最后释放入血。循环中的胰岛素与其靶器官细胞上的胰岛素受体结合后产生一系列的生物学效应。胰岛素的重要生物效应分为两大类：

主要通过细胞内的IRS/ PI3K/AKt代谢信号途径行使这一功能。主要表现为：

胰岛素促进组织细胞对葡萄糖的摄取及利用；加速糖原的合成；抑制糖异生并促进葡萄糖转变为脂肪酸储存于脂肪组织中。

胰岛素促进脂肪酸及甘油三酯的形成并储存于脂肪细胞中。同时抑制脂肪酶活性，减低脂肪分解。

对蛋白质合成各环节上均有促进作用。可促进细胞膜对氨基酸的摄取，促进细胞核及核糖体上转录翻译过程；还可抑制蛋白质分解和糖异生作用。

从胰岛素对以上三大物质代谢作用看，其代谢作用的核心是促进合成。其整体作用是使血糖水平下降。其外周主要靶器官为肝脏、骨骼肌及脂肪组织。通过调节三大组织细胞代谢功能维持血糖水平的恒定。

胰岛β细胞上同样存在胰岛素受体，经过胰岛素受体底物2（IRS-2）的激活，通过PI3K和RAS两条信号通路信号维持β细胞的增殖；另外，β细胞上还存在GLP-1受体，通过GLP-1的作用可以提高抵御β细胞凋亡的能力。这两条途径保证β细胞的存活和功能。

胰岛素现已被认为是向大脑摄食中枢传递信号的物质之一。胰岛素向中枢传递体内能量代谢信息，从而调节体重，使机体适应当时的生理状况。对许多种属生物体的研究已证实，胰岛素可经血-脑屏障进入中枢神经系统。免疫组织化学证实，在下丘脑摄食中枢区域内存在丰富的胰岛素受体，酪氨酸激酶及胰岛素受体底物-1的阳性染色。因脑细胞对葡萄糖利用是非胰岛素介导的，既往一直认为胰岛素对神经系统并无重要作用。但这一观点近来受到挑战。通过插管向脑部滴注胰岛素可见抑制摄食，抑制脂肪组织堆积，体重下降的作用。这一作用发生较缓慢，一般在6小时后发生，24小时到7天时最明显。胰岛素在中枢神经系统的这一表现提示我们，其中枢作用与外周作用可能相反，使代谢趋于负平衡，表现为分解激素的作用。进一步实验研究表明，胰岛素的中枢作用并非如此简单。如果在事先限食，体重减轻的动物脑内输入胰岛素，其作用则是促进摄食，使体重上升。

关于中枢内胰岛素的来源有两种观点：即自身合成途径和外周转运途径。Havrankova观察到遗传性肥胖大鼠（高胰岛素血症模型）和链脲霉素（Streptozotocin）糖尿病鼠（低胰岛素血症模型），其脑内胰岛素浓度不变，说明中枢胰岛素水平不受外周胰岛素水平的影响。脑组织胰岛素浓度远远大于外周组织，且各脑区的胰岛素与胰岛素受体的含量不完全一致，因而认为中枢能自身合成胰岛素。直接的证据来自神经细胞的胰岛素mRNA的发现，应用免疫组织化学和原位杂交的方法，证实人和胚胎大鼠脑神经组织中确有胰岛素的存在。总之两种途径各有证据，但某单一途径难以全面概括脑内胰岛素的来源，可能是两种途径并存。

30多年前Posner等报道了 ¹²⁵I-Ins能与动物脑膜专一结合，从而开始了脑内胰岛素受体的研究。Karrankova证明胰岛素受体广泛存在于大鼠中枢神经的各个区域，其分布不均匀，与胰岛素的分布不完全一致，嗅球胰岛素受体浓度最高，大脑皮质和海马次之，然后是下丘脑、杏仁体、隔核等，而小脑、丘脑含量较少，垂体最少。Hill等用放射自显影技术证实嗅球和脉络丛及边缘系统富含胰岛素受体。Unger等用免疫沉淀法测定胰岛素受体较高的几个脑区依次为：嗅球、下丘脑、中间隆起、缰核、丘脑底核、大脑皮质，而基底核和大部分丘脑几乎没有胰岛素受体。总之，脑内胰岛素受体分布广泛，大多数实验报道嗅球、下丘脑、大脑皮层、海马、杏仁核、室周器官、脑干和小脑密度较高，而下丘脑胰岛素受体主要密集于弓状核、视上核和背内侧核。原位杂交证实脑内存在胰岛素受体mRNA，说明中枢能自身合成胰岛素受体。

脑胰岛素受体具有与外周靶组织胰岛素受体相类似的亚基组成，即α ₂β ₂。但其α、β亚基均比肝细胞和脂肪细胞的胰岛素受体的亚基稍小，因而脑内胰岛素受体的分子量要小一些。中枢和外周胰岛素受体的mRNA构成并无差别，其差异来源于α和β亚基的糖基化位点的数目、寡糖的位置和糖链的长短不同。脑内胰岛素受体实际上代表了胰岛素受体的一个结构和功能亚型，有人称之为脑型受体（brain subtype）。

脊髓胰岛素受体与脑胰岛素受体的特性基本一致。

胰岛素另一个重要的生理作用。胰岛素是一种促有丝分裂肽，不仅能刺激培养的神经细胞和神经胶质细胞的酶活性及核酸和蛋白质的合成，而且能促进小鼠胚胎的脑细胞培养物的神经元再生，还可以促进神经元的突触的分化和成熟。有人推测，中枢神经系统胰岛素的促生长效应可能来自于它与IGF-1受体的相互作用，这也可能解释脑发育过程中只有胰岛素含量的逐渐下降，而没有胰岛素受体的变化，正如Devaskar报道，兔脑发育过程中胰岛素受体的表达没有明显的改变。那么胰岛素在成熟神经系统内的作用又如何呢？有人提出它可能与神经修复和营养有关，有待深入研究。

