据WHO最新完成的《耐多药结核病和广泛耐药结核病：2010年全球监测与反应报告》估计，2008年全球范围内有44万人患有耐多药结核病，其中有三分之一已死亡。超过50个国家存在广泛耐多药结核病例，中国在全球27个耐多药结核高负担国家［即估计每年发生至少4000例耐多药结核病，和（或）至少10%新登记的耐多药结核病例的国家］中排行第二，仅次于印度。而我国《全国结核病耐药性基线》调查报告（2007～2008年）的结果也显示，我国肺结核病患者的单耐药率21%，多耐药为8.32%，广泛耐药率为0.68%，总耐药率37.79%。据此估计，中国现有耐药结核病患者56万，占到世界耐药结核病患者的1／4；每年新发耐多药肺结核病患者约12万，其中广泛耐药肺结核病患者近1万。从全球到我们国家，结核病耐药的疫情十分严重。

机体的抗结核免疫能力与耐药结核病的发生、发展密切相关。结核病是结核分枝杆菌感染后引发的宿主慢性肉芽肿及其延续的免疫反应所介导的。宿主的细胞免疫反应是结核免疫的重要组成部分，是由T细胞介导的、单核巨噬细胞参与的复杂免疫应答过程。宿主的耐受性或敏感性是由T细胞及其细胞因子与单核吞噬细胞等所介导的，巨噬细胞是主要的效应细胞。机体感染结核分枝杆菌后，免疫系统产生一系列的细胞因子，与细胞表面的相应受体结合，激活或抑制淋巴细胞和抗原递呈细胞，参与机体的免疫调节。

由于人类基因组存在广泛的多态性，导致机体的抗结核免疫能力存在个体差异。人类基因组中存在数以千万计的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）、数以百万计的拷贝数变异（copy number variation，CNV）以及决定免疫反应的主要组织相容性复合体基因（MHC）等。这些遗传变异根据其在基因组中的不同位置以不同的方式发挥作用。位于外显子区域的遗传变异可能对蛋白质功能产生影响，位于5’非翻译区、3’非翻译区或内含子／外显子交界的遗传变异可能影响mRNA的稳定性、剪接、翻译效率，位于启动子或顺式调控元件区域的遗传变异可能影响基因的转录活性及表达水平。CNV则可以通过破坏基因的编码蛋白的活性部分、改变一个基因的表达量、破坏基因组控制基因活性的调节区域等方式影响基因活性。MHC基因对免疫识别起决定作用，在人群中具有高度多态性（数以千计的等位基因），导致个体之间免疫识别和免疫反应的差异。因此，宿主的遗传变异可以从蛋白功能层面、转录水平、表达水平等层面影响机体抗结核免疫能力，从根本上影响结核病的发生与发展。有流行病学调查资料表明，宿主免疫基因的遗传变异可能改变机体抗结核免疫的能力，影响宿主T细胞的调节作用和巨噬细胞对结核分枝杆菌的吞噬和清除能力，导致治疗效果不理想，易发展为耐药结核病。

2003年Sharma等在印度人群中比较了130例耐多药结核病患者和130例敏感结核病患者HLA－DRB1、DQA1和DQB1多态性与耐药的关系，结果显示HLA－DRB1＊14等位基因可作为耐多药结核病的一个独立预测因子，其OR值为8.2，在耐多药组HLA－DRB1＊14的检出率为30.9%，而对照组仅为6.8%。

