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第三章 神经皮肤综合征
病例17 点头拥抱样发作4月余——结节性硬化症合并婴儿痉挛症
【病例资料】
患儿，女，11个月。点头拥抱样发作4个月。
病史
重要提示（采集临床资料时需注意）
◆ 病史
（1）婴幼儿期隐匿起病，病史迁延。
（2）症状为发作性，应询问“发作”时以及间期表现、时间特点、诱因、伴随症状、发作后状态等。
（3）既往史、发育史。
（4）阳性家族史。
◆ 体格检查
（1）神经系统检查。
（2）一般情况：包括生长发育情况、皮肤毛发、气味、五官情况（特殊面容）、肝脾情况、皮肤皮纹、骨骼情况、等，有助于鉴别染色体病、代谢性疾病以及系统性疾病等。
（3）家族成员阳性体征。
入院前4个月，患儿无明显诱因出现点头拥抱样发作，表现为：突然点头，颈、躯干、四肢屈曲，双侧上肢内收呈现抱球样动作然后外展前伸，每天发作4～5次，每次5～30余下不等，在刚醒来或困倦时发作明显，伴或不伴大叫一声，有时有眼斜视，多数为闭眼，无面色改变，发作后疲劳明显。患儿先后接受左乙拉西坦［39mg/（kg·d）］、硝西泮［0.58mg/（kg·d）］、丙戊酸钠［30mg/（kg·d）］、托吡酯［5.88mg/（kg·d）］，均因无效自行停用。患儿发病前即较同龄儿发育落后，发作出现后无明显倒退。发作间期精神可，脾气暴躁，情绪易激动，饮食正常。
个人史：孕产史正常。新生儿期正常。发育里程碑落后（4个月抬头，7个月扶坐，至今仅能独坐不能爬行），但逐渐缓慢进步。无特殊疾病病史。
家族史：爷爷患有“癫痫”，35岁死于车祸；父亲背部可见“鲨鱼皮”斑，进一步追问：智力正常，无抽搐史。
◆ 辅助检查
（1）脑电图：明确异常放电部位、协助发作分型。
（2）头颅影像学（CT/MRI）：了解颅内病变位置、数量等。
（3）心脏超声、腹部超声、眼底检查以及眼眶CT或MRI、肺CT等：明确多系统脏器受累情况。
（4）智力测试：确定智力水平、明确受累程度。
（5）生化检查、血乳酸、血氨以及相关代谢检查：明确是否存在代谢异常等。
（6）基因突变检测：协助进一步确诊。
体格检查
体温36.5℃，呼吸22次/分，脉搏86次/分，血压85/50mmHg。神志清晰，可以逗笑，对声光刺激反应慢，不追视，易哭闹，不易哄劝。面纹对称，五官正常，头围47cm，毛发色黑、浓密。眼睑闭合有力，眼球运动灵活到位，右眼瞳孔不圆，左眼瞳孔圆形，对光反射灵敏，咽反射正常引出，余颅神经检查不配合。颈软，肌张力正常，四肢肌力检查不能配合但肢体活动自如、能够抵抗阻力。角膜反射、腹壁反射正常引出，双肱二头肌、肱三头肌、膝腱、跟腱反射正常引出，踝阵挛阴性，布氏征、克氏征阴性，双巴宾斯基征阴性，痛觉、触觉粗查存在，共济检查不能完成但抓物准确有力。心、肺、腹检查无异常。全身皮肤散在多处色素脱失斑，大小不等、形状不规则，桉树叶状居多，大小（3～26）mm×（3～12）mm不等。无特殊气味。掌纹正常。指、趾无畸形。可以独坐，坐位平衡尚可，俯卧位时肘支撑。
辅助检查 （1）头颅CT平扫：
侧脑室周围多发钙化灶及小结节，符合结节硬化表现。
（2）头颅核磁平扫：
双侧额、颞、顶叶异常信号、双侧脑室室管膜下多发小结节影，符合结节硬化表现（图1-3-1）。
（3）视频脑电图：
背景活动：清醒安静时两侧导联可见中等量低-中幅不规则4～7Hz θ波，夹有稍多低波幅18～25Hz β波，两侧对称。清醒闭目时双枕导联可见低-中波幅6～7Hz θ波，两侧对称。睡眠期：睡眠分期可见NREM Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，睡眠期两侧导联为中-高波幅不规则慢波，未见睡眠纺锤波，两侧对称。睁闭眼合作：不合作。异常波（发作间期）：全导间断性暴发出现高-极高幅不规则慢波，夹杂棘波、尖波、快节律、棘慢波、尖慢波等，呈高峰失律。监测中未见临床发作（图1-3-2）。
