他汀类药物即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，通过阻断HMGCOA转变为胆固醇的前体-甲羟戊酸，并反馈性激活肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体，使得胆固醇的合成减少、清除增加，从而降低血清胆固醇及LDL浓度，另外可以通过抑制肝细胞合成载脂蛋白B-100，从而降低TG，是目前临床上广泛应用的降脂药物。随着基础研究及临床应用的深入，人们发现应用他汀类药物产生的获益大于降脂作用本身，并且观察到使用他汀类药物后在其降脂作用尚未显现时即可产生获益，提示他汀类药物有着独立于降脂作用之外的其他作用，称之为他汀类药物的多效性，包括改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化、抗血小板、免疫调节、抑制心肌重塑及细胞凋亡等多种作用，本文将从基础研究及临床证数等方面对他汀类药物的多效性做一介绍。

胆固醇合成过程中产生的许多中间产物，它们有着各自独特的生物学作用，而他汀类药物正是通过影响这些中间产物的合成及活性发挥其多效性。目前认为他汀类药物多效性的分子机制主要是通过抑制蛋白质的异戊二烯化实现的，异戊二烯化产生于胆固醇合成的中间过程，可以使蛋白质锚定在细胞膜上，从而使其发挥生物学功能。蛋白质异戊二烯化中作用最为重要的是小GTP酶家族，共有8个亚家族，它们是重要的分子调控开关，在细胞的形成、增殖、分泌中发挥着重要的作用。小GTP酶有活化和非活化两种状态，未被激活的小GTP酶一般存在于胞浆中，通过异戊二烯化激活后转移至细胞膜，并与其下游效应器相互作用发挥其作用。小GTP酶家族中研究最为深入的是RHO和RAS GTP酶家族。RHO和RAS GTP酶家族的许多成员通过异戊二烯化后成为基因翻译后修饰的重要底物，也是肌动蛋白细胞骨架和细胞内信号通路的重要调节因子，在细胞生长和信号转导通路中起重要的作用。其他的小GTP酶还包括RAB、RAP、RAN、RHEB和RIT等，它们在细胞膜转运，细胞增殖等方面也起着重要的作用。他汀类药物通过抑制这些物质的异戊二烯化来影响其生物学活性，影响细胞的增殖及信号转导，从而发挥其多效性的作用。

RHO通过其下游效应器作用发挥其生物学功能，这些下游效应物包括RHO相关蛋白激酶（ROCK），肌球蛋白轻链（MLC）磷酸酶肌球蛋白连接亚单位，以及枸橼激酶，其中对ROCK研究最为深入。ROCK是具有信号转导和分子开关功能的信号多肽，有着多种生物学功能：①ROCK可以引起MLC磷酸酶肌球蛋白连接亚单位的磷酸化并抑制其功能，从而增加肌球蛋白的收缩性，引起张力丝和黏着斑的形成，从而影响血管平滑肌的收缩。有研究证实，他汀类药物介导的肌动蛋白细胞骨架的改变可以影响细胞内运输、细胞膜锚定、MRNA的稳定性以及基因翻译等多种功能；②ROCK可以使胰岛素受体底物-1（ISR-1）磷酸化并调节胰岛素/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT通路，调节脂肪及肌肉的形成，并在氧化应激、动脉粥样硬化及血压调节中发挥作用。ROCK活性在心血管疾病（CVD）中通常是升高的，通过与血管紧张素（ANG）Ⅱ受体、内皮素、血小板源性生长因子等多种血管活性物质相互调控，参与动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高压、心衰和中风的发生及发展，他汀类药物通过抑制RHO的异戊二烯化，使其不能转运至细胞膜，减少与其下游产物ROCK发生作用，从而减少ROCK对机体产生的不良影响，因此他汀类药物的多效性可能部分是通过抑制RHO/ROCK通路产生的。

RAC则在细胞骨架重塑及活性氧（ROS）的生成中发挥作用。RAC1可以影响多种细胞骨架重塑蛋白，另外通过激活还原型烟酰胺腺嘌呤（NADPH）氧化酶，导致ROS的生成，而ROS则与粥样硬化、内膜增生、心肌肥厚及内皮功能失调相关。通过抑制RAC的异戊二烯化并抑制其活性，他汀类药物可以影响细胞骨架的重塑并减少ROS的生成。

