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病例18 发现皮疹11年余，智力行为异常1年，加重4个月——神经纤维瘤病Ⅰ型
【病例资料】
患儿，男，11岁4个月。发现 皮疹11年余， 智力行为异常1年，加重4个月。
病史
患儿出生后即发现皮肤上有异常皮疹，呈逐渐增多，未予诊治。入院前1年，家长发现患儿常看手，伴微笑，有时愣神，伴或不伴眨眼，最长时间持续约1分钟，与人交流可，学习成绩不好。入院前4个月，患儿与人交流少，自主语言减少，爱吃手，常突然发怒、哭闹伴手足舞蹈，无原因自己微笑，睡眠差，怕黑，诉床头有人看自己。曾在外院查脑电图异常，头颅MRI未见异常，予“抗癫痫药及补脑药物”口服（具体不详），症状无好转。入院前9天，家长自行停用抗癫痫及补脑药，门诊以“智力倒退伴异常行为待查”收住院。
自发病以来，患儿无发热、头痛、视物不清，无吞咽困难、饮水呛咳，肢体活动正常，否认外伤史及药物、食物中毒史。
既往体健，出生史正常，否认家族遗传病史。
重要提示（采集临床资料时需注意）
◆ 病史
（1）缓慢起病，病程呈进行性加重。
（2）注意皮疹有无变化、其他伴随情况。
（3）临床表现以高级皮层功能异常为主，有无肢体活动异常？有无颅神经异常？
（4）有无家族史？
（5）诱因（感染、外伤、食变质食品）？
◆ 体格检查
（1）精神、智能活动有无异常？程度？有无发作性症状？
（2）皮疹特点、大小、分布。
（3）颅神经应详细检查。
（4）有无锥体系、锥体外系异常，共济运动有无异常？
（5）植物神经体征：血压，心率及心律？
◆ 辅助检查
（1）头颅MRI有无占位等肿瘤样改变？
（2）详细全面的眼科检查。
（3）脑电图检测。
（4）详细的生化检测。
体格检查
体温36.0℃，呼吸22次/分，脉搏90次/分，血压120/80mmHg。神志清晰，精神反应可，表情呆板，自主体位，步入病房，发育正常，表情肌对称，双眼球活动自如，全身皮肤无黄染，弹性好，周身除手掌、足底和头皮外散在多发牛奶咖啡斑，大者4cm×3cm，直径大于5mm的牛奶咖啡斑超过10个（图1-3-7），躯干及左侧腋窝可见散在淡褐色成簇状雀斑，未见出血、瘀斑。心肺腹查体未见异常。四肢肌力肌张力正常，双膝腱反射及跟腱反射正常，双巴宾斯基征阴性。脑膜刺激征阴性。腹壁反射、提睾反射及肛门反射正常。共济运动查体：指鼻试验正常，跟膝胫试验正常，Romberg征睁眼、闭眼均稳、准，走直线完成好。粗测痛温觉正常。
图1-3-7 牛奶咖啡斑
辅助检查 （1）血尿便常规：
正常。
（2）血生化：
血糖、肝肾功能、电解质、心肌酶均正常。
（3）24小时动态脑电图：
正常。
（4）智力测查：
IQ33分。
（5）双下肢关节X线片：
未见异常。
（6）血尿代谢筛查：
未见异常。
（7）电生理：
VEP、BAEP正常。
（8）眼科检查：
裂隙灯下双眼角膜清，前方中深，虹膜色泽正常，瞳孔对称，可见3个Lisch结节。
（9）头颅MRI：
未见异常。
【诊断】
1.定位诊断
本例患儿主要表现为皮肤、智能行为异常，定位应在皮肤和大脑皮层。神经科查体颅神经未见异常、共济运动正常、感觉系统未见异常、病理理征阴性、无肢体肌力肌张力改变，以上均提示病变未累及上下运动神经元、小脑及颅神经。
2.定性诊断
神经纤维瘤病Ⅰ型（neurofibromatosis，NF-Ⅰ）。
3.诊断要点[1]
符合下述两条或以上标准者可诊断为NF-Ⅰ型。
（1）6个或以上的牛奶咖啡斑，直径大于5mm（青春期前）或15mm（青春期后）。
（2）2个或以上任何类型神经纤维瘤，或一个丛状神经纤维瘤。
（3）腋下或腹股沟区雀斑块。
（4）视神经胶质瘤。
（5）2个或以上Lisch小体。
（6）明显的骨损害，如蝶骨缺损。长骨骨皮质变薄，伴有或不伴有假性关节的形成。
