高密度脂蛋白（HDL）是一种具有抗动脉粥样硬化特性的脂蛋白，大量的临床观察及流行病学研究发现低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是心血管疾病（CVD）的独立危险因素之一，血液中HDL-C的水平每升高1mg/dl可使得CVD的风险降低2%～3%，因此HDL目前已被公认为CVD的保护因子。HDL抗动脉粥样硬化特性中最主要的机制是胆固醇逆转运（RCT）作用，即HDL通过增加对外周组织（包括血管壁）胆固醇的摄取，将胆固醇转运回肝脏进行代谢的过程，从而减轻外周组织的胆固醇负荷。另外HDL还可以通过抗炎、抗氧化、保护内皮、抗血栓及促纤溶等作用发挥抗动脉粥样硬化作用。本文就目前HDL在动脉粥样硬化领域的基础研究进展做一介绍。

HDL是一组颗粒大小、组成和功能极不均一的脂蛋白，与其他脂蛋白相比，HDL的相对密度最高，体积最小。应用密度梯度超速离心技术将其进一步分为HDL1、HDL2、HDL3三种亚类，血浆中以HDL2和HDL3为主。HDL2颗粒密度相对较低，体积较大，较为成熟；HDL3颗粒密度较高，体积较小，有研究发现HDL2输送胆固醇酯的能力比HDL3高一倍。研究发现冠心病患者中HDL亚组分明显不同于正常人群，小颗粒HDL比例增加，成熟的大颗粒HDL减少，提示HDL成熟受阻，RCT过程受到抑制，说明HDL2与冠心病关系可能更为密切，HDL2 比HDL3在降低冠心病发病风险方面更为重要。

HDL中蛋白质、磷脂及胆固醇分别占50%、30%和20%，人们习惯用HDL中胆固醇的含量（即HDL-C）来表示血浆中HDL的水平，但由于其中胆固醇含量仅占20%，这种表达方式低估了实际的HDL浓度。HDL-C中的主要蛋白成分是载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ），它在肝脏和小肠中合成后分泌入血，与外周细胞如巨噬细胞表面上的ATP结合盒转运子A1（ABCA1）相互作用，促进巨噬细胞胆固醇的流出，直接加速RCT过程，发挥抗动脉粥样硬化作用。此外，HDL中还包含多种其他的载脂蛋白，如ApoA-Ⅱ、ApoA-Ⅳ、apoC-Ⅰ、apoC-Ⅱ、apoC-Ⅳ及apoE。其中ApoA-Ⅱ是HDL中含量仅次于ApoA-I的载脂蛋白，根数是否包含ApoA-Ⅱ可以将HDL颗粒分为两类，LpA-Ⅰ（包含ApoA-Ⅰ而不包含ApoA-Ⅱ）和LpA-I：A-Ⅱ（同时包含ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ）。LpA-Ⅰ占HDL颗粒的1/3，LpA-Ⅰ：A-Ⅱ占2/3，前者主要存在于HDL2，后者主要存在于HDL3，这两种HDL颗粒在功能上有何差异目前尚未完全明确。

合成HDL的主要步骤涉及ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ的合成和分泌。ApoA-Ⅰ在肝脏和肠道中合成，而ApoA-Ⅱ仅在肝脏中合成，上述合成过程部分受到过氧化物酶增殖活化受体α（PPAR-α）的转录调控。ApoA-Ⅰ分泌时不包含任何脂质成分，可以迅速被肾脏分解代谢，因此需要与磷脂和胆固醇结合成一种更稳定的颗粒。ApoA-Ⅰ可直接从肝脏和肠道中结合细胞磷脂和非酯化胆固醇，这个过程受 ABCA1的调控。随后在其他组织中，新生成的HDL分子通过ATP结合盒转运子G1（ABCG1）和清道夫受体BI（SR-BI）的作用结合细胞内胆固醇，与ABCA1不同的是，ABCG1和SR-BI多选择体积大的、富含脂质的HDL为受体。

除了从组织细胞中获得脂质外，HDL也从富含TG的脂蛋白中吸收脂质，如乳糜颗粒（CM）和极低密度脂蛋白（VLDL）。CM和VLDL在脂蛋白脂酶（LPL）的水解作用下，可分解出过多的磷脂和胆固醇，然后被HDL摄取。