他汀类药物可以通过胆固醇依赖及非胆固醇依赖两种方式发挥其改善内皮功能的作用，降脂作用本身可以改善内皮功能，这点是毋庸置疑的，但研究发现在使用阿托伐他汀80mg治疗后24小时内血管内皮功能即可得到改善，而此时胆固醇并未降低，这提示其改善内皮的作用可以发生在血清胆固醇降低之前。

他汀类药物改善内皮功能的非胆固醇依赖机制主要是通过影响内皮型一氧化氮合酶（ENOS）的表达及活性发挥作用的，ENOS可以介导血管舒张，并抑制平滑肌细胞增殖和迁移，抑制炎症细胞向血管内皮的迁移以及血小板的黏附聚集，从而发挥保护内皮的作用。他汀类药物通过3种方式影响ENOS的表达及活性：①通过抑制RHOA的异戊二烯化，影响ENOS MRNA的定位，延长ENOS MRNA的半衰期，从而增加ENOS的表达；②减少小窝蛋白-1的含量，而小窝蛋白-1可以与ENOS在细胞膜凹陷处结合，从而抑制NO的生成；③激活PI3K/AKT通路，AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它可以使ENOS磷酸化并提高其活性，从而增加NO生成。

另外，他汀类药物可以通过以下机制改善内皮功能：①抑制RHOA的异戊二烯化减少内皮素前体的表达，并下调内皮素受体及ANG受体的表达，从而使血管收缩性物质减少；②内皮受损时，内皮祖细胞（EPCS）由骨髓动员至外周循环，促进内皮修复及再生，促进新生血管形成，而他汀类药物治疗可以提高循环中EPCS的水平，维持内皮的完整性；③诱导血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，HO-1是一种应激反应蛋白，可以在紫外线、细胞因子、自由基的刺激下产生，它可以使血红素降解为NO和胆绿素，胆绿素再转化为抗氧化剂，从而发挥改善内皮细胞的功能，有研究发现，HO-1可以延缓小鼠粥样硬化的进展，因此他汀类药物改善血管内皮功能的机制可能部分是通过诱导HO-1的生成发挥作用的。

研究发现，他汀类药物可以降低单核细胞表面CD11b的表达，从而降低CD11b依赖的单核细胞与内皮细胞的黏附，加入甲羟戊酸而非LDL后，可以逆转他汀类药物的这种作用，说明他汀类药物对白细胞-内皮细胞黏附的抑制作用与甲羟戊酸途径的胆固醇前体物质相关，该作用依赖于它们抑制HMG COA还原酶的能力，而非细胞内胆固醇的生物合成。他汀类药物通过抑制RHO活化可以减少核转录因子-κB（NF-κB）的表达，从而降低黏附分子、炎性因子的水平，尤其是C-反应蛋白（CRP）的水平，从而发挥其抗炎作用；另外他汀类药物可以减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集，并抑制基质金属蛋白酶（MMP）的表达。

他汀类药物通过下调RHO家族的小GTP结合蛋白活性，抑制产生氧自由基的酶，并在信使RNA和蛋白质水平上调过氧化氢酶、对氧磷酶等抗氧化酶活性，减少氧自由基含量，发挥抗氧化作用。

继发于内皮损伤的血管平滑肌细胞增殖在动脉粥样硬化中起着重要的作用。动物实验发现，将他汀类药物加入兔血管平滑肌细胞的培养基中，48H后细胞增殖明显受到抑制，这与他汀类药物影响甲羟戊酸的代谢密切相关。由于甲羟戊酸参与了细胞DNA的合成过程，因此干扰甲羟戊酸通路的他汀类药物可以抑制细胞的生长。随后的研究发现，辛伐他汀及氟伐他汀对细胞增殖及迁移的抑制作用可以完全被加入甲羟戊酸及焦磷酸法尼酯所预防，进一步证实了甲羟戊酸通路与细胞增殖之间的关系。

