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病例9 进行性四肢无力5个月——戊二酸血症Ⅱ型
【病例资料】
患儿，女，10岁3个月。进行性 四肢无力5个月。
病史
5个月前患儿无诱因出现活动后易疲劳，家长未予重视。4个月前病情加重出现四肢无力，行走不稳，能独行2～3米，竖头不稳，爱睡觉。43天前患儿出现说话语音减低，咀嚼无力，吞咽稍困难。20日前患儿不能独站、独坐。自病后无发热及抽搐，无排尿排便障碍，无感觉异常，无晨轻暮重特点。病前无感染、外伤史及疫苗接种史。
既往体健，无发作性肢体无力史。智力运动发育正常。无家族遗传病史。平素不爱运动，挑食（不喜食肉）。
重要提示（采集临床资料时需注意）
◆ 病史
（1）隐匿起病，病程呈进行性加重。
（2）肢体无力，近端重于远端，对称性。
（3）是否饮水呛咳？声音嘶哑？呼吸困难？语音减低？
（4）伴有尿便障碍、神经精神症状？
（5）诱因（感染、外伤）？家族史？易疲劳史？
◆ 体格检查
（1）肌无力为弛缓性麻痹，病理征阴性。
（2）咽喉肌、面肌及颈肩部肌肉？
（3）呼吸肌麻痹？
（4）自主神经体征：血压，心率及心律？
◆ 辅助检查
（1）血氨？乳酸？肌酶？血糖？肝功能？血脂？
（2）血气分析：酸中毒？低氧血症？
（3）血沉？自身抗体？
（4）肌电图？
（5）尿筛查？血串联质谱？
（6）肌肉病理检查？
体格检查
体温36.8℃，呼吸25次/分，脉搏90次/分，血压100/70mmHg。神志清晰，精神反应略弱，不能独走。声音低哑，咳嗽无力，双眼闭合有力，咽反射减弱，后滴状征阳性。深吸气时可见胸廓外展幅度减弱，双肺呼吸音清，未闻及啰音。心腹查体未见异常。四肢肌张力减低，肌力减弱，双上肢肌力近端Ⅲ级、远端Ⅳ级，双下肢肌力近端Ⅱ级、远端Ⅳ级。双侧肱二、三头肌腱反射减弱，双侧膝腱反射、跟腱反射未引出。颈无抵抗，布氏征及克氏征阴性，双巴宾斯基征阴性。深浅感觉检查正常，腹壁反射、提睾反射及肛门反射正常。
辅助检查
（1）血气：pH 7.36，PO 2 100mmHg，PCO 2 36mmHg，BE -4.5mmol。
（2）血糖：2.81mmol/L，余电解质正常。
（3）肌酶：肌酸激酶（CK）3062IU/L，肌酸激酶同工酶（CKMB）106IU/L。
（4）肝功：谷丙转氨酶（GPT）232IU/L，谷草转氨酶（GOT）766IU/L。
（5）血氨、乳酸、同型半胱氨酸及肾功：均正常。
（6）血沉、抗核抗体（ANA）、dsDNA及ENA：均正常。
（7）血脂四项：甘油三酯（TG）3.19mmol/L，余值正常。
（8）腹部B超：脂肪肝（轻～中度），余腹部实质脏器未见异常。
（9）肌电图：可疑肌源性损害。
（10）体感诱发电位、头颅MRI未见异常。
（11）尿筛查：除发现酮体、乙基丙二酸、戊二酸、2羟基戊二酸、双羧酸、特别是己二酸和甘氨酸结合体尿中排泄有增高外，未发现其他异常代谢产物。提示：戊二酸血症Ⅱ型、中链或长链脂肪酸氧化异常、2羟基戊二酸尿症可疑。
（12）血串联质谱：C10，C10：1，C14：1，C16：1，C4/C3，C8/C3，C14：1/C16增高；Met，Met/Phe，C8/C10降低，需要除外长链或极长链脂肪酸代谢异常的可能。