随着胰岛素抵抗作为众多疾病发生的公共机制被认同，胰岛素的这一调节作用的研究也逐渐受到重视。胰岛素通过细胞内的Shc/Ras/MAPK信号转导途径，通过调节基因转录和细胞增殖实现这一功能。胰岛素亦对血管平滑肌与内皮生理活动有一定作用。胰岛素可促进内皮细胞释放一氧化氮，对平滑肌起到舒张的作用。关于胰岛素作用的研究表明其作用的重要与复杂性。胰岛素的多作用位点及参与调节胰岛素分泌的众多因素使得产生胰岛素抵抗的机制复杂化。

胰岛素抵抗是指胰岛素效应器官或部位对其生理作用不敏感的一种病理生理状态。现主要是指外周靶器官对胰岛素介导的葡萄糖代谢作用不敏感的状态。胰岛素是与体内物质代谢密切相关的激素，虽然它与糖代谢的关系尤为密切，但它绝不仅是与糖代谢有关的激素。胰岛素抵抗者同时存在的脂代谢紊乱及血管病变倾向表明，其对胰岛素作用不敏感不仅限于糖代谢范围。近年来关于胰岛素在脑部的中枢作用的研究受到重视，提出了胰岛素双向调节作用的假说。该假说认为胰岛素同时具有中枢与外周两种生理作用。外周表现为合成激素作用，而中枢则表现为分解激素的作用。胰岛素抵抗可能是由于胰岛素作用在中枢及（或）外周效应器官上的不敏感所造成的状态。但无论中枢还是外周作用其不敏感程度在同一个体中不会是同步均一的。另外，关于胰岛素对肌肉血管平滑肌收缩作用的研究也提示了胰岛素的非代谢作用与作用部位。

关于胰岛素抵抗的研究目前所涉及的领域包括：①胰岛素抵抗的评价指标；②胰岛素抵抗组织器官特异性；③胰岛素抵抗发生机制；④胰岛素抵抗的治疗及意义。

量化的评价胰岛素抵抗的程度是每个研究者的愿望。由于目前对胰岛素抵抗的认识主要体现在其对糖代谢的作用上，因此评价的手段与指标均与糖代谢有关。空腹血糖与血浆胰岛素水平是在整体水平上体现机体对胰岛素敏感性的指标。胰岛素使用者对需求量的改变是关于胰岛素抵抗评价另一个较易获得的参数，但这只能体现在已应用胰岛素，病情稳定的患者身上。通过外加负荷检测机体对胰岛素敏感性的实验手段如钳夹技术（包括高血糖钳夹技术，正常血糖高胰岛素钳夹技术），特别是正常血糖高胰岛素钳夹技术是目前检测胰岛素敏感性的金标准。其他还有最小模型法，稳态模型法，葡萄糖耐量及胰岛素耐量实验等方法。这些手段的设计原理，计算方法及各自的优点、局限性等近年来已被多次讨论过，这里就不再详述。关键在于选用任何一项指标来描述胰岛素敏感性时，应对这一指标产生的基础与应用背景有所了解，对自身观察对象有所了解，选择最合适的指标并予以适当评价。

李氏曾采用空腹血糖与空腹胰岛素这两个指标按1/（Fins×FPG）进行计算，经与经典钳夹法进行比较，认为两者间有较好的相关性，能反映出个体对胰岛素介导糖代谢的敏感性，并在大规模的流行病学调查中应用。目前这一方法已被国内不少单位采用，是群体研究中较为实用有效的指标。但应注意的是这一指标中的参数，特别是胰岛素水平，即使在正常人群及正常体重者中都有较大的波动。

胰岛素抵抗的组织特异性是人们早就注意到的现象。指的是胰岛素抵抗在同一个体不同组织中发生的作用、时间与程度各不相同。随着基因敲除技术的成熟应用，可以特异性地敲除不同组织中的胰岛素受体，胰岛素抵抗的组织特异性作用得到一定的报道，特别是关于血管内皮、平滑肌以及免疫系统胰岛素抵抗作用的研究进一步阐明了胰岛素抵抗与多种疾病发生的关系（详见第五部分）。但胰岛素抵抗在不同组织中的发生时序、程度目前还没有精确的报道。

胰岛素抵抗现象比较普遍。绝大多数的2型糖尿病患者及肥胖者均可见胰岛素抵抗现象。大约50%的高血压患者伴有胰岛素抵抗。不仅在病理情况下，即使是在正常生理情况下也会发生胰岛素抵抗现象，如妊娠增龄时。25%的糖耐量正常者及25%的老年人身上亦可见胰岛素抵抗现象。探讨胰岛素抵抗发生机制是了解胰岛素抵抗的发生过程及最终可能控制改善胰岛素抵抗最根本的途径。因胰岛素的抵抗最大特点是内源性或外源性胰岛素作用的紊乱，目前关于其发生机制的研究大多是围绕着靶器官及其胰岛素受体进行的。

关于发生胰岛素抵抗机制可概述为以下几方面。

在胰岛素的生理作用一节已经简介了胰岛素的生成和作用方式。循着这一生理途径大致可以将胰岛素抵抗发生的可能机制圈定在三个部位上。胰岛素受体前部位、受体部位和受体后部位。

在这一阶段产生的问题主要体现在胰岛素的蛋白结构上。首先合成胰岛素的基因结构突变可以造成的胰岛素结构异常而影响其生物作用，这点很容易理解。也是极少数糖尿病发生的遗传原因之一。除此之外，胰岛素蛋白在合成以后还存在一系列的剪切修饰过程，大致经历了从前胰岛素原——胰岛素原——胰岛素的过程。在这一过程中每一个环节上都会有其他的蛋白酶参与，这些蛋白酶如果出现任何问题均会使胰岛素的剪切、修饰部位出错而导致胰岛素结构上的细微改变。

