肝脏损伤的常见类型通常包括肝细胞死亡、胆汁淤积、胆管损伤、肝血窦异常、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和肝肿瘤等。肝脏对毒物的毒性反应主要依赖于毒物的暴露强度、影响的细胞类型以及化合物暴露的时间。轻度的毒性反应可能仅引起可逆性的细胞功能异常，例如给予雌激素后仅引起短暂性的胆汁淤积。然而，对乙酰氨基酚或四氯化碳引起急性毒性却能引起实质组织细胞的坏死。乙醇暴露能引起肝脏脂肪化，进而可能引起肝脏更容易受到炎性入侵。表6-1列出了代表性的肝脏毒物，主要包括药物(丙戊酸、环孢素、双氯芬酸、对乙酰氨基酚、他莫昔芬)，消闲性药物(乙醇、摇头丸)，维生素(维生素A)，金属(铁、铜、锰)，激素(雌激素、雄激素)，工业化合物(甲酰胺、亚甲基双苯胺)，茶叶(石蚕)或食物(鬼笔环肽、吡咯烷生物碱类)，真菌(葚孢菌素)和藻类毒素(微囊藻素)。

根据形态学观察，肝细胞死亡主要分为坏死和凋亡。毒物暴露或创伤引起肝细胞坏死的主要特征是细胞肿胀，细胞内容物漏出，核崩解，炎症细胞大量涌入，大量相邻肝细胞和实质肝细胞受损等。细胞坏死释放的内容物包括蛋白(如高迁移率族蛋白1)和其他警报素等。这些分子能够被初始免疫系统细胞识别，包括库普弗细胞通过Toll样受体激发细胞因子形成，这会在组织损害后继而引发炎症反应。因此，肝细胞坏死过程能够通过一些特殊肝脏酶的释放来识别，如ALT、AST释放进入血浆，以及通过组织病理学确认，通过HE染色可以很容易地观察到坏死区域中细胞核缺失和炎性浸润。而凋亡的主要特征是细胞收缩，染色质凝聚，核断裂，凋亡小体形成，一般缺少炎症。凋亡的形态学特征主要为caspase活化，引起酶的激活，如caspase活化脱氧核糖核酸酶( CAD)，负责内核小体核内DNA断裂。此外，caspase酶还能直接剪切细胞和核的结构蛋白。

凋亡通常是一个单细胞事件，主要是为了移除在发育过程中不再需要的细胞或在正常组织更新中清除年老细胞。在这些条件下，凋亡小体被库普弗细胞吞噬或被相邻肝细胞摄取。由于没有细胞内容物的释放，凋亡细胞残留物在消失时并不引起炎症反应。此外，凋亡是一种有效的组织更新过程。因此，在一些正常肝脏组织的形态学检查中也可以观察到部分凋亡现象。但是，如果凋亡率显著性增加，凋亡过程不可能立即结束。在这种情况下，细胞可能会出现继发性坏死，伴随细胞膜崩解、细胞肿胀、细胞内容物释放等。坏死和继发性坏死的基本区别仍然是依赖于形态学观察，许多凋亡特征例如各种活化caspase酶的存在等。而坏死不涉及caspase酶的释放，不能够被caspase抑制剂抑制。

目前，毒物引起肝细胞死亡的可能机制包括:肝细胞膜脂质过氧化，引起膜通透性增加，最终导致细胞死亡;毒物及其代谢产物与生物大分子发生结合，使生物大分子功能丧失，导致细胞死亡;影响肝细胞呼吸链中酶蛋白的合成，肝细胞内呼吸停止，细胞死亡;细胞膜脂质过氧化，钙稳态失调，引起肝细胞死亡;通过消耗谷胱甘肽损伤肝细胞等。

胆汁淤积较脂肪肝和肝坏死少见，它常常是肝脏对毒物的一种急性毒性反应，其出现频率较脂肪肝与肝细胞坏死低，有时可伴有轻微的胆道炎症和肝细胞坏死。胆汁淤积常常表现为胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻，胆汁中的正常成分特别是胆盐和胆红素在血清中含量增加。当胆红素在胆道中排泄发生障碍时，胆红素在皮肤和眼睛中沉积，产生黄疸。同时胆红素可从尿液中排出，使尿液成黄色或深褐色。磺溴酞钠之类的染料经胆汁排泄，常用于评价胆汁功能。胆汁淤积的组织学特征非常细微，不经超微结构分析难以发现，其结构改变包括胆小管的肿胀、胆管与胆小管出现胆汁堵塞。当胆汁淤积损害肝实质时，可伴有肝细胞肿胀、肝细胞死亡和炎症。引起胆汁淤积的机制可能涉及肝细胞膜的功能损伤，胆管壁上皮细胞通透性降低，毒物在胆管内沉淀，形成胆栓，阻塞胆管等。