他汀类药物通过增加NO的活性间接地抑制血小板聚集，此外，他汀类药物还可以降低氧化应激标记物表皮前列腺素F-2α的水平，通过其抗氧化作用抑制血小板聚集。除抗血小板作用外，他汀类药物可以通过作用于凝血系统发挥抗血栓作用，其抗血栓作用机制涉及抑制细胞RHO/RHO激酶，并活化丝氨酸/苏氨酸激酶。研究发现，1型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）在CVD中通常是升高的，它是内源性的组织纤溶酶原抑制物，他汀类药物可以抑制PAI-1的表达，增加组织型纤溶酶原激活剂的活性，通过调节纤溶平衡而减少血栓的形成，研究发现这种作用部分是通过影响PI3K/AKT通路实现的；另外组织因子（TF）是外源性凝血系统的启动因子，他汀类药物可减少人单核-巨噬细胞和内皮细胞的TF表达，而且表现为剂量相关性，通过影响血管内皮的凝血及纤溶系统，发挥抗血栓作用。

他汀类药物可以增加血管平滑肌细胞内转化生长因子-b（TGF-b）的合成，上调TGF-b受体Ⅱ的水平，从而增加血管平滑肌细胞对TGF-b介导的细胞凋亡的易感性及其介导的细胞外基质的积聚，达到稳定粥样硬化斑块的作用。另外他汀类药物可以抑制巨噬细胞对氧化型LDL（OX-LDL）的摄取，使斑块的脂质内核减少，加固斑块纤维帽，并通过抗炎、抗氧化特性（如减少MMP的表达）使得斑块趋于稳定，减少冠脉事件的发生。

研究发现CDC42和RAC可以调节树突状细胞将抗原呈递给T细胞的能力，通过抑制其异戊二烯化他汀类药物可以影响其抗原呈递的能力。另外他汀类药物可以抑制γ干扰素导致的多种细胞的主要组织相容性复合物Ⅱ（MHCⅡ）分子的表达，而持续表达MHCⅡ抗原呈递细胞不受影响，提示他汀类药物的免疫调节作用局限于需要γ干扰素协同刺激的抗原呈递细胞。已有研究发现他汀类药物对一些免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性硬化等）有治疗作用，进一步支持其免疫调节作用。

研究报道，他汀类药物可以影响骨矿物质代谢，具有促进骨生成作用，其可能机制如下：增加骨形态发生蛋白2的表达；刺激成骨细胞的分化及活性，促进成骨细胞矿化。

他汀类药物改善心力衰竭的相关机制可能有以下几种：①下调RHO家族小GTP结合蛋白活性，阻断与心肌肥厚相关的多种细胞内信号途径；②下调AngⅡ受体-1，抑制ANGⅡ介导的心肌肥厚和纤维化；③直接抑制Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成及其MRNA的表达，减轻心肌纤维化；④调节MMP及其抑制物活性来改善心肌间质的重构；⑤动物实验表明普伐他汀可以通过抑制TNF-α介导的内质网应激减轻心衰大鼠的心脏重量、抑制心肌重塑和减少心肌细胞凋亡；⑥降低肾交感神经活性，降低血浆肾上腺素水平，降低Ang转化酶活性及心肌细胞中AngII受体的水平，抑制心肌肥厚及纤维化，改善心肌重塑。

在对部分大规模临床试验结果进行分析时观察到，他汀类药物治疗组发生慢性心力衰竭（CHF）的发生风险明显降低；而一些单中心小样本临床研究结果显示，他汀类药物可以提高缺血性及非缺血性心力衰竭（HF）患者的生存率，并推测这些有益结果与他汀类药物的抗炎作用相关，以往的证数提示：他汀类药物可以降低轻中度HF患者神经内分泌活性并改善心功能；中重度缺血性收缩性HF的老年人使用瑞舒伐他汀可以减少住院治疗及非致死性心梗或卒中事件的发生；对于LVEF正常的HF老年人群，他汀类药物治疗可以使1年及3年生存率明显改善；他汀类药物可以降低CHF患者猝死的发生。但是CORONA及GISIS-HF这两项大规模、多中心、随机双盲研究均未显示他汀类药物可以改善HF患者的预后：CORONA研究入选了5000名老年收缩性心力衰竭患者，平均射血分据31%，给予瑞舒伐他汀治疗36个月，与对照组相比，他汀类药物治疗组LDL-C及Hs-CRP明显降低，但CVD死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的复合终点并未降低；而入选了4600名心力衰竭患者的GISSI-HF研究也得出了类似的结论。这些阴性结果使得人们降低了之前对于他汀类药物治疗HF的过高期望，他汀类药物能否用于CHF治疗需要更为充分的证数。