这些胰岛素蛋白合成过程以及胰岛素因转录后修饰发生的变化都可能影响胰岛素的生物活性。对这些微细的变化我们目前的胰岛素检测方法还无法予以鉴别。由于技术手段的限制，这些导致胰岛素抵抗发生的受体前原因目前研究较少。自身抗体生成，如胰岛素抗体造成的自身免疫反应情况下发生的胰岛素抵抗现象也可位列受体前部位发生病理生理改变。

受体部位的问题可表现为受体结构、受体数量和受体功能三个方面。胰岛素受体基因突变：人类胰岛素受体是由位于19号染色体单基因编码合成的。初始的受体前体（proreceptor，prOCIISor）由1382个氨基酸组成的长链。经细胞内去除信号肽，糖化修饰，剪接等过程形成α、β两个亚基。再经二硫键联结两个α、β亚基形成四聚体，最终以α ₂β ₂亚基形式构成细胞膜跨膜受体。目前在胰岛素抵抗患者中至少已确定了几十个类型的胰岛素受体突变。其中大部分集中在结构基因突变上。这些突变可分别导致胰岛素受体mRNA水平降低，胰岛素受体前体向α、R亚基转化受阻，胰岛素受体跨膜受损，胰岛素受体降解加速；胰岛素与受体结合受抑及胰岛素受体酪氨酸激酶活性损伤，也就是在受体与受体后水平上造成损伤，从而影响胰岛素受体功能进而导致胰岛素作用紊乱。由于胰岛素受体基因突变而致的胰岛素抵抗虽不常见但却十分严重。根据临床表现将其分为A、B两型综合征。A型综合征特点为显著的内源性高胰岛素血症，同时可伴有或不伴有糖耐量异常、黑棘皮病、卵巢性雄激素过多症。典型的A型综合征有：妖精症、Rabson-Menderhall综合征、新生儿及婴儿全身性脂肪营养不良综合征（Lipodystrophy或Berardenelli-Seip综合征）。B型综合征在A型综合征的各种表现上存在自身抗胰岛素受体的抗体。这类患者大多伴有自身免疫性疾病，血中可检出除抗胰岛素受体外的其他自身抗体。

胰岛素受体数量异常导致胰岛素抵抗的想法存在过一段时间，因受体数量与效率之间的量化关系很难确定而缺少真正的依据。各种原因造成的胰岛素与受体结构的改变均可造成两者亲和力出现问题，使胰岛素作用下降而表现为胰岛素抵抗。

受体后部位指的是胰岛素与受体结合后所发生的一系列细胞内改变，特别是细胞内信号通路上发生的改变。发生于这一部位问题而产生的胰岛素作用下降是病理生理研究中讨论得最多的机制。

胰岛素所激发的细胞内信号转导通路主要有两条：一条为胰岛素与受体结合后经受体底物-磷酸肌醇-3-激酶-蛋白激酶B的代谢调节信号通路；另一条为SHC/RAS/MAPK生长信号转导通路。因为胰岛素作用的重要性，它本身所能收到的生理调节和病理生理影响因素不仅众多而且相互关系复杂。这两条通路并不是截然分开，而且通路上下游蛋白之间也存在相互作用的联系。有关胰岛素细胞内信号转导机制的研究是研究胰岛素作用和胰岛素抵抗发生机制的热点领域。关于此通路上任何一个靶点的研究都可以由近乎专著的篇幅来介绍，本节仅是向读者指出这一受体后部位的作用，而无法对具体通路细节进行介绍。

以下这些情况下大多通过受体后途径影响胰岛素作用。

在正常生理状态下，如青春期、妊娠、增龄；病理生理状态下，如应激状态、禁食饥饿、肥胖、尿毒症、肝硬化、糖尿病等；内分泌代谢紊乱，如库欣综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、胰岛淀粉样多肤变性；在青春发育期或妇女妊娠期间因生理需求增加，或是老年人因器官储备功能的减退可能会出现胰岛素作用不足的现象。这是发生在正常生理情况下的胰岛素抵抗，可能是糖尿病患病率随增龄而升高的原因之一。

这里涉及的应激状态包括代谢应激（创伤，感染，长期血糖升高，膳食结构改变等）和心理情感应激等。应激状态本是机体自我保护机制。应激状态下，机体通过应激激素分泌，动员器官储备功能来应付超常需求。如果应激状态是一过性的，不会对机体造成伤害。但如果这一反应持续超过一定时限，不仅不能保护机体，相反还会造成体内内分泌代谢紊乱，使器官功能从代偿转向失代偿而致疾病发生。应激状态下体内发生的最大改变是应激激素分泌过多。这些激素包括糖皮质激素、胰高糖素、肾上腺素、生长激素等。应激激素大多是胰岛素的拮抗激素，对代谢的影响为分解作用。如果胰岛细胞需要长时间过量分泌胰岛素以对抗众多的拮抗激素作用，久之就会出现功能失代偿而致血中游离脂肪酸增高，血糖增高，糖、脂代谢异常的状况。由于每一个体自身器官储备功能不尽一致，从代偿至失代偿的时间也会表现不一。

