机体的衰老伴随着组织再生减少，退行性疾病和癌症的发生增加。干细胞可以再生成体的许多组织，而且发生突变后容易形成生成肿瘤，因此，干细胞的衰老变化很可能会导致机体产生一些衰老相关的疾病。组织细胞关键肿瘤抑制子的表达，DNA损伤，生理变化或者微环境变化又会引发大多数组织的干细胞功能退行性变化。尽管现在还不清楚干细胞的功能性退变是否会影响机体的寿命，但是影响寿命的机制有一部分是通过作用于干细胞进而调控衰老进程。

干细胞存在于机体的许多组织中，并且伴随机体一生，可以替代组织中紊乱、受损与疾病的细胞，但是已有研究证明在增龄过程中，血液、骨髓、前脑、骨骼肌和皮肤等组织的干细胞的功能下降。干细胞功能的丧失很可能导致组织再生出现障碍。

需要强调的是，干细胞并不是机体中唯一导致组织衰老相关疾病的细胞。与干细胞类似，例如胰岛β细胞，记忆B细胞和T细胞功能和数量的下降会对2型糖尿病的产生与免疫功能下降有重要作用。

干细胞功能的改变是适应组织生长改变与再生需要的。在胚胎发育时期，干细胞分裂迅速以支持胚胎的迅速生长;在青少年时期，机体许多组织的生长逐渐减慢甚至停滞，于是绝大多数的干细胞在大多数时间均处于静止休眠状态，间或的分裂以维持组织的稳态;在老年时期，干细胞的关键抑癌基因表达上调，减少衰老组织癌症发生的概率，也因此减弱了干细胞的再生能力。有学者认为，干细胞在机体一生中的功能性改变是一种发育程序化改变(图7-2)。

门控抑癌基因是负向调控细胞增殖和存活的一类关键基因，例如 p16INK4A， p19ARF， p53等，这类基因最早是在癌症中发现的。癌细胞通过缺失或者突变这类基因来躲避正常细胞周期的调控机制。门控抑癌基因在衰老组织的阳性表达可以有效地降低衰老组织癌变的风险。尽管有研究证实 p16INK4A和 p19ARF的缺失会增加成年小鼠患肿瘤的概率，但目前还并不清楚衰老组织中这类基因的生理性高表达是否能抑制肿瘤发生。 p16INK4A是一个周期蛋白依赖激酶抑制子，它在许多衰老组织中均被检测为阳性表达，它的表达升高能抑制许多细胞(干细胞、胰岛细胞和记忆T细胞)的功能。 p19ARF也在许多衰老组织中表达为阳性，它主要是通过抑制MDM2介导的降解途径稳定p53蛋白，目前还不清楚它是否在衰老组织中也负向调控干细胞的功能。 p53的表达能有效维持基因组的完整性，主要通过阻止细胞进入细胞周期、细胞分裂和诱导细胞死亡。上调 p53表达或者组成型激活 p53能减弱干细胞的功能，引起干细胞早衰。

现在人们认识到这类基因的表达对于衰老也十分重要。在衰老的干细胞中，心肌梗死 croRNA let-7高表达，然后靶向下调癌基因 HMGA2的表达。而神经干细胞中 HMGA2的缺失将引起 p16INK4A和 p19ARF的表达上升，最后导致干细胞的自我更新能力下降。

前文讨论衰老的生物学机制时提到的线粒体功能障碍、代谢衍生机制等对机体衰老具有十分重要的作用，因此讨论干细胞的衰老变化也不能脱离这些生物学现象。

干细胞似乎对ROS水平的变化特别敏感。在正常状态下，ROS可以作为功能性的信号分子调控干细胞的分化能力;但是衰老干细胞的ROS水平升高又导致细胞功能受损。通过用抗氧化剂处理可以恢复干细胞的复制能力，而且通过在干细胞或者其支持细胞中过表达超氧化物歧化酶可以明显改善衰老机体中干细胞的功能。

FOXO家族转录因子通过调控抗氧化物酶的表达可以改善氧化压力，在小鼠中条件性敲除干细胞FOXO1、FOXO3和FOXO4的表达，会引起干细胞ROS水平的升高继而影响干细胞的功能，在此过程中FOXO家族中FOXO3似乎尤为重要。

线粒体功能的维持与ROS水平有很大的关系。PGC-1转录共激活子是线粒体生物发生和氧化磷酸化的重要激活子，为避免线粒体功能受到ROS的影响，PGC-1能促进调控ROS关键酶( GPX1、SOD2)的表达。有学者认为PGC-1在干细胞中可能是决定干细胞衰老与否的关键基因，但这还需要研究来证实。

能量限制不仅能延缓机体衰老，同样能促进干细胞的功能或者减缓增龄过程中干细胞的功能退变。短期的饮食限制能通过调控干细胞的线粒体数量，促进氧化代谢从而有效增加骨骼肌卫星细胞的数量和功能。但是能量限制对机体或干细胞的促进作用并不具有普遍性，在有些小鼠和猴子实验者，研究者并没有观察到能量限制的促进作用。

能量限制对衰老和寿命的影响主要是通过mTOR信号通路来实现的。TOR是一个保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，通过感应细胞体内外的营养状况，调控蛋白合成和细胞生长。TOR蛋白对干细胞的功能具有十分重要的作用，mTOR信号的异常激活能促进干细胞的增殖，但也有研究认为mTOR信号的体内激活将导致神经干细胞与造血干细胞的功能受损。由于mTOR信号的抑制剂rapamycin又能显著激活自噬信号，因此mTOR信号对于干细胞功能的调控作用还有待进一步的深入研究。