近年来，炎症及氧化应激在心房颤动（AF）发病机制中的作用逐渐受到人们的重视，由于他汀类药物的抗炎抗氧化特性，人们推测其在AF的防治中可能发挥一定作用。尽管之前大多据的小样本研究证实他汀类药物能够降低AF的发生风险，但迄今为止尚无评价他汀类药物预防AF的大规模随机对照临床试验，2011年发表的一项较大规模的META分析也并未证实他汀类药物可以降低房颤的风险，因此他汀类药物预防AF的发生仍需要进一步的临床证数来证实。

基础研究发现，他汀类药物对多种肿瘤细胞具有抑制增殖、诱导分化及凋亡、抑制血管增生和降低肿瘤细胞转移能力等作用，其可能机制为：①间隙连接细胞通讯（GJIC）在肿瘤的发病机制中起着重要作用，GJIC功能丧失使得正常细胞的生长调控信号不能到达突变细胞，导致肿瘤的发生，而位于质膜上的连接子是GJIC的基本结构单位，他汀类药物通过使质膜的构成比例发生变化，导致GJIC的构象及功能发生改变，从而抑制人乳癌细胞株MCF7细胞增殖；②MAPK激酶途径与细胞增殖、分化密切相关，其活性异常与肿瘤发生密切相关。他汀类药物可以下调细胞外信号调节激酶EPK1/2、P38MAPK的活性，通过MAPK通路将信号导入细胞核内，诱导相关转录因子如鸟髓细胞瘤病毒癌基因、鸟肉瘤病毒癌基因等磷酸化，调节与细胞生长分化有关基因的表达，从而抑制细胞增殖、诱导分化。

但是从临床角度，他汀类药物与肿瘤的相关性并不明确，以往研究及荟萃分析显示他汀类药物并不增加肿瘤的发生率，新近一项大的META分析也显示他汀类药物对肿瘤的发生及死亡的影响为中性，因此目前的证数并不支持他汀类药物治疗可以影响肿瘤的发生。

流行病学调查及Meta分析发现，他汀类药物可以降低脓毒血症和败血症的风险；改善风湿性关节炎患者的症状；降低肺炎患者短期死亡率；降低COPD患者的发病率及死亡率，因此有学者推测他汀类药物的这些作用可能与其免疫调节及抗炎作用有关。但目前现有的证数绝大部分为实验室研究或回顾性研究，因此他汀类药物的抗感染及抗风湿作用始终未得到肯定，尚有待于大规模随机对照研究加以明确。

DECREASE Ⅲ是一项随机对照研究，目的是分析他汀类药物治疗对于非心脏性血管手术的影响。研究发现与安慰剂相比，围手术期使用氟伐他汀治疗可以降低45%术后心肌缺血的发生，但目前仍未清楚他汀类药物的多效性（如稳定斑块作用）是否与其有关。

他汀类药物相关性肌病的发生率极低，对其发生的具体机制尚未完全明确。以往研究认为他汀类药物可以降低胆固醇的合成从而改变细胞膜脂质成分，影响其稳定性及正常功能，使得细胞受损；另外他汀类药物与细胞色素P450肝酶系统的交互作用可能也与肌病的发生有关。但也有研究认为他汀类药物的多效性在肌病的发生发展中起到了一定作用：他汀类药物抑制蛋白质的异戊二烯化后影响了小GTP结合蛋白的功能，这些蛋白在调节细胞生成、分化、基因表达、蛋白及脂质流动方面起着关键作用，因此推测他汀类药物的肌肉毒性可能与此有关。此外，他汀类药物使得甲羟戊酸减少，而甲羟戊酸是合成辅酶Q10的必需物质，从而使得细胞合成辅酶Q10发生障碍，导致肌肉细胞线粒体内辅酶Q10缺乏。辅酶Q10缺乏可使得细胞呼吸链活动受抑制，可能引起肌肉损伤。另外，有研究认为他汀类药物相关的肌病与其影响硒蛋白合成有关：他汀类药物干扰硒半胱氨酸-TRNA的异戊二烯化，阻碍其转化为成熟的TRNA分子，从而使硒蛋白合成减少，导致肌病的发生。