张惠等曾报道过一例严重胰岛素抵抗病例。一位60岁男性2型糖尿病患者，在临床没有发现任何并发症，血中胰岛素抗体阴性情况下，由于明显的情绪忧虑，在半年时间内，胰岛素用量从28个单位（鱼精蛋白锌胰岛素）/日逐渐增加，最高达13 000单位/日。高峰时平均胰岛素用量达7655单位/日。血糖仍不易控制。但在患者精神受到宽慰，情绪明显好转后的次日即出现低血糖反应。1个月后胰岛素减至5000单位/日，3个月后减至660单位/日，半年后为40～60单位/日。全病程11个月，胰岛素总量达928 625单位，平均每日剂量2848单位。这一病例从一个方面表现出心理情绪应激状态下对胰岛素作用产生的不可低估的拮抗力量。

现代都市人生活节奏快，生活压力较大；经济发展较快的国家中，居民膳食结构向西方化转变较快；这些都可视为一种应激或亚应激状态，成为胰岛素抵抗发生的契机。

成人肥胖主要由于体内能量代谢失衡，体脂堆积而致。肥胖是公认的发生胰岛素抵抗最常见的危险因素。脂肪组织是机体能量储备地点，因此也是脂肪动员的来源；脂肪组织的细胞因子分泌功能使其在肥胖时出现某些内分泌紊乱与早期炎症状态。目前的研究勾勒出肥胖出现胰岛素抵抗机制的轮廓，对理解其他继发因素下发生胰岛素抵抗大有帮助，主要体现在以下几点：

肥胖时发生的代谢紊乱主要体现在脂代谢上。表现为血中游离脂肪酸增高，胆固醇、甘油三酯及各种载脂蛋白异常。这种脂代谢紊乱可产生两种主要后果：

a.对胰岛素产生细胞的影响：生理状况下游离脂肪酸可以通过两条途径刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。一条为通过线粒体外代谢产物Fatty acid CoA直接将细胞内存储的胰岛素释放到细胞外；另一条是通过激活PKC和G蛋白结合受体40（GDPR-40）改变细胞内钙离子浓度而释放胰岛素。血中游离脂肪酸增高使胰岛β细胞受到持续刺激，产生高胰岛素血症；进入细胞线粒体内的脂质氧化代谢产物增加也会进一步刺激胰岛素的分泌，这些均进一步加重细胞负担，久之可以造成胰岛β细胞功能受损。

b.对胰岛素利用细胞产生的影响：血液中脂质可取代肝脏、肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取利用从而使糖利用减低。

脂肪组织已被承认为一种内分泌器官。其分泌的重要因子既有激素类的代谢调节因子如瘦素，也有参与炎症反应的多种因子，如TNF-α、IL-6。除脂肪因子外，所有脂肪细胞分泌的细胞因子均与脂肪组织多少成正比。脂肪细胞因子通过内分泌旁分泌作用参与胰岛素抵抗发生机制，其中最具代表性的有以下三种因子：

a.瘦素：脂肪组织可产生特异蛋白质——瘦素。瘦素为一分泌蛋白质激素，参与机体能量代谢调节。瘦素分泌量与机体脂肪组织积聚成正比。瘦素通过其受体激活细胞内不同信号转导而起作用。瘦素受体有6种亚型（OB-Ra至OBRf），其中OB-Rb是具有完全的结构与功能。瘦素受体广泛分布于机体绝大部分组织细胞上，在下丘脑处以OB-Rb为主，由此可见其全身调节作用与下丘脑中枢部位的重要。瘦素与下丘脑部受体结合后通过激活Jak-STAT3通路向位于摄食中枢传递抑制信号，减少进食，增加产热，使体重减低。在肌肉、肝脏和胰岛细胞中通过MAPK、PI3K-AKt通路促进脂肪分解，糖原合成以及胰岛细胞增殖和抑制胰岛素分泌。瘦素缺乏可致肥胖的产生；而另一方面瘦素和胰岛素通过不同的受体影响共同的细胞内信号转导途径又是肥胖产生胰岛素抵抗的机制之一。瘦素可以抑制胰岛素与受体结合并降低胰岛素受体底物的磷酸化水平；瘦素还可以诱导细胞产生一种抑制Jak-STAT3信号通路的蛋白SOCS，使胰岛素信号转导通路受损。瘦素和胰岛素作用相互影响，因此有人提出胰岛素与瘦素需要相互调节才有作用。关于瘦素的研究还在进行中，它在中枢及外周与胰岛素，神经肤Y的相互作用使得对其生理作用及作用机制的研究显得越发复杂。

b.视黄醇结合蛋白4：视黄醇结合蛋白4 （retinol binding protein 4，RBP4）是体内一种负责结合、转运的全反式视黄醇（维生素A）及其衍生物如11-cis、视黄醛、视黄酸的转运蛋白。RBP4的功能障碍会导致维生素A的储存、转运、分布及代谢的异常，进而引发各种疾病，并影响上皮、骨组织的生长、分化与繁殖、胚胎发育。在肥胖症和2型糖尿病患者的部分脂肪细胞中，负责转运葡萄糖的GLUT4的表达量低于常人。敲除了小鼠体内的Glut4（也常被称为Slc2a4）基因［adipose-Glut4（-/-）型］后，在小鼠的肌肉和肝脏部位出现对胰岛素的抵抗性。利用DNA芯片技术发现，adipose-Glut4（-/-）型小鼠脂肪组织中的RBP4表达量是增加的。另外，在对胰岛素抵抗小鼠及患有肥胖症、2型糖尿病的患者血清中RBP4的含量明显增加。RBP4的水平还可以受罗格列酮（rosiglitazone，一种胰岛素敏感性药物）的调节以维持正常稳态。通过转基因技术过表达人源RBP4或将重组RBP4注射到正常小鼠体内，可以引起机体胰岛素抵抗。相反，将RBP4基因敲除后，机体胰岛素敏感性增加。用高脂食物喂养小鼠，使其患上肥胖症，而后小鼠服用一种人工合成的类维生素A——Fenretinide，发现RBP4可以大量随尿液排出，且小鼠对胰岛素的敏感性增加，对葡萄糖的低吸收状况有所改善。而血清中RBP4含量的增加，会刺激肝脏表达葡糖异生酶——烯醇丙酮酸磷酸羧激酶（PEPCK），并削弱肌肉组织中的胰岛素信号转导途径。RBP4被认为是新近发现的由脂肪组织分泌肥胖症和糖尿病及胰岛素抵抗发生之间的又一重要脂肪因子。

c.脂联素：脂肪细胞分泌的具有生物活性的另一种蛋白质因子中脂联素是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一，大量存在于血液循环中。在人体循环血浆中浓度约为3～30μg/ml。脂联素的单聚体和三聚体是其生物活性形式或受体亲和配基，可以特异性结合骨骼肌或肝脏细胞膜上的G蛋白偶联受体一型或二型脂联素受体，进而调节糖脂代谢。