2005年，kim等在160例韩国肺结核患者和200例健康对照者中检测HLA－DRB1和HLA－DQB1基因多态性，研究结果发现，HLA－DRB1＊0803和HLA－DQRB1＊0601位点多态性不但与结核病发病有关，还与结核病耐药密切相关，DRB1＊0803在耐药结核病患者中的比例为30.9%，而在敏感结核病患者中的比例为19%，OR值为2.63。DQRB1＊0601等位基因在韩国人群中与DRB1＊0803等位基因高度连锁不平衡，在耐药结核病患者中的比例比敏感患者高9.3%，OR值为2.67，通过进一步分析还发现，HLA－Ⅱ主要与获得性耐药相关。日本学者Takahashi等采用PCR－限制性片段多态性分析（PCR－RFLP）法对耐多药结核病患者的SLC11A1基因的4种多态性位点均进行了分析对比，结果显示，D543N和3′UTR与耐多药结核病的发生（OR＝5.03，95%CI　1.24～20.62；p＝0.02）、空洞形成（OR＝5.04，95%CI＝1.51－23.13；P＝0.02）和痰菌转阴时间延迟（OR＝3.86，95%CI＝1.23～12.23；P＝0.02）等显著相关，表明，SLC11A1基因多态性影响了耐多药结核病的发生与其临床特征。笔者所在课题组研究了中国人群中VDR基因、SLC11A1基因、MBL基因、IFNG基因的单核苷酸多态性与耐药结核病的相关性，分别对229例敏感肺结核患者和230例耐药肺结核患者各位点进行基因分型，结果显示SLC11A1基因的INT4位点基因型和等位基因频率在敏感组和耐药组间差异有统计学意义（P值分别为0.031、0.046）；MBL基因Q／P位点基因型和等位基因频率在敏感组和耐药组间差异有统计学意义（P值分别为0.029、0.033），即SLC11A1基因的INT4位点和MBL基因Q／P位点可能与中国汉族人群耐药结核病的发生相关。VDR基因和IFNG基因多态性在敏感组和耐药组间差异均无统计学意义，与耐药结核病的发生无相关性。

在感染性疾病中，致病微生物和宿主之间的相互作用是一个非常复杂的过程，感染后临床的不同转归受多种因素影响，包括对致病微生物的暴露机会、致病微生物间的毒力差异、个体的健康状态和宿主的遗传因素等，近年来的研究显示宿主因素尤其是遗传因素在感染后疾病进展中发挥重要作用。有研究结果表明在结核病的发病过程中宿主遗传因素同样对结核病的发展、治疗效果等方面存在影响。

Tape等在秘鲁人群中研究了SLC11A1基因3个多态性位点与不同类型结核病的关系，结果显示SLC11A1基因INT4and D543N位点与肺结核明显相关（P分别为0.02和0.03），而D543N位点与结核性胸膜炎的发生有关。Roth等人则研究了秘鲁人群中VDR基因多态性与结核病治疗效果的相关性，结果显示，具有FokI FF基因型患者治疗后的痰结核分枝杆菌培养转阴和金铵染色转阴显著快于非FF基因型患者；TaqI Tt肺结核患者痰菌阴转速度快于TaqI TT基因型。作者认为，VDR基因多态性与治疗反应存在相关性。有研究也发现，VDR基因多态性是治疗反应的独立预示因素，ApaI AA和TaqI T基因型肺结核患者可获得较快的治疗效果。笔者所在课题组应用焦磷酸测序技术对237例结核病患者和244例健康对照者DC－SIGN基因－871和－336位点进行基因分型，χ ²检验分析这两个位点多态性与结核病发生的相关性以及与结核病临床特征之间的相关性。研究结果显示，DC－SIGN基因－336位点A／G变异与结核病患者是否发热间存在相关性，携带有G等位基因的患者较A等位基因的患者不易出现发热，G等位基因能有效降低结核病患者出现发热的风险。DC－SIGN基因－336位点G等位基因对于结核病患者的发热可能具有保护作用。

人类基因组计划的完成，为我们从宿主遗传学的角度研究耐药结核病的发病机制提供了基础，开展耐药结核病遗传学研究的最终目的是为了明确哪些因素使个体更容易发展为耐药结核病，以便开发更好的药物和治疗方案。从目前的研究结果来看，人类基因多态性与结核病的耐药有一定的关联，但是很多机制还尚未阐明。由于结核病是一类受多种因素影响的复杂传染病，要想全面的认识这个疾病，在今后的研究中应该注重遗传学、流行病学和微生物学的多学科交叉，考虑宿主、病原体、环境以及他们之间的相互作用，进行综合分析，进一步阐明耐药结核病的发生机制，同时为耐药结核病的早期诊断、个性化治疗以及新药开发提供分子标记及理论依据。