固有耐药性（intrinsic resistance）是指细菌对某种抗菌药物的天然耐药性。固有耐药性是始终如一的，是由细菌的种属特性所决定的。从未接触过某种药物而固有的对其耐药的野生株，如牛分枝杆菌对吡嗪酰胺耐药、非洲结核分枝杆菌对氨硫脲耐药即属此种类型的耐药性。目前结核分枝杆菌的固有耐药性的原因尚不清楚，可能与其屏障机制、药物降解或灭活酶及外排机制等有关。

结核分枝杆菌具有独特含分枝菌酸的细胞壁结构，会降低抗生素和其他化疗药物的渗透性，起到天然屏障的作用；另有间断性诱导试验结果证实，结核分枝杆菌受到利福平的攻击后，部分死亡，还有一部分通过改变细胞壁渗透性使利福平摄入减少而存活下来。同时，结核分枝杆菌产生的水解酶如β－内酰胺酶及23SrRNA甲基转移酶与结核分枝杆菌对β－内酰胺类、大环内酯类药物的固有耐药性有关；结核分枝杆菌复合群具有编码23SrRNA甲基转移酶的基因——erm37（又称ermMT），故对大环内酯类抗生素自然耐药，而许多非结核分枝杆菌因无erm37基因而对克拉霉素等大环内酯类药物敏感。近年来有研究报告，结核分枝杆菌的转录激活因子whiB7的失活可提高结核分枝杆菌对链霉素和大环内酯类药物的敏感性；结核分枝杆菌whiB有whiB1～7共7种基因，可分别由不同的刺激或抗生素诱导，如异烟肼、乙胺丁醇、环丝氨酸等以细胞壁为作用靶位的药物可诱导whiB2的表达，链霉素等氨基糖苷类药物可诱导whiB7的表达；还有报道，结核分枝杆菌另一转录调节因子sigF的缺失可将利福平对分枝杆菌的敏感性提高8倍。

已知结核分枝杆菌含有许多编码流出道系统的基因，1996年Takiff等首先发现结核分枝杆菌的泵出基因过度表达可使其对氟喹诺酮类药物呈低水平耐药；外排泵系统能将细胞内的药物泵出，使胞内药物浓度不能有效抑制或杀死分枝杆菌，从而产生耐药。Silva等研究证实，结核分枝杆菌蛋白Rv1410c为药物外排泵，主要作用底物为氨基糖苷类和四环素，将携带Rv1410c编码基因的质粒转染耻垢分枝杆菌后，重组细菌表现出对氨基糖苷类和四环素耐药；而Rv1634基因的过度表达，与多种氟喹诺酮类药物的耐药性有关；Pasca等发现结核分枝杆菌H37Rv基因组中，Rv2686c、Rv2687c、Rv2688c共同表达，环丙沙星高度耐药；又在研究结核分枝杆菌膜蛋白MmpL7的功能时发现，其过度表达时，异烟肼高度耐药；Rv1258c编码的外排泵与抗四环素和链霉素的活性有关，Rv1258c缺失可提高对此两种抗生素的敏感性；结核分枝杆菌内一个开放阅读框Rv2459编码的JefA蛋白为另一种有效的药物外排泵，其过度表达可使乙胺丁醇和异烟肼的耐药性增加；裴豪等研究发现，Rv1747c的高表达与利福平、异烟肼、链霉素和乙胺丁醇的耐药性有关，但以利福平和乙胺丁醇关系更为密切；李桂莲等发现Rv1410c和Rv0783c的高表达与异烟肼和利福平的耐药性相关；逄宇等证实，Rv2936c、Rv0783c和Rv0933c在利福平高耐药菌株中的表达水平高于低耐药菌株及敏感株，推测上述3个药物外排泵基因可能与利福平耐药相关；Gupta等首次证明在多耐药株中有八个外排泵基因，其中Rv2459、Rv3728和Rv3065的过度表达与耐异烟肼、乙胺丁醇相关，Rv2477和Rv2209的过度表达与氧氟沙星耐药性相关。通过对结核分枝杆菌固有耐药性的研究，尤其对其药物外排泵结构和功能的认识，将有助于进一步阐明结核分枝杆菌的耐药机制和新药靶位。

自然耐药突变是指结核分枝杆菌野生株在持续增殖过程中所产生的少数耐药菌株。1961年Grosset等通过观察在罗氏培养基上生长的结核分枝杆菌野生株发现，菌群中有异烟肼耐药菌株存在。1970年David等进一步证实，结核分枝杆菌在复制过程中可产生各种抗结核药物的耐药变异株，但其自然变异率很低，且多为耐单药菌株，每种药物有其各自的耐药突变频率，分别为：异烟肼3.5×10 ^－6、链霉素3.8×10 ^－6、利福平3.1×10 ^－8、乙胺丁醇0.5×10 ^－4、吡嗪酰胺10 ^－2～10 ^－4、氟喹诺酮类10 ^－5～10 ^－6。病灶中含菌量越大，耐药出现的机会越多，而在不同的结核病变组织中含菌量亦不相同，分别为：涂阳肺结核10 ⁷～10 ⁹、结核性空洞10 ⁷～10 ⁹、浸润性病变10 ⁴～10 ⁷、结节性病变10 ⁴～10 ⁶。即使在含菌量大的空洞性肺结核病灶中，同时对异烟肼和利福平耐药的野生突变株出现的概率仅为10 ^－14。因此，从理论上说，这种低概率的自然突变株，由于频率过低而无法检测，没有临床意义，当抗结核治疗尤其不恰当的治疗开始后，结核分枝杆菌群体中敏感菌被逐渐杀死，耐药菌的频率逐渐上升，当达到临界值即产生耐药。