脂联素作为脂肪组织分泌的一种可提高胰岛素敏感性的激素（insulin-sensitizing hormone），可以增加促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显加强胰岛素的糖原生成作用，抑制肝脏的糖生成。肥胖和2型糖尿病在不同种族人群中与低血浆脂联素浓度相关，其低脂联素水平与脂联素基因的遗传多态性有关，导致脂联素生成和分泌减少，胰岛素敏感性减低。对脂联素的基因进行分析和检测，对发展糖尿病个体特异性的药物有很大帮助。脂联素与脂代谢调节和血管疾病发生相关。在实验性动脉粥样硬化模型中，血浆脂联素水平与甘油三酯和低密度脂蛋白呈负相关关系，与高密度脂蛋白呈正相关关系。给予脂联素治疗，明显降低血液甘油三酯和低密度脂蛋白含量，增加高密度脂蛋白含量，减轻动脉粥样硬化病变。脂联素可以降低单核细胞的黏附作用，单核细胞可以使THP-1细胞在人体大动脉内皮组织排列成行，而这种黏附作用发生在动脉粥样硬化血管壁损伤的早期。脂联素可不依赖cAMP-PKA降低TNF-α诱导的黏附分子表达产生效应。生理浓度的脂联素对由PDGF-BB诱导的血管平滑肌的增殖和迁移有重要的抑制效应。脂联素可以抑制TNF的生成与释放，具有一定的抗炎症作用。

d.其他细胞因子作用：另一类对肥胖与胰岛素抵抗发生有影响的因素是炎性因子。脂肪组织可分泌TNF-α、IL-6等，形成一个微炎症环境，对机体各种调节功能产生影响。研究表明肿瘤坏死因子分泌与脂肪组织积聚呈正比。肿瘤坏死因子可通过旁分泌作用直接抑制细胞膜上葡萄糖转运蛋白，使其表达减少，功能减退。还可影响胰岛素与胰岛素受体亲和力，抑制胰岛素受体磷酸化而导致胰岛素作用减低。关于肥胖时脂肪细胞膜上胰岛素受体数目减少已有报道，但这一过程是可逆的，随体重减轻细胞膜上受体数量可恢复正常。

脂肪在体内存在的部位不同其病理生理意义也不相同。目前认为腹腔内的脂肪组织（包括实质性脏器内外的脂肪，如肝内脂肪）以及这一部位的巨噬细胞可以产生更多的炎性因子，而少产生脂联素。不同性别不同种族的个体，其脂肪分布特点也不一致，这从一个方面揭示了种族患病率不同的原因。也是中心型肥胖成为代谢综合征诊断标准之一的原因。加拿大研究人员发现，通过20周的运动锻炼，腹部CT和水下体重检测显示可以改变受干预者体内脂肪的分布，减少腹部脂肪但并不一定表现出与腹围和BMI的改变，为生活方式干预改善胰岛素敏感性发生提供了支持。

胰岛素受体后通路的调节还涉及以下几点：胰岛素受体活化源自一系列磷酸化反应，这些磷酸化的改变还会由磷酸酶脱磷酸化。蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases-1B，PTP-1B）就是其中重要的脱磷酸化酶。PTB-1B失活的小鼠胰岛素敏感性增加。另外，由酯化磷酸酶催化的PIP ₃到PIP ₂脱磷酸化反应也与胰岛素敏感性有关。脱磷酸化反应降低可以相应的提高胰岛素敏感性。进一步讲，并非胰岛素受体所有蛋白位点的磷酸化均可以激活胰岛素信号通路，胰岛素受体以及受体底物上的丝氨酸/苏氨酸位点磷酸化与酪氨酸位点磷酸化作用恰恰相反，丝氨酸/苏氨酸位点磷酸化可以阻断胰岛素信号通路，而在胰岛素受体后信号通路中的关键节点上，例如Akt/PKB、mTOR，以及ERK ₁蛋白中均存在固有的丝氨酸/苏氨酸位点，通过以上不同氨基酸位点的磷酸化与脱磷酸化，胰岛素信号通路调节表现出特有的灵活性与复杂性。以2012年美国费城大学研究小组发表的研究结果为例，进一步阐明不同磷酸化途径在胰岛素抵抗发生过程中的作用。这一研究涉及mTOR（原称为mammalian target of rapamycin；现称为mechanistic target of rapamycin）蛋白在胰岛素抵抗发生中的作用。mTOR是丝氨酸/苏氨酸磷酸激酶；作用于调节细胞生长、增殖、运动、存活以及蛋白合成与转录。mTOR属于PI3K相关蛋白激酶家族。mTOR是由mTORC1和mTORC2两部分组成的蛋白复合体，是细胞内众多营养物和生长因子作用靶点，参与机体生命活动的调节。mTORC1与细胞生长分化过程相关；mTORC2则与细胞内胰岛素信号通路相关。众所周知的热量限制的正性效应与抑制mTORC1活性密切相关，如延长多个物种的最长与平均寿限，体重减低，胰岛素敏感性增加，患增龄相关性疾病减少等表现。