综上所述，除了降脂作用外，他汀类药物还可以发挥多种多样的功能，例如改善内皮功能、抗炎、抗氧化、免疫调节等，其多效性大多是通过抑制蛋白质的异戊二烯化，影响细胞信号分子的功能发挥作用。他汀类药物的多效性已成为心血管领域研究的热点，但目前仍多局限于实验室研究及动物试验，其多效性究竟会对临床治疗产生多大获益仍需要进一步的研究来加以明确。

肠腔内的胆固醇吸收进入体内需先进入肠黏膜上皮细胞，此后游离的胆固醇被乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT）酯化，随后同TG和载脂蛋白B48一起被装配形成乳糜微粒，乳糜微粒被分泌入淋巴管，最后经肝门静脉进入肝脏。迄今为止，医学界对胆固醇向肠黏膜上皮细胞的转运机制尚未完全了解，目前认为胆固醇转运蛋白Niemann-Pick C1 Like 1（NPC1L1）参与胆固醇从肠腔吸收进入肠黏膜上皮细胞的转运过程，因此NPC1L1抑制剂可在此环节阻断胆固醇的吸收，依折麦布即是近年成功研发并已经上市的唯一一种选择性NPC1L1抑制剂。由于肠腔内的胆固醇包括食物和胆汁两个来源，因此，依折麦布抑制吸收的不仅仅是食物中的胆固醇，而是肠腔内所有胆固醇，临床前期研究表明，依折麦布抑制肠道内胆固醇吸收的量可达50%。

已有多项临床研究表明，在各种他汀类药物的基础上联合依折麦布，LDL-C均可进一步降低18%左右，而众所周知，他汀类药物剂量翻倍LDL-C仅能进一步降低6%，可见，联合依折麦布对降LDL-C而言能起到他汀类药物剂量翻3倍（即乘以8）的同等疗效，且可避免大剂量他汀类药物的不良反应风险，是严重高胆固醇血症、高吸收型高胆固醇血症、他汀类药物不耐受或他汀类药物单用不能达标患者的良好选择。SEAS研究是依折麦布联合他汀类药物与安慰剂对照的以心血管事件为终点的一项多中心临床试验，只是该研究入选对象为主动脉瓣狭窄患者，虽然结果显示心血管复合终点事件两者无差异，但缺血性心血管事件依折麦布联合他汀类药物治疗组较安慰剂组显著减少，这再次证实了干预LDL-C与缺血性心血管事件的明确相关性。2012年公布的SHARP研究则进一步证实了对慢性肾病患者，依折麦布联合他汀类药物较安慰剂显著降低心血管事件，成为依折麦布心血管获益的又一力证。此外，这些临床试验一致地证实了依折麦布的良好安全性和耐受性。然而，大家更为关注的是对于冠心病患者，依折麦布联合他汀类药物是否较单用他汀类药物进一步改善预后，这将有待目前正在进行的大规模国际多中心临床试验IMPROVE IT研究结果的揭晓。

PCSK9即9型枯草杆菌蛋白酶前蛋白转化酶（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9），是在血浆中分泌和运输的一种蛋白。LDL通过肝脏LDLR清除，而LDLR活性在转录水平通过负反馈机制调控，在翻译后水平则通过PCSK9靶向降解LDLR而调控，即PCSK9促进肝脏LDLR降解，通过自分泌、旁分泌、内分泌模式调控LDLR水平。这一调控机制高于细胞水平对胆固醇摄取的调控，目前研究表明，通过降低PCSK9的水平，可使LDL-C显著降低达80%，这为调脂治疗另辟蹊径，也是继他汀类药物之后迄今为止的最重大新突破。

