与肿瘤发生发展及治疗预后相关的标志物种类繁多，从来源上可以分为以下几类：

（1）以DNA为基础的标志物：包括单核苷酸多态性（SNPs）、突变、染色体畸变、DNA拷贝数变异、微卫星不稳定性以及启动子区甲基化等；

（2）以RNA为基础的标志物：转录本的过表达或低表达和调控RNA（如miRNAs）等；

（3）蛋白标志物：包括细胞表面受体（如CD20）、肿瘤抗原（如PSA）、磷酸化状态以及肿瘤释放出的多肽等 ^［12］。

以下仅对一些主要的预后标志物进行介绍。

目前，已有大量的研究探讨了不同通路的单核苷酸多态性与肿瘤化疗敏感性/预后的关联。一般来说，化疗药物在体内要经历下列过程：吸收、经血液运输（如与血浆蛋白结合分布）、与受体在靶组织相互作用产生药效、经代谢酶等作用发生生物转化、由肾等排泄。整个过程涉及一系列的酶、受体和转运蛋白等。研究表明，药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶标（如受体）等药物相关基因具有的多态性差异，将导致不同的治疗效果。此外，也有研究探讨了与肿瘤发生发展关系密切的其他生物学通路的基因多态性与肿瘤预后的关联。

抗肿瘤药物代谢酶基因位点多态性变化与抗肿瘤药物代谢酶的活性密切相关，其机制通常是若干位点的变化使药物代谢基因的活性下降，有些则直接造成该基因活性的丧失，从而使药物代谢产生障碍并引起一系列严重的化疗不良反应。Ⅰ相代谢酶细胞色素P450（cytochromes P450 CYP）家族为人体内代谢药物的主要酶系统，CYP450的第1到第3家族是参与药物代谢的活性酶，而且绝大部分基因具有多态性。CYP酶的多态性对各种药物的个体敏感性和毒性作用影响很大。例如CYP3A表达存在相当大的个体差异，在某些人群中可相差30倍以上，导致了不同个体对CYP3A底物的生物利用率和清除率的极大差别。CYP3A5的高表达往往提示对药物的清除率较高，而剂量限制性毒性作用的发生率则较低，所以对这类患者通常需要增加用药剂量才能达到满意的疗效；而对带有CYP3A5* 3纯合子的患者，由于CYP3A的含量较低，药物清除较慢，所以药物在体内存留时间延长，这类患者治疗效果往往较好，但容易出现较大的毒副作用，应该适当减少药物用量 ^［13］。

与抗肿瘤药物有关的Ⅱ相结合酶有谷胱甘肽S2转移酶（GST）、二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）、NADH醌氧化酶等。有研究发现，GSTTI纯合子基因型的患者用糖肽类抗肿瘤药物合并治疗急性成淋巴细胞白血病的疗效较好；GSTT1纯合子缺失基因型的患者接受铂类化疗后发生肾毒性的风险提高2倍多；而GSTP1基因中的I105V变异对乳腺癌患者预后有预测价值，具有VV基因型患者酶活性低，用环磷酰胺治疗后的生存率较高 ^［14］。此外，比较典型的例子还包括硫代嘌呤转甲基酶（TMPT）的基因多态性和6-巯基嘌呤（6-MP）的疗效研究 ^［15］；UDP-葡萄糖苷酸转移酶1A1（UGT1A1）的基因多态性和依立替康的疗效研究等 ^［16］。

大多数药物主要是通过与特异靶蛋白作用来发挥其药理效应的。主要的靶点是受体、酶或蛋白，主要的机制是影响细胞信号转导、细胞周期控制以及其他细胞事件。许多药物受体基因具有多态性，药物不良反应也与该类基因的多态性有关。比较典型的例子有关于胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）和5-FU的研究。5-FU主要作用原理之一是FdUMP对胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制作用。TS的体内表达水平受TS增强子区（TSER）的多态性串联重复片段的数量调节，串联重复片段拷贝数的增加与TS表达量上升和酶活性的增强有关 ^［17］。研究表明，如果TS启动子等位基因是TSER* 3纯合型（三个串联重复片段）而非TSER* 2纯合型（两个串联重复片段）的话，那么前者癌组织的TS mRNA表达水平比后者的要高得多，并且前者对5-FU应答率下降 ^［18］。