理论上rapamycin是这一蛋白受体1的抑制剂，在分子水平上减低或敲除mTORC1或是其下游蛋白S6 kinase 1（S6K1）可以延长蠕虫乃至小鼠寿命。研究表明，mTOR是目前唯一一个明确与哺乳动物寿命相关的蛋白分子。但费城研究小组工作表明，长期使用rapamycin同样可以影响到mTOR2，使得体内外研究模型表现出胰岛素抵抗现象，但并不完全影响其延长寿命的作用。费城小组的研究工作展示了代谢与寿限之间既相关又分别的复杂关系，因为研究观察到的都是短期现象，很难想象机体在长期应用rapamycin会出现何种反应，但至少使得寻找模拟热量限制作用物质的热情受到一定的影响。

近年来的“异位脂肪”（ectopic fat）学说也从另一个方面进一步阐明随着人类摄入热量过剩，脂肪不仅大量蓄积脂肪组织中，而且蓄积在肝脏、肌肉等非脂肪组织中，随时可以升高血中游离脂肪酸浓度。游离脂肪酸很容易进入细胞取代葡萄糖成为主要的代谢能源。脂肪酸代谢过程及产物更容易激活蛋白丝氨酸/苏氨酸位点磷酸化，从而抑制胰岛素信号通路。另外能量过剩下细胞代谢过程中会产生更大量的自由基造成细胞功能损伤，特别是线粒体功能损伤会进一步影响胰岛素作用。这里关于异位脂肪的翻译后转录调节也是一个研究热点。这些调节除了常见的磷酸化、糖基化，还包括乙酰化、甲基化、泛素化和SUMO化。关键蛋白位点上的翻译后转录调节可以直接影响到蛋白活性，从而表现不同的功能。

肠道菌群与肥胖、糖尿病发生关系的研究（见第2章）也从另一个侧面支持了以体内细胞代谢为基础的代谢调节正常是维系机体各器官系统功能正常的基础。肠道菌群状态不仅与遗传因素有关而且与人一生中膳食种类、烹调习惯等日常生活细节密切相关。建立健康生活方式是维系健康的最基本保障。

从多年关于胰岛素作用及胰岛素抵抗发生机制的研究中可以看出，由于胰岛素在维持生命活动中的重要性，任何胰岛素水平的相对或绝对不足必将引起机体相应的代偿反应。同样由于胰岛素作用的多样性，机体代偿反应也必然是多方面的。这就使得胰岛素抵抗的发生机制形成一个多因素相互关联的复杂过程。我们不可能希望用一种模式或理论去包罗胰岛素抵抗的发病机制，但正是对胰岛素抵抗发生机制不同角度的研究为我们提供了一个认识复杂疾病发生发展过程的可能。

大量流行病学资料和临床观察证实胰岛素抵抗与冠心病、高血压病、动脉粥样硬化、2型糖尿病、血脂代谢紊乱等疾病发病相关，也与寿命有关。目前关于胰岛素抵抗与疾病发病关系及其机制的研究已成为病因学研究的热点。

1985年，Stout RW根据流行病学调查资料提出高胰岛素血症是心血管病发病的独立危险因素。胰岛素可能通过对血管内皮和血管平滑肌的直接作用参与病变的发生。胰岛素受体存在于血管内皮细胞、动脉平滑肌细胞上。胰岛素通过与血管内皮受体结合，经过IRS/PI3K/Akt通路磷酸化并激活内皮细胞eNO系统，被认为是血管活性激素。胰岛素还可通过激活MAPK-依赖信号通路调节血管内皮细胞分泌血管收缩因子ET-1。这条信号通路还与血管内皮细胞的生长、分裂及分化有关。动脉平滑肌细胞上的胰岛素受体结构与功能和骨骼肌组织上的受体一致，但其所激动的葡萄糖转运蛋白为GLUT1，而非骨骼肌细胞内的GLUT4。胰岛素与血管平滑肌细胞受体结合后，同样可通过IRS/PI3K/Akt信号通路调节细胞的分化；通过MAPK-依赖信号通路调节细胞增殖与迁徙功能。血管内皮细胞产生的NO可渗透入血管平滑肌细胞，通过激活鸟苷酸环化酶增加血管舒张。血管平滑肌细胞内eNOS或是iNOS活化功能是由胰岛素介导的。上述胰岛素作用发生异常时可直接导致血管内皮与平滑肌细胞功能受损。在正常情况下，胰岛素促进内皮细胞释放的一氧化氮对平滑肌起到舒张的作用。而胰岛素抵抗时这一作用明显受损。有人认为这一机制是发生心血管病及糖尿病微小血管病变的机制之一。胰岛素还可刺激动脉内皮细胞内的脂质合成及平滑肌细胞增殖。这点在高胰岛素血症情况下有一定的病理意义。另外，还有观察发现胰岛素抵抗者及糖尿病患者中纤溶能力减低；内源性抗纤溶物质（plasminogen activator inhibitor-l PAI-l）及其他凝血前体物质（fibrinogen，von Willebrand factor， factor X）明显增高。