（4）心脏超声：
左室流出道前壁可见大小10mm×6.5mm的团状回声，右室壁可见一块大小14.5mm×10.5mm团状回声。提示心室内多发横纹肌瘤（图1-3-3）。
图1-3-1 头颅核磁
A.轴位T 1W加权像；B.轴位T 2W加权像
皮质结节：在T 1W上为等信号到低信号，在T 2W为较高信号，且受累部位脑回变形、膨大室管膜下结节：突向脑室腔内不规则结节，由于钙化缘故在T 2W上一般为低信号
图1-3-2 发作间期脑电图特点：高峰节律紊乱
图1-3-3 心室内横纹肌瘤心脏超声
（5）心脏MRI：
左右心室多发软组织包块及局部心肌不规则增厚，病变信号与心肌相似或略低，病变对左右心室流出道血流无明显影响，结合结节硬化病史，考虑多发横纹肌瘤可能性大（图1-3-4）。
（6）腹部B超：
肝、胆管、胰腺、脾脏、双肾未见异常。
（7）眼科检查（散瞳后直接镜查）：
眼压：正常；右眼内斜15°；双眼睑、结膜正常，双角膜清，前房中深，KP（-），Tyn（-）；右眼瞳孔不圆，左瞳孔圆；双眼晶体清；眼底：右眼视盘边界不清，静脉迂曲扩张，视盘颞侧可见大片视网膜下硬性渗出，黄斑区不清，视盘颞下方2.5PD处可见直径约3PD视网膜下肿物；左眼：视盘界清，C/D 0.3～0.4，视网膜可见豹纹状眼底，沿颞下静脉距离视盘1.5PD处可见前膜。提示右眼视网膜错构瘤诊断（图1-3-5）。
图1-3-4 心室内横纹肌瘤心脏MRI
图1-3-5 视网膜错构瘤
（8）眼眶CT：
未见异常。
（9）发育商GESELL测查：
37分（大运动42；精细运动39；语言22；个人-社交30；社会适应29）。
（10）生化全项、血常规、血氨、乳酸、尿液气相色谱分析、血液串联质谱分析：
正常。
（11）基因检测：
发现 TSC2基因c.225+4G＞A剪切位点突变（彩图1-3-6）。
图1-3-6 基因测序图
A.患者TSC2基因测序峰图；B.患者父亲TSC2基因测序峰图
【诊断】
1.定性诊断 （1）结节硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）：
患儿具有特征性皮损表现、眼底检查提示视网膜错构瘤诊断、影像学提示颅内多发结节尤其是室管膜下结节以及心脏横纹肌肉瘤，符合结节硬化症临床诊断标准中2条以上主要 ［1］ TSC2基因突变，进一步确定诊断 ［1］特征，因此临床确诊。基因检测发现。结合患儿病史中典型癫痫发作、智力体力发育落后以及阳性家族史，因此诊断明确。
（2）婴儿痉挛症（infant spasm）（症状性）：
患儿为11个月婴儿，7个月发病，隐匿起病，发作形式表现为典型痉挛发作、视频脑电图虽未监测到临床发作但发作间期脑电图呈现典型高峰失律特点，因此癫痫诊断成立。根据患儿发作形式为痉挛发作、发病前即已经有智力体力发育落后、脑电图显示典型高峰失律，考虑癫痫发作类型为婴儿痉挛症 ［2］。患儿影像学检查符合结节硬化特征，因此为症状性癫痫。
（3）智力低下（重度）：
患儿发育里程碑落后，GESELL测试结果为37分，支持智力低下诊断，程度为重度。
2.结节硬化症的诊断要点［1］ （1）临床诊断标准：
见表1-3-1。
表1-3-1 结节性硬化症临床诊断标准（2012年国际结节性硬化症共识会议）
续表
（2）基因诊断标准：