细胞通过被动转运摄入某些药物或代谢产物，但更多的药物是通过细胞膜上转运蛋白的主动转运进入细胞。转运蛋白在口服药物通过胃肠道吸收、药物排泄到胆汁或尿液，药物分布到“治疗庇护所”（如脑组织和睾丸等），药物转运到作用部位（如心血管组织、肿瘤细胞和感染性微生物等）等方面起着重要的作用。MDR1所编码的P-糖蛋白（Pgp）是ABC蛋白家族成员之一，它在体内药物的转运和处置中发挥着重要作用。多个研究已发现， MDR1基因外显子26的C3435 T和外显子21的G2677 T与 MDR1表达水平和P-糖蛋白功能密切相关有关，因而可能影响肿瘤患者化疗后的疗效和毒副作用 ^［19］。如用阿霉素、长春新碱和依托泊苷等化疗后的急性淋巴细胞性白血病患儿中，3435TT或CT基因型患儿比3435CC基因型患儿的中枢神经系统复发的危险性显著降低 ^［20］；2677 GG基因型与晚期乳腺癌患者对紫杉醇和阿霉素耐药相关；与3435 CC基因型相比，3435 CT预示着接受单一紫杉醇治疗的晚期乳癌患者的总体生存率更短 ^［21］。此外，还有研究指出， MDR1多态现象在决定依立替康药代动力学和临床毒副作用方面起相当重要的作用 ^［22］。

以肺癌为例，目前为止已报道了近200个遗传变异与肺癌的预后和治疗反应有关，研究多集中在DNA损伤修复、TP53/ MDM2反馈环和炎症等通路上的基因。但由于研究人群的异质性、研究把握度较低以及方法不一致等，常常导致研究结果难以重现。例如，有十数篇研究对 XRCC1 Arg399Gln多态性与肺癌预后或者化疗毒性进行了关联研究，其中有5篇研究报道了Gln等位基因与铂类治疗患者的生存/毒副反应之间存在阳性关联 ^［23-27］，而一篇研究使用卡铂作为主要的治疗手段（71%）却得出相反的结论 ^［28］；有两篇未进行铂类化疗的研究则发现Arg399Gln与非小细胞肺癌（NSCLC）的预后不存在显著性关联 ^［29-30］。笔者曾采用两阶段单纯病例研究，系统评价了70个pre-miRNAs侧翼450bp范围内85个遗传变异与肺癌死亡风险的关联，结果发现miR-30c-1 rs928508多态变异基因型可以降低27%的肺癌死亡风险，并可以将临床因素（包括临床分期和手术与否）对于NSCLC 5年生存率的预测能力从65. 8%（受试者特征工作曲线下面积AUC，灵敏度：67. 2%；特异度：52. 9%）提高到74. 1%（灵敏度：71. 5%；特异度：60. 4%） ^［31］。

近年来随着分子生物学检测技术的飞速发展，全基因组关联研究（Genome Wide Association Study，GWAS）被用于在人群水平发现复杂性状疾病的遗传因子。最近，笔者所在研究团队等结合中国人群肺癌全基因组数据及肺癌患者随访信息，针对接受铂类化疗的进展期肺癌（Ⅲ～Ⅳ）患者，通过两阶段的研究设计探讨其预后标志物，结果发现了5个SNPs （3p22. 1 rs7629386，5p14. 1 rs969088，14q24. 3 rs3850370，7q31. 31 rs41997和9p21. 3 rs12000445）与接受铂类化疗的进展期肺癌（Ⅲ-Ⅳ）的预后存在显著关联，其中rs7629386和rs3850370两个位点在高加索人群（409病例）中也得到了验证 ^［32］。Wu等通过三阶段的研究设计探讨了全基因组的遗传变异与食管鳞癌预后的关联，发现位于SLC39A6 5’侧翼区的rs7242481与中国人群食管癌患者的死亡风险相关 ^［33］。

