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第二节 基因与肿瘤 Section 2 Genes and Tumors
癌的生成涉及多种基因的变化，现已发现与癌有关的主要的基因变化既有促进细胞生长的癌基因活化，也有抑制细胞增殖的抑癌基因的失活。
一、癌基因
癌基因（oncogene）是存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。根据其来源的不同可分为病毒癌基因（viral oncogene）和细胞癌基因（cellular oncogene）。病毒癌基因又分为RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因。细胞癌基因在正常细胞内以未活化的形式存在，称原癌基因（proto-oncogene）。原癌基因在正常情况下，不但不会引起肿瘤，而且具有重要的生理功能，在细胞的正常生长、分化中起重要作用，其产物功能可分为生长因子与生长因子受体、蛋白激酶、G蛋白、核内癌基因等几类（表8-1），是细胞进行正常生命活动所必需的。原癌基因一旦被活化，即成为具有转化活性的细胞癌基因。
表8-1 目前已知的癌基因分类
引自:蔡媛，龚莉，周铁军.口腔鳞癌组织中Kai1基因、NF2kappaB/p50的表达及相关性研究.肿瘤基础与临床，2008 （2）:26-29
二、抑癌基因
肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）简称抑癌基因，又称抗癌基因（antioncogene）或隐性癌基因（recessive oncogene），是存在于细胞基因组内的一类能够抑制肿瘤发生的核苷酸序列。与癌基因不同，抑制基因通过其自身的丢失或失活而具有致癌作用，其作用方式大多是隐性的。位于染色体 13ql4Rb基因是第一个被发现的抑癌基因，它与儿童视网膜母细胞瘤的发病有关。另一种研究较多的抑癌基因是 p53基因，它位于染色体17p13.1， p53突变是人类癌症最常见的基因改变。
目前已知的抑癌基因和候选抑癌基因有近20个。其可能具有的功能包括:①编码转录子或作为细胞周期调节因子参与细胞增殖、分化的调控，有 WTI、 vHL、 Rb、 p53和 p16/ INK4a等；②参与DNA损伤的修复、复制，保证DNA遗传的稳定性，有 p53、 BRCAI和 BRCAZ等；③与细胞内骨架蛋白相连和（或）参与细胞内外的信号传递，如 APC、 NFZ、 DPC4/ Smad4、 PTC等；④基因产物为细胞黏附分子，如 DCC基因；⑤编码GTP酶活化蛋白或磷酸酶，通过阻断癌基因产物如Ras蛋白或蛋白激酶的活性而发挥抑癌效应，如 NFI、 PTEN等。
三、细胞癌变机制
细胞癌变包括不同癌基因的激活和不同抑癌基因的失活（或缺失）等多方面。主要有以下几种形式。
1.基因突变
基因突变包括点突变、移码突变、基因重排和其他结构改变。这些均能导致癌基因和抑癌基因的表达异常，进而使细胞发生癌变。
2.基因扩增
肿瘤细胞内一些癌基因在DNA复制中通过不明机制变成多个拷贝，形成双微体、均染区和异常显带区。这种扩增往往导致基因表达产物的增加，引起癌变。
3.染色体易位
基因在肿瘤细胞中常从染色体正常位置转移到其他染色体的某个位置。易位使癌基因被激活，或使抑癌基因失活，从而使细胞恶变。
4.基因的插入
DNA插入是引起细胞基因重排、活化 c- onc并增强其表达水平导致癌变的普遍形式。所插入的基因有外源性和内源性两种。
细胞中癌基因与抑癌基因所发生的突变包括生殖细胞和体细胞两种突变。大部分肿瘤所发生的基因改变都是后天获得的，即体细胞突变。癌基因一般为显性基因，两个等位基因中有一个激活，功能就会表现出来。抑癌基因大多为负隐性，必须两个基因都发生突变，表型才会改变，如 Rb基因。此外，抑癌基因 p53还有负显性的作用方式。抑癌基因的失活还有一种机制是启动子超甲基化。癌基因激活及抑癌基因失活最终会导致细胞分裂的失控，从而导致肿瘤发生。
四、抑癌基因的抗癌机制
抑癌基因的抗癌作用可能是控制细胞分化或生长，其机制如下。
1.去磷酸化
抑癌基因蛋白在细胞的静止期与G 1期都是去磷酸化的，而在S和G 2期是磷酸化，一般认为去磷酸化形式能抑制细胞增殖。
2.与病毒蛋白质结合
抑癌基因通过其编码的蛋白与癌蛋白形成复合物，使癌蛋白失去致癌活性而发挥抗癌作用。
3.参与细胞间粘着与联系
DCC基因的DNA序列与已知的细胞黏附分子和其他有关的细胞表面糖蛋白相似，它参与维持细胞间的相互作用，而细胞间黏附和联系的破坏是恶性转化的重要条件。
4.参与细胞信号转录
NF1基因序列的一部分与GTP酶激活蛋白质基因相似，该基因与信号转录通道有关，对肿瘤有抑制作用。
五、癌基因组学
癌的研究从最开始的临床表型、组织细胞表型一步步深入研究到基因型，而越来越多的研究证明，癌基因的致癌作用以及抗癌基因的抑癌作用不是仅仅某个基因的行为，而是几个甚至许多基因表达共同协作或拮抗的结果，这就涉及癌基因组学。
癌基因组学包括基因组结构表型和功能表型，分别体现在基因组（genome）、转录物组（transcriptome）、蛋白质组（proteome）、代谢物组（metablome）及信号转导途径（signal transduction pathways）等层次之中。其任务是鉴定微效（低危险度）癌易感基因、分子表型即基因型与临床表型的关系、癌发生发展的分子作用机制等。为了更好地完成这些任务，应加强癌基因组学与遗传学相结合、与表遗传学的结合、对现有数据的整理分析和共享、多学科交叉和结合等方面的研究。
现在通过对肿瘤个体患者细胞的基因组进行测序就能发现每名患者体内有50多个遗传突变位点，不过每名患者突变的情况都各不相同。因此，我们以往希望找到某个单个基因靶标并将其作为治疗靶点的药物设计方案，正逐渐转变为针对大多数肿瘤细胞中都普遍存在的信号网络来设计药物的策略。