（13）肌肉病理检查：符合脂质沉积性肌肉病病理改变（图1-1-28）。
图1-1-28 肌肉病理（电镜）
（14）基因学检查： ETFDH基因编码区发现两个突变位点：c.250G＞A，p.A84T（错义突变，此突变位点来自其母亲），另一个突变点是：c.814G＞C，p.G272R（错义突变，此突变位点来自其父亲）。
【诊断】
1.定位诊断
本例患儿以四肢无力为主要表现，查体：肌张力减低、肌力减低（近端重），腱反射减弱或消失，病理征阴性，提示病变位于下运动神经元或肌肉；患儿肌酸肌酶增高，肌电图提示可疑肌源性损害，确诊定位于肌肉。语音减低，深吸气时胸廓外展幅度减弱，提示Ⅰ度呼吸肌麻痹。无尿便障碍及异常感觉平面，肛门反射正常可除外脊髓病变。无精神意识改变及锥体束征，可除外脑病变。
2.定性诊断
迟发型戊二酸血症Ⅱ型（glutaric aciduria type Ⅱ），呼吸肌麻痹Ⅰ度。
3.诊断要点［1～3］
（1）学龄期隐匿起病，症状进行性加重。
（2）四肢无力，呈对称性、弛缓性特征，近端重于远端。
（3）可伴有咽喉肌、咀嚼肌及呼吸肌麻痹等。
（4）可出现间歇发作性呕吐、低血糖和酸中毒等，或儿童期无任何症状。
（5）可有多囊肾或肾发育不良、脂肪肝、心包渗出、心肌肥大等。
（6）肌酸激酶轻～中度增高，肌电图提示肌源性损害，肌活检符合脂质沉积性肌肉病。
（7）尿液中大量戊二酸及其他有机酸的排出。
【鉴别诊断】
本病需要与周围神经病、神经肌肉接头处病变以及其他肌肉病等相鉴别。
1.吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）
是一种获得性免疫介导的多发性周围神经病。急性起病，四肢麻痹呈现上行性、对称性及弛缓性特征，可伴有四肢远端的主观和（或）客观感觉障碍，可伴有颅神经麻痹及呼吸肌麻痹，脑脊液呈现蛋白细胞分离，肌电图提示神经源性损害。本病急性起病，多数患儿肢体无力，远端重于近端，肌电图呈现神经源性损害有助于诊断及鉴别诊断。
2.重症肌无力（myasthenia gravis，MG）
本病是一种累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病，可表现眼睑下垂、吞咽困难及肢体无力，肌无力呈现迟缓性麻痹特征，具有晨轻暮重的特点，经休息或用胆碱酯酶抑制剂后症状减轻或消失，肌电图低频重复电刺激提示波幅递减，新斯的明试验阳性，血抗乙酰胆碱受体抗体阳性。晨轻暮重特征有助诊断及鉴别诊断。
3.其他肌肉病 （1）多发性肌炎（polymyositis）：
是横纹肌非化脓性炎性肌病，并可累及多个系统和器官。以肢体近端肌群无力为主要临床特点，常呈对称性，伴或不伴吞咽困难和呼吸肌无力，多伴肌痛、发热，绝大多数患者肌酶增高，血沉增快，自身抗体异常，肌电图肌源性损害，肌肉病理检查肌纤维间质、血管周围有炎性细胞浸润。伴发热、肌痛，炎症指标增高及肌肉病理检查有助疾病诊断。
（2）先天性肌病（congenital muscle disease，CMD）：