诸多研究表明，控制正常细胞增殖、分化和凋亡的多个基因突变或调控失常是正常细胞转化成恶性细胞的关键。近年来，随着第二代测序技术的巨大突破，科学家们通过高通量技术检测并比较不同癌细胞和正常细胞的基因组等差异，在阐明肿瘤相关的基因突变方面取得了显著进展。然而，绝大多数肿瘤相关突变发生于肿瘤生长期，并不会促进肿瘤的发生发展，此类突变称之为“乘客突变”或“传递突变”（passenger mutations），而仅有少数突变能够使肿瘤细胞获得选择性生长优势，在肿瘤发生中起着关键的驱动作用，被称之为“司机突变”或“驱动突变”（driver mutations） ^［34］。研究者们将含有驱动突变的基因称之为“驱动基因”，癌细胞需要驱动基因持续发挥功能，而正常细胞则不需要。研究发现，每一例肿瘤的驱动突变仅为2～6个，体现肿瘤的发生仅需少量的关键突变 ^［35］。因此，基因突变，尤其是驱动基因突变的检测对于肿瘤的发生机制阐明、早期诊断、预后判断以及抗肿瘤药物选择等均具有重要作用。

癌基因是指在自然或实验条件下，具有潜在的诱导细胞恶性转化的基因。大多数癌基因是一些参与细胞生长、细胞分裂和细胞分化的正常基因突变后产生的。也就是说，原癌基因是致癌基因的前体。目前，与肿瘤发生发展研究较多的癌基因突变包括ras基因家族以及表皮生长因子等。

哺乳动物的ras基因家族包括三个主要成员：H-ras，K-ras和N-ras。其中，K-ras在细胞生长、增殖、发育及分化调控、细胞的恶性转化等过程中都起着重要作用。目前发现约有20%～30%的非小细胞肺癌存在K-ras基因突变 ^［36］。包括meta分析在内的多个研究表明，K-ras基因突变是非小细胞肺癌患者尤其是腺癌患者和早期患者预后不良的标志 ^［37］。K-ras基因是EGFR途径下游的一个重要信号分子，它的突变可导致EGFR酪氨酸激酶抑制剂发生耐药。早在2005年就有研究发现，K-ras基因突变导致EGFR-TKIs的疗效降低，提示其为EGFR-TKIs治疗的疗效预测指标 ^［38］。

EGFR是酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族的重要成员之一，为具有内源性酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜单链糖蛋白。EGFR与其配体EGF一旦结合，酪氨酸蛋白激酶被激活，通过传递一系列信号干扰肿瘤细胞增殖、肿瘤侵袭和转移、肿瘤血管生成及细胞凋亡的抑制等 ^［39］。研究表明EGFR在43%～89%的非小细胞肺癌中表达上调，其在肿瘤形成及介导瘤细胞的生物行为中发挥重要作用，是治疗非小细胞肺癌的重要靶点之一 ^［40］。多项研究显示EGFR突变与EGFR-TKI药物的疗效具有明显的相关性 ^［41］。例如，多个大型的Ⅲ期临床试验包括WJTOG3405 ^［42］、IPASS ^［43］和NEJ002 ^［44］等均显示，EGFR突变阳性的NSCLC患者应用TKI在无进展生存时间（PFS）方面明显优于以铂类为基础的标准两药方案。2011年美国国立综合癌症网络（NCCN）制定的NSCLC治疗指南已推荐将EGFR-TKI用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗中。

抑癌基因是指机体中对正常细胞增殖起负调节作用的基因。当这类基因丢失、失活或变异时，往往会促使细胞失控而呈恶性生长。与肿瘤发生发展研究较多的抑癌基因主要包括 TP53和 BRCA1/BRCA2等。

TP53是最重要的抑癌基因之一，也是各种人类肿瘤中最常见有突变的基因之一（突变率5%～50%）。 TP53突变与不同肿瘤预后的关联已有较多研究报道，但不同的研究间结果存在不一致，提示 TP53突变的预后价值可能极大地取决于肿瘤类型及治疗方法。但有研究者对 TP53突变与不同肿瘤的预后进行了系统综述后发现，在少数肿瘤如乳腺癌、头颈部鳞癌、肝癌以及白血病等的研究中，绝大多数证据支持其突变与这些肿瘤的预后不良相关 ^［45］。此外，还有临床实验表明 TP53突变可能影响肿瘤的某些化疗药物的疗效 ^［46-47］。