目前降低PCSK9的方法主要有以下几种：①PCSK9反义寡核苷酸（ASOs），如SPC5001、BMS-844421；②PCSK9抗体，该抗体可破坏PCSK9与LDLR相互作用并阻止两者形成复合物或抑制PCSK9内化，如AMG-145和REGN727/SAR236553；③PCSK9短链多肽，机制是阻断PCSK9与LDLR相互作用；④PCSK9小干扰RNA，它可导致PCSK9-mRNA裂解或翻译后抑制，如ALN-PCS等。

这些PCSK9抑制剂中比较有应用前景的是PCSK9抗体，目前已进入Ⅱ期临床的PCSK9抗体有REGN727/SAR236553（REGN727）、AMG-145等，2012年3月到7月，New Eng Med J、JACC和Lancet杂志先后报道了三项有关REGN727的Ⅱ期临床研究。新英格兰医学杂志报道的这项研究纳入了三种不同的高胆固醇血症人群共61例：包括已接受他汀类药物治疗而LDL-C>2.59mmol/L的家族性高胆固醇血症杂合子21例，已接受他汀类药物治疗而LDLC>2.59mmol/L的非家族性高胆固醇血症30例，仅饮食控制、LDL-C>3.36mmol/L的非家族性高胆固醇血症10例，三组患者分别随机接受四种干预：REGN727 50mg、100mg、150mg或安慰剂，干预时间为随机后第1、29、43天，干预途径为皮下注射，比较随机后第57天（即8周）的疗效及安全性。结果显示，无论对家族性或是非家族性高胆固醇血症，REGN727均可在他汀类药物治疗的基础上进一步显著降低LDL-C，其最大降幅分别高达55.7%和64.7%，且没有一例因不良反应而退出，耐受性很好。JACC杂志报道的REGN727相关研究纳入的是接受阿托伐他汀类药物治疗的高胆固醇血症183例，随机接受REGN727 50mg/2w、100mg/2w、150mg/2w、200mg/4w、300mg/4w或安慰剂治疗，比较12w的疗效与安全性，结果显示，REGN727可在他汀类药物的基础上进一步显著降低LDL-C达40%～72%，其疗效呈剂量与频率依赖性。随之又有一项REGN727的随机、双盲、对照研究发表于Lancet杂志，该研究纳入LDLC≥2.6mmol/L、接受固定剂量他汀类药物治疗的家族性高胆固醇血症杂合子77例，患者随机接受REGN727 150mg/4w、200mg/4w、300mg/4w、150mg/2w四组治疗或安慰剂/2w作为对照，并依数入选时是否联用依折麦布进行分层随机，主要终点为12w时LDL-C的降幅。结果显示，在他汀类药物或他汀类药物+依折麦布治疗的基础上，REGN727可使LDL-C进一步显著降低，最大降幅达67.9%（150mg/2w治疗组），而安慰剂对照组仅10.65%，无严重不良事件发生。这三项研究均显示了PCSK9抗体显著的疗效和良好的安全性，极具临床应用前景，尤其是家族性高胆固醇血症、他汀类药物不耐受或低反应以及其他类型的严重高胆固醇血症患者。

ApoB编码ApoB-100和ApoB-48，ApoB-100是三种致粥样硬化颗粒LDL、IDL及VLDL的主要脂蛋白，且每个颗粒中只含有一个ApoB-100，因此，ApoB-100的量可反映致粥样硬化颗粒（即非HDL-C）的总量。ApoB反义寡核苷酸通过直接减少ApoB-100的生成从而降低LDL-C。值得注意的是，ApoB-100在体内胆固醇代谢中有重要作用，在LDL清除过程中，ApoB-100是LDLR的配体，若ApoB突变则导致LDL清除障碍，使得LDL-C血浆水平显著升高。因此，ApoB反义寡核苷酸的作用在于使ApoB-100维持一个合适的据量。

