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第一节 围手术期凝血功能
一、生理止血过程
止血是机体为了限制由损伤引起的出血而产生的保护性生理过程。在正常生理状态下,血凝块的形成需要血管内皮细胞、血小板以及血浆介导的止血机制共同参与。
正常的止血步骤可分为两个阶段。第一步是初步止血,指在微血管和小血管破裂后立即发生的止血。包括血管的反应性收缩,血小板黏附于血管内皮下暴露的胶原组织,形成白色血栓;第二步是凝血机制参与,以凝血酶形成为中心,以纤维蛋白形成而终止的过程,最后产物是牢固的红色血栓堵住了血管破损部位达到止血目的。另外抗凝和纤溶成分的存在又有助于防止凝血酶和纤维蛋白形成的范围扩大,它能使止血局限于血管破损部位。
(一)血管的作用
正常生理状态下,血管内皮细胞可以抑制血凝块形成,以利于血液的流动。内皮细胞具有抗血小板、抗凝和促纤溶的作用。血管内皮细胞的损伤使位于其下的细胞外基质包括胶原、血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)以及其他具有黏附血小板作用的糖蛋白暴露,血小板与之结合并被激活。血管壁的结构和功能、血管周围组织的正常与否和止血有着密切的关系。血管的舒缩受神经、体液及局部因素控制。当机体受到创伤时,血管收缩,使血流减慢,有利于凝血物质局部积聚及血小板黏附、聚集,从而促进止血。
(二)血小板的作用
血小板来源于骨髓巨核细胞,在止血过程中起重要作用。在正常情况下,血小板并不与血管内皮细胞结合。当血管内皮下的细胞外基质暴露时,血小板黏附于内皮下暴露的胶原纤维上并与血小板膜糖蛋白(glycoprotein,GP)I受体结合,而vWF因子是它们中间的桥梁。血小板黏附后会发生一系列的生物化学变化,被称为血小板的激活。在激活阶段,血小板释放颗粒内容物,引起更多的血小板募集和活化,进而启动血浆介导的凝血过程。激活后的血小板形成伪足样的膜伸展,使血小板膜表面积增加,暴露出更多的活化的血小板表面糖蛋白受体、钙离子和凝血因子激活复合物结合的磷脂结合位点。同时血小板释放的活性因子将更多的血小板募集到损伤部位。
(三)凝血机制
经典的“凝血级联反应”可分为内源性和外源性凝血途径,两条途径最后终止于一条共同途径,即纤维蛋白的产生。凝血酶的产生,也称为“凝血酶暴发”,是止血过程中一个关键的调节步骤。凝血酶不仅能使纤维蛋白原转变为纤维蛋白,也能激活血小板,同时介导一系列的止血过程,甚至炎症反应。近年来凝血系统的研究获得了较快进展,对这方面增添了许多内容,更新了许多概念。现在已不能将凝血机制简单地理解为内源和外源两个系统,但这种分类方法有助于理解凝血机制。
1.外源性凝血途径
这是指参加的凝血因子并非全部存在于血液中,还有外来的凝血因子参与止血。这一过程是从组织因子暴露于血液而启动,到因子Ⅹ被激活的过程。临床上以凝血酶原时间(prothrombin time,PT)测定来反映外源性凝血途径的状况。组织因子是存在于多种细胞质膜中的一种特异性跨膜蛋白。当组织损伤后,释放该因子,在钙离子的参与下,它与因子Ⅶ以1∶1的比例一起形成复合物。一般认为,单独的因子Ⅶ或组织因子均无促凝活性。但因子Ⅶ与组织因子结合后会很快被活化的因子Ⅹ激活为Ⅶa,从而形成Ⅶa-组织因子复合物,后者比Ⅶa单独激活因子Ⅹ的能力增强16 000倍。外源性凝血所需的时间短,反应迅速。外源性凝血途径主要受组织因子途径抑制物调节。组织因子途径抑制物是存在于正常人血浆及血小板和血管内皮细胞中的一种糖蛋白。它通过与因子Ⅹa或因子Ⅶa-组织因子-因子Ⅹa结合形成复合物来的形式抑制因子Ⅹa或因子Ⅶa-组织因子的活性。此外,内源性凝血和外源性凝血途径可以相互活化。
2.内源性凝血途径
这是指参加的凝血因子全部来自血液。经典的内源性凝血途径是指从因子Ⅻ激活到因子X激活的过程。然而,由于接触激活因子缺乏而引起的出血性疾病是非常罕见的,近年来的研究认为,内源性凝血途径是一种放大系统,即在外源性途径启动后,内源性途径会增加凝血酶的生成。内源性凝血途径放大并增强止血反应,以使凝血酶的产生最大化。另外,内源性途径的相关蛋白可以促进炎症反应、补体激活、纤溶、激肽的生成和血管发生。
3.凝血的共同途径
从因子X被激活至纤维蛋白形成,是内源性和外源性凝血的共同途径。主要包括凝血酶生成和纤维蛋白形成两个阶段。
(1)凝血酶的生成:
即因子Ⅹa、因子Ⅴa在钙离子和磷脂膜的存在下组成凝血酶原复合物即凝血活酶,将凝血酶原转变为凝血酶。凝血酶是凝血瀑布中心反应的产物,在凝血酶原酶催化下,凝血酶原转变成凝血酶。凝血酶一旦生成后其作用广泛:①使纤维蛋白原转变成纤维蛋白;②反馈激活因子Ⅴ、Ⅷ;③刺激血小板促凝活性;④加速放大凝血瀑布反应等。
(2)纤维蛋白形成:
纤维蛋白原被凝血酶酶解为纤维蛋白单体,并交联形成稳定的纤维蛋白凝块,这一过程可分为三个阶段,即纤维蛋白单体的生成、聚合和纤维蛋白的交联。纤维蛋白生成后,可促使凝血酶对因子ⅩⅢ的激活,在ⅩⅢa与钙离子的参与下,相邻的纤维蛋白发生快速共价交联,形成不溶的稳定纤维蛋白凝块。
(四)机体内在抗凝机制
在凝血过程被激活的同时,机体另一种抗凝血机制也同时启动,以限制血凝块的蔓延。目前发现的主要抗凝机制包括:纤溶系统、丝氨酸蛋白酶抑制物、组织因子途径抑制物和蛋白C。纤溶系统的主要作用是将沉积在血管内外的纤溶,清除已形成的血栓,维持血流通畅,防止血栓形成和促进伤口愈合等。参与纤溶系统的酶都归类于丝氨酸蛋白酶,其中既有激活纤溶系统的酶,也有抑制纤溶系统激活的酶,总共有10余种,如纤溶酶原、组织纤溶酶原激活剂、尿激酶、前激肽释放酶、因子Ⅻ、α 2抗纤溶酶、α 2巨球蛋白、纤溶酶原激活酶抑制剂等。纤溶酶使纤维蛋白原产生降解产物,也能分解各种凝血因子、血浆蛋白等。