BRCA1和BRCA2是通过家系连锁分析确定的与家族性乳腺癌、卵巢癌高度相关的两个基因。研究表明，这两个基因能编码具有多重功能的蛋白，与同源重组、DNA损伤修复、胚胎生长、转录调控等均有关。目前对于BRCA1和BRCA2突变与肿瘤预后的关联主要集中在乳腺癌和卵巢癌上，但研究结果存在不一致。以乳腺癌为例，早期的一些研究表明，携带BRCA突变的乳腺癌患者有较好的预后 ^［48-50］，但近年来一些设计更为严谨的研究则有相反的结论 ^［51-54］。

近年来，随着测序技术和个体化基因组学的发展，尤其是近几年已开展的多个肿瘤外显子测序和全基因组测序项目，越来越多的与肿瘤发生发展相关的罕见突变不断被识别。这些基因变异不仅进一步阐明了肿瘤的发病机制，而且为靶向治疗和预后判断提供了指导信息 ^［55］。例如，欧美人群的肺癌全基因组测序研究不仅报道了多个与肺癌发生以及吸烟相关的遗传变异，还阐明了多个潜在的肺癌治疗靶点，包括 EGFR， HGF， MET， JAK2， EPHA3， BRAF， PIK3CG， IGF1R， MET， RET， FGFR1， HDAC1， HDAC2， HDAC6 和 HDAC9突变， KDELR2-ROS1和 EML4-ALK融合基因等 ^［56］；由亚洲癌症研究组织、中国深圳华大基因研究院等多家单位通过全基因组测序发现了一系列与HBV介导的肝细胞癌发生、发展相关的基因突变及相关信号通路变化 ^［57］；国内上海血液学研究所利用第二代测序技术在国际上首次对急性髓细胞白血病M5亚型（AML-M5）进行了全外显子组测序，结果发现表观遗传学调控中的一个重要基因——DNA甲基转移酶（DNMT3A）基因在AML-M5中存在高频突变，并且该基因的突变与患者的不良预后密切相关 ^［58］。最近，中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室与华大基因、汕头大学医学院等合作，通过高通量测序、比较基因组杂交芯片分析、生物学功能和临床验证等研究，发现了8个与食管鳞癌发生相关的重要基因突变，其中 FAM135B是首次发现的肿瘤相关基因；同时发现位于染色体11q13. 3-13. 4扩增区域的 MIR548K参与食管鳞癌的恶性表型的形成，并且这些基因突变和拷贝数的变异与食管鳞癌的预后密切相关 ^［59］。

表观遗传学改变，即DNA序列变异以外的调控机制异常在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。其中，DNA甲基化（DNA methylation）是目前研究最为广泛、最重要的表观遗传修饰之一。正常的DNA甲基化在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育过程中起着极其重要的作用，而DNA甲基化状态异常，如基因组整体甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化水平的异常升高，可导致基因组不稳定性增加、癌基因异常表达或抑癌基因异常沉默，与肿瘤的发生发展密切相关。