HDL颗粒从新生的圆盘状转变为成熟的球形需要胆固醇的酯化。从细胞来的游离胆固醇，在卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）的作用下酯化形成胆固醇酯（CE）。CE向HDL中心转移，使得LCAT的活性部位能够更多地接受游离胆固醇。新生HDL在接受大量的胆固醇后转变为成熟的HDL，HDL的形状也由圆盘状变为球形。由新生的HDL颗粒形成的HDL主要是HDL3，其密度较高，胆固醇含量相对较少，在LCAT的作用下CE进一步与HDL结合，使其密度降低而形成成熟的HDL2。受到LCAT调节的胆固醇酯化是游离胆固醇从外周组织向HDL颗粒转移的关键环节，它为HDL的成熟提供必需的酯化胆固醇。

HDL中脂质成分如TG和磷脂（PL）的水解过程主要发生在细胞外，在肝脂肪酶（HL）和肠上皮细胞脂肪酶（EL）的作用下进行。HL在肝窦的内皮细胞表达，在胰岛素抵抗状态下HL表达上调，HL优先介导富含TG的HDL水解过程，有利于HDL2向HDL3的转换。EL则由多种组织的内皮细胞产生，炎症及胰岛素抵抗可上调EL的表达，EL可水解HDL中的PL，产生颗粒和密度更小的HDL。

HDL颗粒中的多种蛋白均可影响其功能，通过蛋白质组学技术，目前已能检测HDL颗粒中的多种蛋白。通过该方法可以对HDL相关蛋白进行新的分类，按其功能可以分为6类，包括HDL的组成成分如各种载脂蛋白、参与脂质代谢与转运的相关蛋白、急性期反应蛋白、补体级联相关蛋白、生长因子结合蛋白以及止血和血栓形成相关的蛋白，这里简要介绍几种急性期反应蛋白和补体级联相关蛋白，它们可能与动脉粥样硬化的发生发展相关。

HDL颗粒中包含α1-抗胰蛋白、血清淀粉样蛋白（SAA）以及对氧磷酶（PON）等急性期反应物。作为一种急性期反应物，α1-抗胰蛋白酶能够抑制中性胰肽酶，而这种酶存在于动脉粥样硬化斑块中，提示斑块的不稳定。在急性炎症时SAA的水平明显提高，它在细胞受损区域起到聚集中性粒细胞和单核细胞的作用，此外它还可以加速HDL分解代谢。PON则具有强大的抗氧化能力，具有过氧化物酶活性，可以防止LDL衍生氧化磷脂的生成并参与胆固醇过氧化物的代谢，而在冠心病患者血清中PON虽然含量丰富但活性很低。PON家族成员有3个：PON-1、PON-2、PON-3，PON-1是体内的主要存在形式。研究表明PON-1可以阻止或限制LDL的氧化过程。PON-1能够降解不饱和脂肪酸成分如花生四烯酸、亚油酸被氧化而产生的过氧化物，HDL的抗氧化能力部分来自与之结合的PON-1。有证数表明血浆PON-1高活性可预防动脉粥样硬化和CVD，PON-1基因敲除小鼠其动脉粥样硬化损伤的进展显著增快。英国Caerphilly前瞻性研究对1353名49-65岁的健康男性跟踪调查15年，发现低PON-1活性增加CVD风险。另一项研究对1399名经过冠脉造影诊断的患者随访3年，发现PON-1活性在低四分之一范围内的患者发生重大CVD事件的风险高3.4倍。

补体级联相关蛋白也被报道与动脉粥样硬化有关，主要为补体C3、C4和apoJ。在旁路激活反应中C3分解成C3a和C3b，在动脉粥样硬化斑块的泡沫细胞中C3a和C3b具有同源的受体，数研究报道不稳定区域中C3b受体增多。apoJ是一种糖基化蛋白，在大多据哺乳动物的细胞表面均有表达，包括内皮细胞和心肌细胞。有研究发现apoJ在冠心病患者中表达更为显著，在缺血区域的心肌可以与之相互作用。

关于HDL相关蛋白在不同人群中的意义目前资料仍非常有限，另外冠心病患者中已确定的HDL相关蛋白的改变是否具有促进动脉粥样硬化作用或者仅仅是易感动脉粥样硬化的结果，尚需要更多的研究来证实。

HDL可以将胆固醇从周围组织（包括粥样硬化斑块）经过SR-BI转运至肝脏进行再循环或以胆汁酸的形式排泄，该过程称为RCT，通过RCT可以减少脂质在血管壁的沉积，这是HDL抗动脉粥样硬化作用中最为重要的机制。完整RCT过程如下：

