根据疾病的自然史（图6-1），疾病可分为易感期、临床前期、临床期和转归四个阶段。如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期生物标志物、血压升高、血脂异常等，则可使用一种或多种方法将疾病检出，进而对其作进一步的诊断和治疗，可达到延缓疾病的发展、改善其预后的目的，筛检就是在此背景下提出的。因此，筛检是进行疾病早期诊断的一项重要措施。

筛检（screening）是运用快速、简便的实验、检查或其他方法，将健康人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的个体，同那些可能无病者鉴别开来 ^［1］。筛检的目的是从健康人群中早期发现可疑患者的一种措施，不是对疾病做出诊断。肿瘤的筛检是指从大量外表健康、无症状的人群中，通过适当的检查方法，找出高度可能罹患肿瘤的个体，或检出易发生肿瘤或者已发生无症状肿瘤的个体，以达到早期发现、早期诊断、早期治疗的目的。

适合筛检的肿瘤一般具有以下特点：对人群健康的危害较大，即发病率或死亡率较高的肿瘤；早期诊断能够显著提高患者的预后；具有能够检测到的癌前状态，如不典型增生；已经具备有效的检测方法进行早期肿瘤或者癌前状态的筛检。高危人群的筛查是肿瘤筛检的一项重要策略，可以有效地降低成本，提高肿瘤筛检的收益。

肿瘤的筛检按照筛检对象的范围分为整群筛检（population-based，mass or organized screening）和选择性筛检（opportunistic，wild or spontaneous screening） ^［2］。二者主要的区别在于目标人群以及个人参与的方式不同，前者指在肿瘤患（发）病率较高的情况下，对一定范围内人群的全体对象进行普遍筛检，也称普查，例如，对35岁以上妇女通过阴道细胞涂片筛检宫颈癌。后者根据流行病学特征选择高危人群进行筛检，例如，对石棉工人进行肺癌的筛检。

根据1985年Hakama M等 ^［3］提出的整群筛检的标准，可以概括为以下8项：

1.明确的目标人群；

2.愿意参加筛检的个体；

3.具有完善的执行机制以保证筛检的高覆盖率和应答率；

4.具备完备的筛检设施；

5.完善的筛检质量控制标准；

6.针对筛检阳性的个体应具有相应的诊断和治疗方案；

7.精确的设计及信息查询系统，提供筛检结果等；

8.具有适当的标准评价筛检目标人群的发病率和死亡率，建立完善的流行病学数据质量控制标准。

筛检有两种基本研究设计：实验性研究和观察性研究 ^［4］。典型的实验性研究设计是随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），该设计可以有效控制多种类型的偏倚，应用较为广泛。例如，1988年美国Health Insurance Plan of Greater New York（HIP）试验开展了乳腺癌筛检研究 ^［5］，这一研究采用随机对照试验设计，也是该设计首次在肿瘤筛检研究中进行大规模应用，这是针对乳腺癌这一特定肿瘤的研究设计。随后，筛检试验又发展为“多对一”的模式，例如，2000年美国启动了一项针对多种肿瘤的随机筛检试验（The Prostate，Lung，Colorectal and Ovarian（PLCO）Cancer Screening Trial），该试验旨在评价筛检在控制前列腺癌、肺癌、结直肠癌以及卵巢癌的死亡率方面的效果 ^［6］。

筛检组与未筛检组之间的可比性是影响筛检效果的主要问题，随机对照试验可以有效控制这一问题，是筛检试验的最优评价方法。随机对照试验可有效控制以下偏倚：①当样本量足够大的情况下，随机化可以有效控制潜在的混杂偏倚；②研究对象同意参加试验后，受试对象被随机分配到任一组，自我选择偏倚可得到有效控制；③对于筛检特有的领先时间偏倚，可以通过比较筛检发现时间与症状发现时间调整平均领先时间，或者通过比较两组年龄特异死亡率进行绝对调整；④通过比较重复筛检后两组的死亡情况，随机对照试验也可以控制病程长短偏倚。尽管随机对照试验可以提供可靠的证据，但由于大部分筛检项目的效应相对较弱，研究成本较高，且存在伦理和可行性等问题，筛检的证据主要来自观察性研究设计。