绝大多数的2型糖尿病患者及肥胖者均可见胰岛素抵抗现象。从胰岛素的生理作用中可以清楚地看到，一旦胰岛素生理作用减低就会导致一系列的代谢异常，包括胰岛素介导的外周组织葡萄糖摄取能力减低，对脂肪分解抑制能力减低，血中游离脂肪酸水平升高，对肝脏糖异生及糖原分解的抑制能力减低等。使得血中葡萄糖去路受阻，来源增加，最终导致血糖升高。机体调节适应代谢紊乱的过程又必然要增加胰岛细胞的负担，在不同的个体身上视其器官代偿能力表现为从糖耐量减低到糖尿病发生。胰岛素抵抗与糖尿病发生关系的研究提出了一个新的糖尿病发病机制。既往一直认为糖尿病的发生时序是胰岛细胞病变在先，导致功能损伤而产生血糖失控在后。血糖升高是胰岛细胞损伤的结果。胰岛素抵抗的观点从胰岛素作用这一角度重新认识糖尿病发生机制，提出由于胰岛素作用减低而使代谢紊乱，包括糖代谢与脂代谢的紊乱，导致血糖升高，胰岛细胞负担加重，久之出现失代偿的局面最终发生糖尿病。这里血糖升高出现在糖尿病发生之前，成为病因的一部分。

大约50%的高血压患者伴有胰岛素抵抗。空腹及餐后高胰岛素血症可见于治疗及未经治疗的高血压患者。目前研究表明以下几点可能与胰岛素抵抗和高血压发病有关：①胰岛素可直接影响与血管张力有关的物质生成与对其的反应能力。②胰岛素可刺激交感神经系统，使血中去甲肾上腺素水平升高。③同时胰岛素抵抗者表现出对血管紧张素的高敏反应。④胰岛素抵抗者对血管内皮释放一氧化氮介导的血管舒张反应力下降40%～50%。⑤胰岛素可致肾脏的水钠滞留，使血容量增加。正常人静脉输入胰岛素时可使肾脏钠排出减低50%，而在胰岛素抵抗者这一生理作用并不减低，即使其外周胰岛素介导的葡萄糖摄取利用作用减低，肾脏仍保持对胰岛素所致的水钠潴留作用的敏感性。由此也可见胰岛素抵抗的组织特异性。

胰岛素抵抗者身上常见的脂代谢异常表现为血中游离脂肪酸水平升高，甘油三酯水平升高，低密度脂蛋白水平升高，而高密度脂蛋白水平降低。由于胰岛素抑制脂肪组织分解作用减低而致的游离脂肪酸升高可使外周组织糖利用减低，糖异生反应底物来源增加，造成血糖水平升高。高胰岛素血症还可抑制脂蛋白脂酶的活性，影响肝脏极低密度脂蛋白的代谢，导致血中甘油三酯水平升高。因为高密度脂蛋白形成与肝脏低密度脂蛋白代谢相关，高胰岛素血症减低肝脏极低密度脂蛋白的代谢可导致血中高密度脂蛋白水平下降。高密度脂蛋白被认为是防止动脉粥样硬化发生的保护性脂蛋白，它的水平下降与血管病变发生亦会有关。另外，发生在胰岛素抵抗时可出现低密度脂蛋白氧化增强，糖化的载脂蛋白则更易被氧化。氧化后的脂蛋白或载脂蛋白可直接抑制血管平滑肌的舒张及刺激平滑肌细胞增殖。胰岛素作用减低所致的脂代谢紊乱会加重血管病变发生。

与胰岛素抵抗密切相关的另一疾病为多囊卵巢综合征。在欧美绝经期前妇女发生率约为5%～10%。其胰岛素抵抗的程度与2型糖尿病类似，可不伴有肥胖。这类患者发生胰岛素抵抗的机制可能与拮抗激素作用有关。

近年来关于胰岛素对维持神经细胞代谢、生长的作用越来越受到重视，认为胰岛素抵抗的发生与神经系统退行性病变的发生有着密不可分的关系。特别是老年性痴呆（Alzheimer disease）。流行病学调查显示，糖尿病患者中老年性痴呆患病率增加；日本学者动物实验表明链脲霉素（streptozotocin，STZ）产生的胰岛素作用下降可致神经细胞内的磷酸化Tau蛋白生成聚集，而淀粉样蛋白、淀粉样蛋白前体并不见增加。

加拿大多伦多大学的研究人员根据40年（1966—2006年）大量检索文献分析认为抑郁性精神疾病发生与机体代谢状况有关。他们为此提出了在既往代谢紊乱基础上添加精神症状而构成“2型代谢综合征”的概念。在诊治抑郁疾病时应注意到治疗对象的代谢情况。

单核与巨噬细胞是免疫系统基本单核噬菌细胞的类型。这些细胞同样存在胰岛素受体，通过胰岛素调节细胞活性、蛋白合成分泌与噬菌功能。启动这些功能依然通过IRS/PI3K/Akt信号通路。而胰岛素抵抗会使免疫细胞功能减退。T-淋巴细胞在一般状态并不表达胰岛素受体，但在受到抗原刺激时也可出现胰岛素受体表达并出现胰岛素调节下的糖代谢增强现象。

近来显示类似胰岛素的分子可以影响许多生命体的衰老及生命周期。华盛顿大学的生物化学家Brian Kennedy发现，类胰岛素化学药品可以控制酵母菌的寿命。

以上胰岛素抵抗和疾病发生关系的现象与研究提示我们胰岛素介导的代谢生长作用是维持机体正常生理活动的基础，同时也就是维护健康的基础。既往将心脑血管疾病视为代谢紊乱的重点疾病，从目前胰岛素抵抗与疾病关系的观点进展上看，神经退行性病变以及精神疾病同样也是不可忽视的重要方面，因为前者关系的是个体生命，而后者则关系到个体的生活质量，现代人对生命活动的需求已并不单单是维持生存这一点了。