周围组织的胆固醇通过游离胆固醇的形式转移，分为弥散和受体介导两种方式。由于胆固醇的水溶性较差，弥散只占很少一部分，而由受体介导的胆固醇主动外流起着主要的作用：HDL与细胞上HDL结合蛋白结合，激活蛋白激酶C介导的信号通路，使得胆固醇从内质网转移到细胞表面。HDL接受游离胆固醇后通过LCAT生成CE，由于其疏水性比游离胆固醇更强，CE被包裹在HDL的中心部位，以便于HDL摄取更多的游离胆固醇。ABCA1与ABCG1在巨噬细胞上共同表达并且协同调节，从而导致缺乏脂质的ApoA-Ⅰ连续增加脂质的摄取，这是动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞逆向转运胆固醇至肝脏的初始步骤。随后HDL中的胆固醇通过以下三种途径清除：①间接途径：通过胆固醇酯转运蛋白（CETP）将HDL中的CE转运到富含TG的脂蛋白（TRL）中，TRL连同CE一起经过肝脏代谢；②非选择性途径：既可以摄取完整的HDL颗粒，也可摄取HDL相关蛋白及其降解产物（如ApoA-Ⅰ），该途径可能与颗粒较大并且富含apoE的HDL有关；③选择性途径：只摄取HDL中的CE而不摄取其他成分，该途径通过SR-BI介导，通过选择性摄取可将胆固醇转运到肝脏以及合成类固醇激素的组织。

HDL其他的抗动脉粥样硬化作用主要表现在抗炎、抗氧化及抗血栓，同时能够改善内皮功能。但这些RCT之外的功能对预防和逆转动脉粥样硬化的作用程度如何，目前尚未完全清楚。

体外实验显示，从健康成年人体内分离出的HDL可以减少脐静脉内皮细胞（HUVEC）中细胞因子介导的内皮黏附因子的表达；动物模型结果与之相似，HDL的输注可以减少内皮细胞的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-Ⅰ）及E选择素的表达；ApoA-Ⅰ类似肽也可以抑制这些黏附因子的表达，从而发挥抗炎作用。另有研究发现HDL可以抑制核因子-κB（NF-κB）的激活，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）等炎症因子的释放。

HDL可以通过HDL相关的鞘氨醇磷酸酯（S1P）与其受体相互作用来发挥抗炎作用。S1P 由N-脂酰鞘氨醇脱脂酰基后经鞘氨醇激酶催化产生，血浆脂蛋白是其主要载体，S1P在血浆中分布浓度为HDL>LDL>VLDL>白蛋白，研究发现HDL3可能比HDL2具有更强的抑制ICAM-1表达的能力，这可能与HDL3的S1P含量较高有关。S1P的抗动脉粥样硬化作用表现在：①引起内皮细胞的迁移、增生，防止细胞凋亡，维持内皮细胞的完整性及修复损伤的内皮细胞；②激活内皮型一氧化氮合成酶（eNOS），抑制细胞因子诱导的黏附分子的表达，发挥抗炎作用；③抑制缺氧诱导的心肌细胞死亡；④改善心肌缺血再灌注损伤。

氧化型LDL（Ox-LDL）可以被内皮下的巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，而后促进细胞黏附因子的表达和单核细胞的趋化，导致动脉粥样硬化的发生。LDL脂质中最易被氧化的是多不饱和磷脂，在氧化过程中，它可以释放出具有细胞毒性的溶血卵磷脂，HDL则可以接受这些溶血卵磷脂，从而避免细胞受损。有研究表明HDL3比HDL2在聚集和抑制氧化磷脂方面的能力更强。HDL的抗氧化作用主要与其蛋白成分ApoA-Ⅰ有关，ApoA-Ⅰ及合成的ApoA-Ⅰ类似物具有与胆固醇及磷脂结合的能力，可以抑制Ox-LDL的形成；另外HDL的抗氧化能力还与PON、血小板激活因子乙酰水解酶、谷胱甘肽过氧化物酶有关。同HDL的抗炎作用一样，HDL的抗氧化作用可以消失，也可以通过应用ApoA-Ⅰ类似肽得到增强，从而减轻动脉粥样硬化。

有研究发现HDL还可以增强LDL的氧化作用，从冠心病患者血清中分离出来的HDL中具有一系列氧化作用，而从健康人群中分离的HDL表现出抗氧化作用。HDL对LDL产生抗氧化作用还是氧化作用主要取决于其颗粒构成成分和局部调节因子，包括急性期反应蛋白，以及氧化LDL自身的暴露程度。