发现 TSC1或 TSC2基因的致病性突变即可确诊TSC。致病性突变是指可以明确影响TSC1或TSC2蛋白表达的突变；或某些不影响TSC1或TSC2蛋白表达，但已经确认可以导致 TSC的突变（如某些错义突变）。其他的基因变异需要慎重考虑。
【鉴别诊断】
鉴别诊断的重点在婴幼儿时期出现的具有点头拥抱样发作特点的癫痫发作以及非痫性发作。
1.婴儿良性肌阵挛（benign myoclonus of infancy）
类似痉挛的发作可以成串出现，经常在进食时出现。在生后数周至数月明显，多3～8个月出现，最晚15个月，通常在3个月后自行消失。临床表现为强直性或肌阵挛性抽搐，2～4秒钟连续成簇出现，每日发作次数不等可数次至上百次。受累部位以颈肌最多，即点头样发作，也常有上肢、躯干的强直或肌阵挛，多为屈曲前倾、伸直后仰者少见。有时有眨眼或面部肌肉异常表情，少有下肢受累，发作时无意识障碍。症状出现前后患儿精神运动发运正常、无神经系统异常体征、脑电图以及神经影像学正常。此为小婴幼儿常见的非随意运动，病程自限，预后良好，无需治疗。
2.点头痉挛（spasmus nutans）
临床特点为间歇性眼球震颤、点头和斜颈。起病于生后6～12个月间。眼震为单侧或双侧，为细小而快速的颤动、注视时加重、遮盖眼睛或入睡后消失；直立位时点头加重；有时在数秒钟内发生数次。点头与眼震的方向和速度不一致。斜颈为代偿姿势。患儿神经系统检查、眼部（包括视网膜）检查正常。病因不明，病程自限（多1～2年自然消失，最晚5岁），无需特殊治疗。
3.节律性运动异常（rhythmic movement disorder）
节律性运动从刚刚入睡开始，持续至浅睡期，表现为头、颈、躯干的运动，如摇头、点头、身体摇动等，认为这种运动与发育有关，随年龄增长而减少，1岁以下儿童约有半数有类似运动。如四肢也有节律性运动应鉴别癫痫发作。
4.婴儿早期癫痫性脑病（early infantile epileptic encephalopathy）
又称为大田原综合征（Ohtahara syndrome），发病年龄早于婴儿痉挛症，多在生后数日至3个月内。发作形式为单次或成串的痉挛发作，脑电图为爆发-抑制图形。患儿有严重的脑损伤或脑的结构性异常。治疗困难，多在患儿4～6个月时转变为婴儿痉挛症。
5.婴儿良性肌阵挛癫痫（benign myoclonic epilepsy in infants）
约1/3患儿有家族史，发病率低。4个月～2岁起病，发作形式在婴儿期为全面性肌阵挛发作，青春期后可有全面强直-阵挛发作。发作前后精神运动发育正常，发作间期脑电图正常，发作期为全导棘慢波、多棘慢波爆发。
6.婴儿严重肌阵挛癫痫（severe myoclonic epilepsy in infants，SMEI）
出生正常的婴儿在惊厥起病后神经系统状况进行性恶化，出现慢性严重脑损害。1/4病人有癫痫家族史，患儿首次发作多为热性惊厥复杂型，以后可有癫痫持续状态，1岁以后出现全身肌阵挛发作之后有复杂部分性发作可以泛化全身。肌阵挛出现时开始发育减缓并出现共济失调、腱反射亢进等神经系统异常。病初脑电图可以正常，之后出现阵发3Hz以上广泛棘慢波或多棘慢波发放，闪光刺激、困倦以及睡眠可以诱发放电，治疗困难。
7.早发型Lennox-Gastaut综合征
约不到半数Lennox-Gastaut综合征在2岁之前起病，20%有婴儿痉挛症病史。多数患者发病前即有神经系统异常。临床表现为三联症即癫痫发作（不典型失神发作、失张力发作、肌阵挛发作、强直发作等）、脑电图为广泛慢棘慢波、精神运动发育迟滞。
【治疗及转归】
1.治疗