目前对肿瘤组织表观遗传改变与肿瘤预后的研究主要集中在基因启动子区CpG岛的异常甲基化上。例如，研究发现将近33%的卵巢癌患者可检测出TUSC3（tumor suppressor candidate 3）启动子区的超甲基化，并且这种甲基化状态是卵巢癌患者无进展生存期和总生存期的独立预测因子 ^［60］。Ogino检测了30例采用氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸和吉非替尼联合化疗的转移性微卫星稳定的结直肠癌患者的13个基因（ CACNA1G、 CDKN2A、 CRABP1、 IGF2、 MLH1、 NEUROG1、 RUNX3、 SOCS1、 MINT1、 MINT31、 IGFBP3、 MGMT和 WRN）的CpG岛甲基化状态，并且每6周检测一次化疗药物治疗的反应性，结果发现CpG岛甲基化表型（CpG island methylator phenotype，CIMP）高的患者预后明显不良（ P＜0. 01），并且发生CpG岛甲基化的肿瘤可对化疗药物产生一定程度的耐药 ^［61］。此外，TIMP3、GST-PI、CEBPδ等大量编码基因的甲基化状态在头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤预后中的作用也正逐步被揭示 ^［62-64］。除了上述编码基因外，非编码基因（如miRNA）的甲基化在肿瘤的化疗敏感性和预后中的作用也越来越受到关注。如，Esteller课题组发现miR-148a、miR-34b/c和miR-9等的超甲基化与207个原发性肿瘤的淋巴结转移现象有关，提示miRNA的超甲基化可用于预测肿瘤的转移，且导致DNA去甲基化的药物也许能够有效地治疗淋巴结转移性肿瘤 ^［65］。Roman-Gomez等对353个急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者miRNA甲基化状态的研究发现，65%的患者有至少一个miRNA基因甲基化，且14年无病生存率和总体生存率在无甲基化的患者中为78%和71%，在甲基化患者为24%和28%，提示miRNA甲基化是ALL预后的独立预测因素 ^［66］。这些研究都说明组织/细胞的DNA甲基化异常在肿瘤预后预测中具有重要的指导意义。

近年来，已有诸多研究探讨了不同通路的基因表达水平与肿瘤预后的关联，如DNA修复通路、细胞周期修复通路、细胞周期凋亡通路等。

许多研究证实DNA修复基因的能力与肿瘤的发病和预后均有关。一般认为，DNA修复基因修复力低者，癌症发病风险较正常人明显增加，但修复力高者对化疗药物耐药，使化疗失败 ^［67-68］。DNA修复基因的表达水平是评估其修复能力的重要指标。2006年，Olaussen KA在新英格兰杂志上发表了关于检测NSCLC患者ERCC1表达水平预测铂类疗效的大样本研究，通过免疫组化的方法研究了761位NSCLC的患者的ERCC1的表达水平，其中有335（44%）例表达阳性，426（56%）例表达阴性；在应用顺铂为基础的辅助化疗下，表达阴性的患者的总生存期显著高于表达阳性的患者 ^［69］。此后，其他多项研究也发现认为ERCC1和RRM1的高表达能改善NSCLC的生存 ^{［67］［70-71］}，并且RRM1是非小细胞肺癌化疗药物吉西他滨（GEM）耐药的一个重要预测指标 ^［72］。

细胞周期紊乱是肿瘤发生最主要的机制之一，细胞恶性化的核心事件是正常的细胞周期进程被破坏，相关调控蛋白和信号转导通路发生改变，使肿瘤细胞顺利进入细胞周期进程，失去分化能力，从而发生恶性增殖 ^［73］。目前已有多篇研究对多种细胞周期调控因子的表达异常与肿瘤预后进行了探讨。以肺癌为例，多项研究发现视网膜母细胞瘤基因（Retinoblastoma）、P21、P27、P16 ^［74-77］等基因的表达与NSCLC的预后相关，而细胞周期的Cyclin E、Cyclin A、Cyclin B1表达增加与NSCLC预后不良相关 ^［78-80］。

细胞凋亡是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程。细胞的增殖和凋亡失衡是肿瘤的基本特征之一，也被认为是影响肿瘤恶性生物学行为及患者预后的一个重要指标。细胞凋亡过程受凋亡促进因子 p53、 fas和凋亡抑制基因如 bcl、 cap家族、 Survivin等共同调节。目前已有多项研究探讨了凋亡通路基因表达水平与肿瘤预后的关联，如发现 FAS、 BCL2等基因表达增加与肺癌良好的预后相关 ^［81-85］，而 P53、 Survivin等基因表达增加与肺癌不良预后相关 ^［86-87］，但存在不一致的结果 ^［88-89］。