肝胆管损伤又称胆管损伤性胆汁淤积。胆管损伤常见的生化改变为胆管酶(尤其是碱性磷酸酶)的血清水平急剧升高。此外，像胆小管胆汁淤积一样，血清胆盐及胆红素水平也升高。单次给予胆管损伤剂后的初始损伤包括胆管上皮肿胀，胆管腔内出现受损细胞碎片及门管区出现炎症细胞浸润。长期给予胆管损伤剂可导致胆管增生及胆管硬化相似的纤维变性。还有一种胆管损伤反应为胆管缺失，也叫胆管消失综合征。据报道，使用抗生素的患者持续出现过这种病症。

肝窦状隙是肝窦内皮细胞与肝细胞之间的狭小间隙，实际上是一种特殊毛细血管，内壁有众多高渗透窗孔。窦状间隙的阻塞或扩张、肝窦内皮细胞壁的进行性损害可影响窦状隙功能的完整性。例如，微囊藻素可引起肝细胞的骨架变形，导致肝血窦结构完整性的继发性改变;某些药物如同化类固醇类、达那唑、硫唑嘌呤等可以使肝窦扩张;有些植物毒素如双苄基异喹啉类生物碱以及某些化学物如氯乙烯、砷等可窦状隙上皮细胞壁产生进行性损害，导致窦状隙内皮间隙的屏障功能丧失，使血液充满肝窦间隙，出现紫癜性肝炎。也有试验研究证明，毒物可以不经过肝细胞生物激活直接损伤肝血窦内皮细胞，但毒物选择性损伤肝血窦内皮细胞前通常出现谷胱甘肽耗竭。

脂肪肝又称肝脂肪变性，主要表现为肝脏脂肪含量显著增加，而正常人肝脂肪含量低于5%。脂肪肝在光镜下检查可见含有过多脂肪的肝细胞，脂肪以脂滴的形式在细胞质中呈圆形空泡。根据脂肪空泡大小可将脂肪变性分为两类，一类是小泡性脂肪变性，在细胞质中充满微小脂滴，细胞核不受挤压;另一类是大泡性脂肪变性，细胞质中脂滴较大，肝细胞核常被推向一侧。

毒物引起肝脂肪变性的机制涉及脂肪酸氧化减少，甘油三酯合成增加，运脂蛋白合成减少，肝外游离脂肪酸入肝过多等一种或多种因素。

肝脂肪变性是对许多肝脏毒物急性中毒的一种常见反应，某些化合物如丙戊酸和非阿尿苷甚至会引起严重脂肪变性而导致人死亡。毒物诱发的脂肪变性通常具有可逆性，也不导致肝细胞死亡。此外，除接触毒物外，许多其他因素如肥胖也与肝脏脂肪明显蓄积有关。

肝硬化是慢性进行性肝损伤的最后阶段，常常具有致命性和不可逆性。肝硬化的特征为直接损伤或炎症反应导致大量纤维组织蓄积，特别是胶原纤维。中央静脉和门管束周围狄斯间隙(限制物质从肝血窦扩散)均可发生纤维变性。毒物的反复攻击使受损的肝细胞被纤维瘢痕取代。随着胶原的持续沉积，肝脏的结构完整性被相互缠结的纤维瘢痕打乱。当纤维瘢痕将余下的肝块分为单个再生肝细胞小结时，肝纤维变性已经演变为肝硬化，肝脏的残留能力已不足以完成各种主要功能。

肝硬化一旦发生是不可逆的，严重影响生存。肝硬化通常是由于反复接触毒物引起，例如，Geubel等报道每天给予患者高剂量的维生素A( 100 000U/d)，连续7年，可发生肝硬化;又如经常饮酒者，肝硬化的危险性显著高于非饮酒者。

肝硬化的可能机制包括:肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化;肝细胞受损后，激活Ito细胞，经过一系列变化最后成为成纤维细胞，胶原合成增多。

化学物诱发的肝脏肿瘤包括肝细胞瘤、胆管细胞瘤或罕见的高度恶性的窦状隙细胞血管肉瘤等。肝细胞肿瘤与摄入雄性激素药物以及食品中黄曲霉毒素污染有密切关系。慢性肝炎可增加黄曲霉毒素的致癌性，流行病学前瞻性调查表明，慢性乙型肝炎患者接触黄曲霉毒素发生肝细胞癌的危险性要比无慢性乙型肝炎者高3倍。血管肉瘤与职业性暴露氯乙烯和砷有关。二氧化钍能引起多种肝肿瘤，如肝细胞瘤、血窦细胞瘤以及胆管细胞瘤等，在丹麦进行的一项接触钍造影剂的病例研究发现胆管癌和胆囊癌风险增加14倍，肝癌风险增加100多倍。