因患儿家长拒绝应用促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）以及生酮饮食治疗，故选择抗癫痫药物治疗。
选用唑尼沙胺：1～2mg/（kg·d）起始，拟目标剂量8mg/（kg·d），至口服至4mg/（kg·d）时发作有减少，至出院时唑尼沙胺6mg/（kg·d），仍然可以观察到临床发作，仅仅有刚睡醒时轻微点头无其他伴随症状，每日0～2次不等，每次仅一下发作，未见明显不良反应。
2.转归
病人随访6个月记录显示，癫痫发作每日0～1次不等，仍为痉挛发作；语言以及运动能力略有进步；未进行影像学复查（头颅MRI、心脏B超、腹部B超，等）、眼科复查。
点评
TSC是一种常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，源于外胚层的组织和器官发育异常，导致神经系统、皮肤、眼同时受累，也可以引起中胚层和内胚层的组织如心、肺、肾、胃肠的不同程度受累，临床上可累及多个系统和器官，表现出复杂多样的症状，部分患者终生存在多种临床表现，如有中枢神经系统受累则症状出现早且危害严重。因此结合病史、查体以及影像学检查诊断并不困难。
目前主要为对症治疗，仅仅是能够缓解某些症状。①对于癫痫患者应正规服用抗癫痫药物（根据发作类型选用）、对于婴儿痉挛症等癫痫脑病患儿可以考虑应用促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）治疗，还可试用生酮饮食或根据影像学、脑电图定位致痫灶进行功能神经外科手术治疗；②针对面部血管纤维瘤以激光、液氮冷冻或电灼等面部整容为主；③对于心脏、肾脏、肺等重要脏器以定期监测明确受累情况以及评估功能状态为主，如心脏横纹肌肉瘤仅在导致流出道梗阻时考虑手术治疗否则应以监测为主、多数病例数年后可以明显萎缩；肾脏血管肌脂瘤多采用选择性肾动脉造影栓塞、肿瘤剥除术或肾脏部分切除术；肺淋巴管肌瘤病主要为对症治疗、激素疗法以及肺移植为主；对于室管膜下巨星形细胞瘤手术切除是目前的主要方式，适用于出现脑积水、颅压增高时，但术后复发率较高。
近年来mTOR抑制剂研究取得重大进展 ［3］，根据已经阐明机制靶向抑制mTOR活性可以纠正 TSC基因失活导致的mTOR过度活化，是特异性TSC治疗策略。已经有不少研究证实mTOR抑制剂对于TSC的主要症候可以有效逆转。目前国外已经有针对于室管膜下巨星形细胞瘤的适应证获等批准应用。
TSC是迄今为止少数可以依靠临床表现就能够诊断的遗传性疾病之一，虽然目前尚无特异有效治疗方法，但是早期诊断、监测重要脏器功能、正确对症治疗对于改善患者的预后有重要意义，并及时给予患者及家庭生育咨询能够大大改善患者及家庭的生活质量。
（王 旭）
参考文献
［1］NorthrupH，Krueger DA.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update：Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference.Pediatric Neurology，2013（49）：243-254.
［2］左启华.小儿神经系统疾病.第2版.北京：人民卫生出版社，2002：275-279.
［3］A.M.Cappellano，A.A.Senerchia，F.Adolfo，et al.Successful everolimus therapy for SEGA in pediatric patients with tuberous sclerosis complex.Child’s Nervous System，2013（29）：2301-2305.