近年来，微小RNA（microRNA，miRNA）作为一类新型的癌基因和抑癌基因逐渐被人们所关注。生物信息学研究表明，单个miRNA分子能够与数百个功能各异的目标mRNA相结合而发挥调节作用。因此，miRNA可能参与人类所有的生理与病理活动，是一种重要的基因转录后调控机制。研究表明，miRNA在人类肿瘤的进展中具有重要作用，并且具有组织特异性。miRNA表达谱不仅具有成为肿瘤诊断新的生物学标记和治疗药物作用靶标的潜能，还可以有效预测肿瘤的预后。如miR-155高表达和let-7a-2低表达与肺腺癌的预后不良相关 ^［90］；miR-1可影响肺癌的发生、发展以及肺癌细胞对化疗药物的敏感性，并且其本身可以受表遗传调控药物Trichostatin A的激活而发挥潜在的治疗效果 ^［91］；miR-101可使肝癌细胞系对血清饥饿和化疗药物诱导的凋亡更加敏感等 ^［92］。这些研究表明组织来源的miRNA在肿瘤预后预测中具有重要的指导意义。2008年，发表在PNAS ^［93］和Cell Res ^［94］上的两篇文章对于循环miRNA的特性进行了探讨，研究表明microRNA在血浆和血清中可稳定存在，并且具有作为肿瘤及其他疾病新型诊断标志物的潜能，由此开创了循环miRNA作为肿瘤无创诊断和预后生物学标志物的研究新领域。例如，2010年笔者所在团队采用血清/血浆miRNA全基因组表达谱筛选及后续多阶段验证的方法分析了血清/血浆miRNA对于非小细胞肺癌预后的预测作用，首次发现4种miRNAs（miR-486，miR-30d，miR-1和miR-499）的表达水平均与NSCLC患者死亡风险存在着剂量-反应关系 ^［95］。

研究表明，肿瘤细胞或肿瘤亚细胞的蛋白质组与正常细胞存在显著差异，提示蛋白质组的异常变化参与肿瘤的发生发展，并且肿瘤演进的每一步都直接或间接地涉及蛋白质组的改变 ^［96］。2003年，国际人类蛋白质组计划（HPP）正式启动，其是继国际人类基因组计划之后又一项大规模的国际性科技工程，目的是对蛋白质组进行系统深入地研究，为实现蛋白水平的临床诊断和治疗打下基础。蛋白质组学分析平台主要是基于质谱技术，通过疾病和正常样本之间的比较，了解细胞或组织中蛋白质整体水平的变化情况，进而更好地阐述疾病的发病机制，发现与疾病特异性相关的生物标记物，以应用于疾病诊断、风险预测和预后判断；并可以鉴定疾病药物靶标蛋白，有助于个体化治疗。目前，通过蛋白质组学的研究，已发现了一批与肿瘤预后或个体化治疗相关的蛋白质。例如，研究表明，多个蛋白分子（stathmin，14-3-3σ，annexinⅠ和cathepsin D）的表达水平与鼻咽癌TMN分期、复发及局部淋巴结转移有关 ^［197］；谷氨酰胺转移酶-3（TGM-3）可作为评价食管癌预后的独立指标，并且可以作为改进治疗方案和优化治疗策略的参考 ^［98］；泛素和铁蛋白轻链具有良好的乳腺癌预后判断价值 ^［99］；多个蛋白质分子（annexin A1，annexin A2，annexin A3）的高表达为肺腺癌淋巴结转移、复发的危险因子和独立的预后因子 ^［100］；特定的蛋白质表达谱与乳腺癌的分子分型及化疗疗效相关 ^［101］等。然而，目前蛋白质组学也面临诸多挑战，如检测技术本身的局限性、样品制备的不足以及蛋白质数据库尚不完善等，如何有效地评估这些潜在标志物的临床意义还有待进一步的探讨。

研究者还探讨了一些其他的分子标志物对肿瘤化疗敏感性及预后的预测效应，比如检测药物代谢酶CYP家族成员的活性以及DNA修复能力（DRC）与肿瘤化疗后预后的关联等。此外，代谢组学的迅猛发展，同样为肿瘤预后分子标志物研究带来了新的契机。例如，Hughes等研究靶向药物的代谢反应发现，利用伊马替尼治疗胃肠间质肿瘤患者，在治疗后几个小时就可以出现代谢组学变化，这种变化可以用于指导调整患者每天用药 ^［102］；使用伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病（CML）患者后，线粒体中来自糖的葡萄糖氧化和非氧化性磷酸核糖合成减少，磷酸胆碱水平升高，是耐药和疾病进展的指示 ^［103］。