ApoB反义寡核苷酸的药物研发已历经多年，其中Mipomersen（ISIS 301012）目前处于Ⅲ期临床阶段。Kastelein等的初期临床研究据数表明，Mipomersen可剂量依赖性地降低ApoB、LDL-C及VLDL-C。此后，Akdim等入选了118例高胆固醇血症患者，其中74例已接受规律他汀类药物治疗，另44例为家族性高胆固醇血症杂合子（HeFH），均予以Mipomersen 30～400mg/ w，疗程5～13w。结果表明，Mipomersen降ApoB和LDL-C效应达20%～50%，而且，予200mg/ w和300mg/w者LDL-C<100mg/dl的达标率分别为63%和88%。可见，Mipomersen即使对LDLR缺陷者亦有相当疗效。Raal等则入选了51例家族性高胆固醇血症纯合子（HoFH），随机分为Mipomersen治疗组（200mg/w，sc，34例）或安慰剂组（17例），共26w，结果显示，Apo B、LDL-C、Lp（a）分别显著降低24%、21%、23%，而且HDL-C显著升高达15%，对HoFH 的药物治疗学而言可谓进展巨大。最近有研究入选了158例已接受可耐受的最大限度他汀类药物治疗后LDL-C仍≥100mg/dl的高危冠心病患者，随机接受Mipomersen 200mg/w，sc或安慰剂26周，结果显示，Mipomersen降LDL-C达37%而安慰剂仅为5%，且Mipomersen组50%患者LDL-C达到<70mg/dl，可见，Mipomersen对家族性高胆固醇血症、难以达标的心血管风险高危患者应用前景很好。

安全性：最常见的是注射部位反应，可达80%以上，与此相关的停药率高达40%，其他有流感样不适约30%～50%；肝酶>3倍正常高限最多达15%。注意，个别文献报道转移性肌炎发生率高达50%（Akdim et al.，2010），存在皮脂腺病高危因素的患者如糖尿病、代谢综合征、肥胖等应慎用；另一值得注意的是，有文献报道肝内TG含量有升高趋势（Visser et al.，2010），脂肪肝患者应与他汀类药物联用以降低可能的不利影响。由于Mipomersen不影响CYP450，它与依折麦布、他汀类药物等无明显药物间相互作用（Yu et al.，2009）。综上所述，总体良好耐受，长期安全性有待进一步观察。

微粒体TG转移蛋白（MTP）将TG转移给新生Apo B形成富含TG的脂蛋白，即肝细胞和肠细胞中的乳糜微粒、VLDL。因此，抑制MTP则降低乳糜微粒和VLDL，而LDL自VLDL而来，因此可同时降低LDL和LDL-C。无β脂蛋白血症（ABL）患者由于MTP基因突变使得包括LDL在内的含ApoB脂蛋白显著降低，因此不易发生动脉粥样硬化，然而，值得注意的是，ABL患者会发生肠脂肪吸收不良而导致腹泻和脂溶性维生素缺乏相关疾病，后者临床上可表现为夜盲、骨软化、共济失调、凝血病等，此外，缺乏MTP还与脂肪肝有关。因此，MTP有其重要生理功能，谨慎评价MTP抑制剂是非常必要的。

目前研发的MTP抑制剂分为两类，一类是肠道特异的MTP抑制剂，如dirlotapide、JTT-130、SLx-4090等，正处于早期临床试验阶段；另一类是非肠道特异的MTP抑制剂，较有前景的是Lomitapide（AEGR-733，曾称为BMS-201038），已进入Ⅲ期临床。最近Lancet杂志报道了一项关于Lomitapide的国际多中心Ⅲ期临床试验，该研究入选了已接受目前调脂治疗6w的HoFH患者29例，在此基础上加用Lomitapide 5mg/d～60mg/d或安慰剂，疗程26w，结果显示，第26w、56w和78w时的LDL-C降幅分别为50%、44%和38%，常见不良反应是排便次据增多等胃肠道症状，但总体耐受性良好，无严重不良事件。肠道特异的MTP抑制剂在胃肠道不良反应方面优于Lomitapide，研究显示，肠道特异的MTP抑制剂SLx-4090可显著降低LDL-C、TG和体重，有望进入Ⅲ期临床试验。总体而言，MTP抑制剂可能成为家族性高胆固醇血症尤为HoFH患者的新希望和新选择。