肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发生不仅仅是由于癌细胞的本身的特性，其与免疫系统之间的相互作用也起着重要作用。由于基因和表观遗传学的差异，癌细胞抗原的表达不同于宿主细胞抗原表达，免疫系统清除癌细胞的第一步就是能够识别肿瘤细胞。随后肿瘤细胞抗原提呈到T细胞，使得T细胞激活，最终杀灭肿瘤细胞。T细胞介导的免疫反应受到激活和抑制信号的双向调节。

负向调节分子、免疫检查点分子能够防止免疫反应的过度激活。检查点分子（协同抑制分子）包括CTLA-4、PD-1、淋巴细胞激活基因3（LAG3）等。正常的生理情况下，这些免疫检查点能够保护机体免于自身免疫和炎症的伤害；在肿瘤状态下，免疫检查点蛋白无法正常发挥功能，从而引起肿瘤耐受，最终使得肿瘤细胞逃过免疫系统的追杀。以这些分子为靶点，采用抗体进行免疫调节的研究越来越多，部分取得了可喜的成果。目前PD-1/PD-L1抗体，CTLA-4抑制剂已经批准上市，除此之外还有很多新的免疫抑制剂已经进入临床研究。

LAG-3是效应T细胞和调节性T细胞表面表达的一种免疫检查点受体。在T细胞活化、杀伤靶细胞的时候，LAG-3表达上调，用于关闭免疫反应，以避免T细胞杀伤健康细胞。因此，LAG-3能够控制T细胞反应、激活和增殖。

目前，这一领域研发速度较快的在研疗法包括REGN3767（Regeneron），IMP321（Immutep），BMS-986016（BMS），LAG525（Novartis），TSR-033（GSK）和双特异性抗体FS118（F-Star）等。

2019年ASCO上报告了：REGN3767（R3767，人LAG-3单克隆抗体）±Cemiplimab在晚期恶性肿瘤患者中的应用：Ⅰ期临床试验结果。REGN3767和Cemiplimab都是高亲和性的人源IgG4单克隆抗体。REGN3767阻断LAG-3/MHCII介导的T细胞抑制，Cemiplimab阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用。初步研究显示，晚期恶性肿瘤患者中应用时，安全性良好，未出现与其他ICIs药物不同的不良反应。REGN3767浓度是剂量依赖性的，并且不受Cemiplimab联用的影响。REGN3767 20mg/kg或是等效1 600mg固定剂量，Q3W，单药或与Cemiplimab联用是未来研究的可选方案。

不同于单抗，双特异性抗体拥有两个特异性抗原结合位点（或一个抗原的两个不同表位），可以同时作用于靶细胞和功能细胞（一般为T细胞），进而增强对靶细胞的“杀伤力”。目前国内有不少研究进行进入临床研究（附表1）。

KN 046是一种新型的双特异性抗体，既能阻断PD-L1与PD1的相互作用，又能阻断CTLA-4与CD80/CD86的相互作用。这项传统“3+3”剂量递增研究纳入晚期无法切除或转移的不能接受或不耐受标准疗法的实体瘤患者。先前接受过PD1或PD-L1免疫检查点抑制剂治疗也是允许的.KN 046静脉注射每两周一次（Q2W）。剂量极限毒性（DLT）评估期为28天。计划的剂量水平（DL）分别为0.3，1，3，5和10mg/kg。每8周根据RECIST 1.1进行疗效评价。截至2018年12月13日，已登记了10人（为0.3mg/kg时，N=1；1毫克/公斤，N = 3时；3毫克/公斤，N=3时；和为5mg/kg，N = 3）。中位疗程为8周（范围：2～24周）。为5mg/kg剂量下观察到1例DLT（3级免疫相关肝炎，总胆红素无升高，2周内可逆）。最常见的（≥30%）治疗相关紧急事件（TEAE）是疲劳、腹泻、恶心、呕吐，3例患者共观察到6种免疫相关的TEAE（腹痛、关节痛、肝功能异常、甲状腺功能亢进、恶心、鼻炎）。1例非小细胞肺癌患者（3毫克/公斤组）已证实完全缓解。为1mg/kg的组2例患者（TNBC和难治性RCC）显示长期疾病稳定状态（>12周）。在较低剂量时，KN 046被清除速度较快，可能是由于靶标介导的清除所致。剂量为3毫克/千克及以上时，半衰期（T1/2）约为7～9天，且血液中浓度达到饱和。单药KN 046具有可接受的安全性，与先前报告的其他免疫检查点抑制剂安全数据一致。初步疗效分析结果值得期待。最初的4个队列的药代动力学数据支持Q2W用药计划。目前，5mg/kg Q2W剂量水平的研究正在进行。