获得性耐药是在治疗过程中产生的耐药，指由于治疗不当（如单一用药、药量不足、病人依从性差）等因素使原为敏感的主体菌群被杀灭，而少数自然耐药突变株成为优势菌群而获得性产生的耐药结核病。其产生概率可采用P＝1－（1－r） ⁿ公式计算（P＝发生耐药病例的概率、r＝发生自然耐药突变株的概率、n＝病变组织中的含菌量）。据此表明发生耐药结核病的概率是由自然突变概率和病变组织中含菌量决定的。因此，采用数种有效药物的联合治疗可显著降低产生耐药突变株的概率，同时根据组织内的含菌量多少而调整治疗方案的力度是防止、减少耐药性产生的重要策略和措施。

结核分枝杆菌在宿主体内以非增殖状态存在从而造成延缓性病程和导致复发的潜伏形式被称为持留现象和持留性，引起这种现象的菌群，称为持留菌。一般认为，结核分枝杆菌持留菌是逃避宿主免疫反应和药物作用而存在的菌群，可能由静止期菌、化疗后仍存活的菌和不形成菌落的休眠菌组成。Mccune等建立了Cornell实验性小鼠结核病治疗模型，经3个月的抗结核药物治疗（HZ）后，取小鼠的肺和脾脏培养发现无结核分枝杆菌生长，停止治疗间隔一段时间后，结核分枝杆菌又会重新在这些组织中出现；de wit等建立的以异烟肼和利福平化疗至脏器培养无菌的休眠小鼠模型，停止化疗后，即可在原来培养阴性的脏器中分离到结核分枝杆菌；这些都说明结核分枝杆菌可以在体内以缓慢增殖或非增殖状态长期存活。对能杀灭活跃生长期菌株的抗结核药物表现出耐受性是持留菌的基本特征之一，持留菌的表型耐药性或对药物的耐受性是结核病治疗上的难题。表型耐药性是一种生理学的药物敏感性下降，即敏感菌因处于不同的生理状态而获得的暂时性对药物的不敏感性。代谢的高适应性、细胞程序性死亡缺陷和药物转运屏障等是结核分枝杆菌持留菌对治疗药物产生耐药的基本机制。另有研究表明，非增殖细胞会出现突变，并且在饥饿条件下随着时间增加，细胞的突变率可提高几个数量级，这种长时间的表型耐药可能引起基因突变性的提高。此外，还有研究提示持留菌并不是均一的菌群，可能包含不同的亚群，有研究发现，有些异烟肼持留菌可被吡嗪酰胺、利福平杀灭，利福平持留菌可被吡嗪酰胺杀灭，但吡嗪酰胺持留菌不能被目前已有的抗结核药物杀灭。

结核分枝杆菌可分属不同的“菌株家族”，如Haarlem家族菌株、LAM家族菌株和实验室菌株H37，但研究较多的为W－北京家族菌株；早年Konno等发现在印度Madras分离的结核分枝杆菌株对吡嗪酰胺的平均耐药水平高于英国的分离株。1995年Soolingen等首先报道在东南亚一些国家流行的具有独特基因型的菌株即北京株。一些分子资料显示，W株或北京基因型菌株具有一定选择优势，易呈克隆传播，20世纪90年代，纽约的一些监狱和医院里发生严重耐多药结核病暴发，其分离株对链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇耐药，对253例患者的分离株进行DNA指纹研究确定为W株克隆传播。Glynn等通过对35个国家、49项研究报告，含29　000余例的基因型分析发现Beijing／W基因型与耐药性相关。马慧等研究发现，在我国东部农村地区，北京基因型菌株为结核病流行的优势菌株，其耐多药、耐利福平和异烟肼的比例较高，并与rpoB单基因突变及rpoB和katG基因联合突变有显著相关性；有一项研究显示，与CDC1551菌株和另一种临床分离株比较，北京家族菌株210在巨噬细胞内繁殖更快；Rad等研究发现，北京株Rv3908、mutT2和ogt等公认的DNA突变修复基因上表现出独特的错义突变，这些突变可导致细菌的突变频率增加；另有许多研究结果表明，北京基因型结核分枝杆菌在世界各地广泛流行，结核分枝杆菌北京株与耐多药相关，并在某些国家和地区造成耐多药爆发，提示结核分枝杆菌北京株可能具有较强的获得性耐药性或传播力。

结核分枝杆菌在繁殖过程中，极少数菌株自然突变形成耐药菌，在抗结核药物选择性压力存在的情况下，这种自然突变的发生概率可能增加。同时，在一些不恰当的单一药物治疗下，对该药敏感的菌株被杀灭，耐药的菌株存活下来并繁殖成为优势菌，若对原已耐药的药物只加用另一种药物，就可出现对此药的耐药，若再加入第3种药物，貌似联用，实为单用，如此顺次选择，最终导致对多种药物耐药，是形成耐多药结核病的主要机制。