按照目前对胰岛素抵抗的理解及检测手段，临床上可以发现胰岛素抵抗患者。对这些人是否需要处理，有人提出了以下评价方案：

在下列疾病或病史（肥胖、高血压病、脂代谢紊乱、糖尿病家族史及冠心病）存在的同时应首先考虑是否符合代谢综合征诊断（任何诊断标准）或黑棘皮病。

胰岛素抵抗是可以通过生活方式或药物方式干预改善的，关键在于临床专业人员要对此现象有足够的认识与重视。可以从图3-1中看到提高胰岛素敏感性的一些措施。

现简述如下：

低热量饮食，即使体重不减轻，也可在几天内减轻胰岛素抵抗程度。控制饮食的摄入量（摄入所需热量60%～70%）及膳食结构合理（低热量、高纤维）是提高胰岛素敏感性的基本措施。

除非有禁忌证，加强运动是所有胰岛素抵抗者提高胰岛素敏感性的有效措施。研究表明，非糖尿病的胰岛素抵抗者通过规律运动可提高40%胰岛素敏感性。45分钟耗氧运动可通过提高肝内糖原合成，上调骨骼肌葡萄糖转运蛋白表达，增加胰岛素受体的磷酸化等一系列作用改善胰岛素抵抗。

控制饮食，加强运动可直接降低体重。体重减低16%可提高外周组织葡萄糖利用率2倍。减轻体重后还可减少TNF-α的表达，提高细胞胰岛素受体数目，二者都可改善胰岛素抵抗。

美国2001年8月发布的关于糖尿病预防计划（Diabetes Prevention Program，DPP）结果表明：膳食、运动及药物干预可以极其有效地降低高危人群（肥胖伴有糖耐量减低者）发生2型糖尿病的几率。通过强化改进生活方式将体重减轻5%～7%，可使被干预者患2型糖尿病的风险降低58%。

在上述非药物治疗不能改善患者胰岛素抵抗情况下，或者患者伴有糖尿病高血压或脂代谢紊乱的情况下，可采用药物治疗。对单纯胰岛素抵抗采用药物治疗的目的是防止糖尿病的发生。DPP的结果同样显示随机服用二甲双胍的被干预者患2型糖尿病的风险降低了31%。第一次明确的证实治疗糖尿病及胰岛素抵抗的药物同时具有预防糖尿病发生的作用。

可用于治疗胰岛素抵抗的药物包括提高外周组织葡萄糖利用的双胍类药物（如二甲双胍）、胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类，如曲格列酮）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（阿卡波糖），以及对血压、血脂有控制作用的药物（如ACEI、ARB、贝特类及烟酸衍生物）。这些药物可单独使用，也可联合用药。具体用药方式方法请参考临床治疗部分并已有大规模临床试验作为依据。

胰岛素抵抗与人类疾病发生间关系研究的意义在于以下几点。

体内代谢相对平衡是维持正常生理状态，保持身体健康的基本保证。体内代谢过程不仅仅是维持体内基本生命活动所需物质的合成与分解反应，而且是像眼耳鼻一样，是存在于机体内的细胞感受、调整、适应外界生存环境变化的途径。机体通过细胞代谢微环境的改变对外界环境变化做出反应，调整自身适应这些变化以求达到新的平衡。机体代谢内环境与机体生存外环境之间平衡的维护与再建立是动态的，是不断动用器官储备功能的，体现在整个生命过程中的。而这一动态过程由于个体遗传背景，器官储备功能不同在每个人身上的表现又是不一致的，表现了极大的个体化倾向。疾病的发生与发展，特别是复杂性疾病的发生发展与这两个环境间的失衡密切相关。胰岛素抵抗现象的研究展示了机体在不同外界因素作用下代谢失衡所产生的后果。胰岛素抵抗不仅因代谢异常而导致糖尿病，还因代谢异常而导致心脑血管性疾病。相信随着对胰岛素生理作用与作用部位的认识，胰岛素敏感性的个体差异和组织特异性的认识以及机体代谢的个体化及其在维持健康中作用等问题研究的深入，不仅会使对胰岛素抵抗的认识有新的内容，还可能提高与加强我们防病的意识与措施。

由于受传染病发病机制研究的影响，人们在认识疾病发生的原因时形成了传统的因果关系式的线性思维定势。一个疾病总要有一种致病因素，通过某种方式造成病理损伤，导致疾病发生。目前大多数研究围绕着遗传基因或是环境因素这两类致病因素做文章。胰岛素抵抗的研究提示除少数情况外，目前困扰人类的许多复杂性疾病的致病因素不可能是单一的。一方面可能找不到一个明确的致病因素和单一的病生理过程；另一方面，许多既往在疾病分类上互不相干的疾病可能同时表现出相同的发病危险因素和相同的病理生理现象，如胰岛素抵抗现象。这提醒我们应从相对宏观的角度上思考问题，人本身是一个整体，人的整体与外部生存的环境构成一个开放的世界。在这个开放环境中各种事物相互影响、相互作用形成网式结构。在这样的结构中很难用传统的因果关系来解释事件发生的机制。像糖尿病时血糖升高现象是由于胰岛细胞功能下降还是胰岛素抵抗所致？糖尿病时血糖升高现象是糖尿病的原因还是结果？胰岛细胞功能下降还是胰岛素抵抗所致糖尿病发生的争辩可能得不到最终的结论。但正是通过对胰岛素抵抗这样带有普遍性现象的认识使我们不断修正自己的观点，不断加深对疾病、对自然界的认识。

除以上两点外，作者认为从本章所阐述的胰岛素抵抗的整体情况看，这一现象所要告诉我们的是机体处在生理状态（健康）还是病理生理状态（疾病）并无截然的区别点，这两者中间存在一个随着生活环境改变、年龄增加逐渐变化的过渡阶段，其中存在像胰岛素抵抗这样一个已经被人们认识到的准疾病状态，需要及时地调整干预，使其向正常生理方向转变。在机体健康状态过程中还存在许多我们尚不清楚的准疾病状态，需要我们不断地去研究发现，提出它们的病理生理学意义，促进我们的医学向前发展，更有效地维护健康。