正常内皮细胞可以产生一氧化氮（NO），减轻局部炎症反应；而受损的内皮细胞可释放活性氧自由基，促进单核细胞趋化，导致血小板聚集及动脉粥样硬化的形成。HDL可通过刺激eNOS促进NO的形成，这种作用可能受ApoA-Ⅰ和SR-BI的调控。在动物模型中注射ApoA-Ⅰ类似肽可以增加内皮细胞合成NO及抑制Ox-LDL介导的活性氧自由基的增加。另外HDL2和HDL3都以一种剂量依赖的方式促进内皮细胞产生前列环素2（PGI2），而在产生血管收缩因子和血栓素A2（TXA2）的能力方面这两种亚类却起到完全不同的作用，HDL2降低这种能力，而HDL3提高这种能力，因此HDL2可能比HDL3更具有内皮保护作用。HDL还可以通过促进内皮细胞增殖和减少内皮细胞凋亡等作用来发挥内皮保护作用。

组织因子（TF）可以激活外源性凝血途径，在斑块破裂中起着一定作用，而HDL可以减少内皮细胞中血栓诱导的TF的表达。与LDL的作用相反，HDL在体外可以抑制血小板的聚集及凝血酶的产生，并通过抑制血小板激活剂TXA2的合成来阻止血小板的激活。另外，它可以刺激血管内皮合成前列环素，从而发挥抗血栓作用。HDL的其他抗血栓作用还可能与HDL激活蛋白C、蛋白S、灭活因子Ⅴa及阻止凝血级联反应有关。

内皮组织通过释放组织纤溶酶原激活物（tPA）和纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）调节纤溶过程。LDL可以减少tPA的生成，增加PAI-1的生成；而HDL则可以使内皮组织正常释放tPA和PAI-1，从而发挥促纤溶作用。

早期研究发现，即使HDL-C水平与CVD的风险呈负相关，但仍有高水平HDL-C个体出现早期的CVD，而且应用升高HDL-C药物后并不能减少CVD的风险，这提示目前测定的HDL水平只能反映HDL的量，而不能明确其成分及功能。近年发现，在慢性炎症及一些代谢性疾病中，HDL的抗动脉粥样硬化作用减弱，甚至出现致动脉粥样硬化作用，这种功能异常的HDL颗粒被称作“失功能HDL”。与正常HDL相比，其蛋白质与脂质的成分及功能均发生变化。“HDL炎性指据”是描述体外状态下被分离的HDL阻止单核细胞趋化作用的能力。当据值大于1时表示HDL促进炎性反应，据值<1时表示HDL抑制炎性反应。虽然目前尚未有前瞻性研究关注HDL炎性指据与CVD之间的关系，但冠心病患者与非冠心病人群相比在HDL炎性指据有显著差异，提示HDL的促炎性反应在某些人群动脉粥样硬化的病因中有一定的作用。一些观察性研究发现部分冠心病患者的HDL处于较高水平，冠心病患者的HDL炎性指据显著高于健康对照者，均支持这种假说。研究还发现，从健康人分离出的HDL与从稳定性心绞痛或急性冠脉综合征患者中分离出的HDL具有不同的生物学效应，后者不具有抗炎功能，也不能激活eNOS诱导内皮产生NO，反而会抑制NO的合成。

HDL被氧化修饰后，其抗炎、抗氧化及调节胆固醇逆转运的能力就会受到抑制甚至消失，从而成为致动脉粥样硬化的脂蛋白，这主要与HDL中的蛋白成分如ApoA-I及PON被氧化修饰有关。现有证数表明髓过氧化物酶（MPO）可以选择性氧化HDL，从而减弱其抗粥样硬化作用。MPO储存在动脉粥样硬化的巨噬细胞中，可以被局部细胞因子激活，直接调节ApoA-I的特殊残基，影响ApoA-I促进胆固醇转移和抗炎的功能。研究发现氧化HDL颗粒内的PON活性减低，ApoA-I接受外周胆固醇和清除氧化LDL的能力也降低。ApoA-1的氧化使得HDL丧失逆转运胆固醇的特性，并使其由抗炎转化为促炎，由预防动脉粥样硬化转化为促发动脉粥样硬化。在炎症状态下，HDL中的ApoA-I和PON水平有降低，代之以SAA的增加，SAA分子中的蛋白聚糖结合域与HDL结合后，可以固定动脉壁中的HDL颗粒，抑制胆固醇从斑块向肝脏的逆转运过程。

另外炎症反应也对HDL中的脂质成分产生影响，其结果就是循环中的HDL减少以及HDL聚积外周胆固醇的能力下降，这些变化可能与LCAT活性的减弱有关，从而生成更多富含TG的HDL，使得含有胆固醇的HDL颗粒减少。富含TG的HDL颗粒是 HL和LPL优先选择的底物，从而使得HDL被分解代谢，减弱其抗动脉粥样硬化作用。