（7）有一级亲属符合上述NF-Ⅰ型诊断标准者。
该患儿诊断符合以上标准的（1）（3）（5），因此诊断明确。
【鉴别诊断】
NF-Ⅰ型患儿主要表现为特征性的牛奶咖啡斑及神经系统表现，临床诊断较容易，需要与以下疾病相鉴别。
1.Legius综合征（Legius syndrome）
一种由SPRED1基因突变导致的常染色体显性遗传病，体征包括多发的牛奶咖啡斑，腋窝雀斑，巨头，面部异常如蹼状颈、眼距宽、眼裂下斜、低耳位等，但通常没有虹膜Lisch结节、神经纤维瘤及中枢神经系统肿瘤。
2.神经纤维瘤病Ⅱ型（neurofibromatosis，NF-Ⅱ）
诊断标准为：①双侧第Ⅷ对脑神经肿瘤（CT、MRI可检出）。②有一级亲属的NF-Ⅱ型家族史，本人有下述情况之一者：a.单侧第Ⅷ对脑神经肿瘤；b.有任意下述两种表现者：神经纤维瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤，少年型前段骨被膜下空洞形成。
3.多发牛奶咖啡斑
是一种常染色体显性遗传病，只表现皮肤多发牛奶咖啡斑，不具备NF-Ⅰ型的其他特征如神经系统损害等。
4.结节性硬化（tuberous sclerosis）
是神经皮肤综合征中的一种，多数为常染色体显性遗传，病变累及神经系统、皮肤和眼，也可累及中胚层、内胚层器官如心、肺、骨，肾和胃肠等。临床以面部皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退为特征。头CT可见室管膜下钙化结节，头颅MRI可见皮质结节、室管膜下结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤，皮肤的损害通常包括四种形式：色素脱失斑、血管纤维瘤或头部纤维斑块、指（趾）甲纤维瘤、鲨鱼皮斑。
5.脑面血管瘤病（Sturge-Weber syndrome）
主要表现为一侧面部红色血管痣及同侧软脑膜血管瘤，常有癫痫发作、智力受损及血管瘤对侧偏瘫，常伴有青光眼。影像学检测可见特征性改变。治疗为对症治疗。
【治疗及转归】
入院后给予对症治疗，复查24小时动态脑地图正常，排除癫痫。请心理科医师会诊，考虑患儿存在明显精神行为异常，给予阿立哌唑2.5mg/次，每日1次，3天后加量至5mg/次，每日1次，观察1周患儿精神行为有所改善，出院。门诊随诊。
NF-Ⅰ可累及多系统如眼、脊柱、长骨、中枢及周围神经、心血管系统等，目前均为对症治疗。神经纤维瘤通常可能生长呈巨大肿瘤，如果影响功能及美观，可考虑外科手术治疗，但目前对于手术治疗存在争议，因为手术后神经纤维瘤会复发、重新生长。颅内神经纤维瘤需MRI定期检测，放射治疗通常是这类肿瘤治疗禁忌，因为会导致有遗传倾向的个体发生恶性周围神经鞘瘤。疼痛常常预示肿瘤为恶性周围神经纤维鞘瘤，此时手术治疗可能是唯一的方法。大多数NF-Ⅰ型患者的视神经胶质瘤通常无症状，为MRI检查发现，化疗为大多数儿童NF1患者进展型视神经胶质瘤的首选。
点评
神经纤维瘤病Ⅰ型（NF-Ⅰ）是一种以牛奶咖啡斑、腋窝及腹股沟雀斑、多发性皮肤纤维瘤和虹膜Lisch结节为特征的疾病，至少50%的NF-Ⅰ患儿的主要表现为学习困难，其他少见但更具危害的临床表现是丛集状神经纤维瘤、视神经和其他中枢神经系统胶质瘤、恶性周围神经鞘瘤、脊柱侧凸、胫骨发育不良或心血管疾病。NF-Ⅰ的生存中位数较正常人群低8年左右，恶性肿瘤和心血管病是主要死亡原因。有家族史的儿童通常在1岁之内明确诊断。婴儿如果仅有牛奶咖啡斑而其父母没有NF-Ⅰ的任何特征性病变，应慎重诊断。绝大多数NF-Ⅰ的特征是随着年龄增长逐渐出现，因此大部分患儿诊断年龄在8岁左右。
（任晓暾）
参考文献
［1］左启华.小儿神经系统疾病.第2版.北京：人民卫生出版社，2002：849-851.