病例-对照研究和队列研究是筛检的观察性研究设计。病例-对照研究设计可以通过比较无病或患病个体既往筛检史，判断筛检的效果。在病例-对照研究设计中，病例和对照的定义和选择比较关键，将直接影响研究结果的解释及其可靠性。理想情况下，病例应来源于研究人群中因肿瘤而死亡的个体，对照来自于产生肿瘤病例的同一源人群中存活的患者。队列研究设计则是比较筛检发现的肿瘤病例与通过临床症状诊断的患者二者之间的生存情况，这也是常用的一种设计方法，主要用于评价筛检项目。观察性研究结果应考虑参与者自我选择的潜在效应、领先时间和病程长短偏倚等。

筛检项目的评价，可从筛检的可行性、有效性和效益三个方面进行综合考虑 ^［1］。

筛检项目的可行性主要受项目执行相关的因素影响，包括筛检对象的接受程度、成本效益、筛检阳性者的诊治和患者的配合情况。筛检项目应容易被筛检对象接受，筛检对象主观上要求检查迅速、方便，不会引起明显不适，不影响日常生活。评价筛检成本时应考虑总体成本以及平均发现一例患者的成本，其中还包括筛检阳性者进一步确诊和确诊患者治疗的费用，甚至还应包含阳性者随访的费用。

有效性（validity）主要评价筛检试验判断受试对象患某肿瘤的真实性和准确性，即正确诊断肿瘤患者的能力以及甄别非肿瘤患者的能力，还应考察重复检测结果的稳定程度。筛检试验有效性评价的指标包括灵敏度（sensitivity）、特异度（specificity）、约登指数（Youden’s index）等。

肿瘤筛检的最终目的是降低肿瘤的病残率和死亡率，早诊率可以作为筛检效果的一个评价指标，但死亡率是筛检效果评价的核心指标。因此，确定筛检效果的最直接方法是，比较筛检发现的患者与因症状就医的患者之间肿瘤死亡专率的区别。

肿瘤筛检用于发现临床前期患者或无明显临床症状但筛检可检出的患者，选择筛检阳性患者进行早期干预可以达到改善预后的目的。严谨的研究设计，如随机对照设计，以及大样本人群的长期随访有利于准确评价改善预后或者降低死亡率的真实效果。在筛检试验中，常见的偏倚有三类：领先时间偏移、病程长短偏倚以及过度诊断 ^［4］。

领先时间是指通过筛检使得肿瘤患者在早期阶段即可得到确诊，从而获得提前治疗肿瘤的时间。因此，领先时间是从筛检发现到临床诊断发现所能赢得的时间。领先时间偏倚是指筛检诊断时间和临床诊断时间之差被归咎于因筛检而延长的肿瘤患者生存时间。由此而来的生存时间延长实际是筛检导致诊断时间提前所致的偏倚。

恶性程度低的肿瘤患者常有较长的临床前期，而恶性程度高的同类肿瘤患者临床前期较短，因此前者被筛检发现的机会高于后者，而前者的生存期往往优于后者，从而造成筛检者比未筛检者生存时间长的假象。

过度诊断这一概念最初由“Mayo肺部项目（Mayo Lung Project）”所提出 ^［7］，是指有些肿瘤患者病情进展缓慢，在其死于其他病因时尚未出现肿瘤引起的临床症状和体征。在这些肿瘤患者中，有些并不需要进行治疗，为了早期诊断对其采取的筛检将导致过度诊断偏倚。因这类肿瘤患者可能长时间处于临床前期，往往需要多次重复的筛检才能发现，筛检发现的人群很大一部分属于早期患者，筛检并不改善其整体死亡率，因此针对这类肿瘤患者的筛检将是不利的。例如，血清前列腺特异抗原（PSA）筛查可以发现大量的早期前列腺癌患者，但这一筛检项目是否达到了改善前列腺癌患者预后、降低前列腺癌死亡率的目的，目前尚存在争议。