是一组非进展或缓慢进展的遗传性肌肉病，发病在婴幼儿期或儿童期，主要表现全身性或近端性肌肉无力，肌张力低下，骨骼畸形或关节挛缩，血清CK正常或轻度升高，肌电图常为肌源性损害，确诊依靠肌肉病理检查和基因学检查。骨骼畸形或关节挛缩及肌肉病理检查有助诊断及鉴别诊断。
（3）线粒体肌病（mitochondrial myopathy）：
是一组由线粒体结构和功能异常所致的疾病，四肢近端无力，活动后加重，休息后好转，明显不可耐受疲劳，腱反射减弱或消失，血乳酸、血乳酸/丙酮酸增高，肌电图多为肌源性损害，但也有少数呈神经源性受损，肌活检光镜下可见破碎红纤维（RRF），电镜下可见肌膜下或肌原纤维间大量异常线粒体堆积，可进一步行线粒体呼吸链酶复合体或DNA测定。血乳酸/丙酮酸增高、血/尿筛查及肌肉病理检查有助疾病诊断。
【治疗及转归】
入院后予低脂低蛋白高热量饮食，维生素B 2 10mg 3次/日口服，3日后加量至20mg 3次/日口服，左卡尼丁1g/d口服治疗，同时予护肝、营养肌肉等对症治疗。4天后病情开始好转，7天后能竖头、缓慢行走，20天后独立自如行走，无语音减低及咀嚼无力，复查肌酶、肝功均正常。
本病无特效治疗方法，目前所采用的治疗为在低蛋白、低脂肪、高碳水化合物饮食的基础上，给予核黄素（维生素B 2）、肉碱治疗有一定效果。维生素B 2为黄素腺苷二核苷酸的前体物质，是酰基CoA脱氢酶、电子转运黄素蛋白以及电子转运黄素蛋白脱氢酶的辅酶，可以刺激有缺陷的脱氢酶的残余活性，从而起到治疗作用。同时予以对症及支持治疗如护肝、营养肌肉治疗，加强呼吸道管理，预防肺炎及肺不张；如出现呼吸困难积极进行气管插管、气管切开以及辅助呼吸。咽喉肌麻痹者积极采取鼻饲喂养。
点评
戊二酸尿症Ⅱ型是一种以反复发作的非酮症性或低酮症性低血糖、脂质贮积性肌病、代谢性酸中毒及轻度的高氨血症为主要临床特征的遗传代谢性疾病。本病临床表现复杂，可分为新生儿型和迟发型两大类。新生儿型病情危重，常于出生后数日出现呼吸困难、肌张力低下、低血糖、代谢性酸中毒、高氨血症，多于新生儿早期死亡。尿有机酸分析可见典型有机酸谱。迟发型患者个体差异很大，婴幼儿患者可表现为间歇性发病，在感染、饥饿、腹泻、药物等应激状态下出现低血糖、代谢性酸中毒、高氨血症发作。年长儿多为隐匿起病，常于感染、腹泻后出现疲劳、肌肉无力，以心肌、骨骼肌、肝脏受累为主。一般检查多无低血糖、酸中毒及高氨血症，CK常明显增高，部分患者伴随肝功能异常、高乳酸血症与肉碱缺乏症，肌肉病理检查以脂肪沉积为主要特点。诊断需依赖尿有机酸、血脂肪酸、酯酰肉碱谱、肌肉病理等特殊检查，必要时需进行皮肤成纤维细胞酶学分析及基因诊断。本病无特效治疗方法，目前所采用的治疗为在低蛋白、低脂肪、高碳水化合物饮食的基础上，给予核黄素、肉碱治疗。
（王晓慧）
参考文献
［1］左启华.小儿神经系统疾病.第2版.北京：人民卫生出版社，2002：498-500.
［2］杨艳玲，木村正彦，袁云，等.戊二酸尿症Ⅱ型所致脂肪沉积性肌肉病的诊断与治疗分析.中华神经科杂志，2004（5）：438-441.
［3］梁雁，刘丽，魏虹，等.维生素B 2治疗有效的晚发型戊二酸尿症Ⅱ型.中华儿科杂志，2003（12）：916-920.