M7824兼具PD1和TGF-β双靶点，FDA授予其为治疗胆管癌的孤儿药。TGF-β是调节性T细胞区分体内正常细胞和外源细胞的信号源，当TGF-β信号被肿瘤利用，它就会促进肿瘤的进展并协助他们逃脱免疫系统的追捕。肿瘤细胞通过生成大量TGF-β，让癌细胞快速分离，同时抑制免疫细胞对它们的持续追杀。阻断该通路可与PD-1/PD-L1治疗起到联合作用，同时靶向这两个系统或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。2018年ASCO报道了M7824二线治疗晚期NSCLC患者的临床试验结果，共纳入80例之前接受过标准治疗的晚期NSCLC患者，这些患者随机分为M7824（500mg）剂量组（N=40）和M7824（1 200mg）剂量组（N=40）两个队列，2周一次。经过35.2周的随访，总人群的ORR为25%，其中M7824 500mg的ORR为22.5%，而M7824 1 200mg的ORR为27.5%。其中M7824 1 200mg队列中，针对PD-L1≧1%的患者，ORR为40.7%，而PD-L1≥80%的患者，ORR高达71.4%。2019年的ASCO展示了M7824与Pembrolizumab比较一线治疗PD-L1高表达NSCLC患者疗效的研究。另外，双特异性抗体MGD019靶向PD-1/CTLA-4，双特异性抗体LY3415244靶向TIM-3/PD-L1也在I期临床试验中。

TIM-3是TIM家族的一个受体蛋白，在T细胞、Treg细胞、先天免疫细胞（树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞）表面表达。TIM-3有多种配体，如磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）、半乳凝素9（galectin-9）、HMGB1和CEACAM-1等。

和其他免疫检查点分子不同的，TIM-3并非在所有T细胞激活后得以上调，仅在CD4+辅助T细胞1（Th1）和CD8+细胞毒性T细胞中上调，参与协同抑制作用，在由其配体galectin-9激活后，TIM-3会抑制效应T细胞的活性，并引起外周耐受。TIM-3在T细胞在肿瘤中的损耗中起着关键作用。TIM-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物的T细胞中高表达。在独立实验中，当抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。

目前在临床试验的TIM-3抗体有Tesaro的TSR-022、诺华的MBG-453及礼来的LY3321367等。

TIGIT（又叫Vsig9，Vstm3，WUCAM），是含Ig及ITIM结构域的T细胞和NK细胞共有的抑制性受体，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段。TIGIT和CD226（DNAM-1）竞争结合配体CD155（PVR，NECL5）和CD113（PVRL3，nectin-3）。体外阻断TIGIT后能增强NK和T细胞的活化及脱颗粒水平，并且也能增加细胞因子如IFN-γ的分泌；不同小鼠肿瘤模型中，TIGIT在NK和T细胞上表达显著上调。目前在临床研究的TIGIT抗体主要是Genentech的MTIG7192A及Genentech的MTIG7192A/RG6058，单独或者和PD-L1抗体Atezolizumab联用治疗晚期或者转移性肿瘤。

B7-H3也称CD276，属于Ⅰ型跨膜蛋白，胞外区包含两对相同的免疫球蛋白可变区和恒定区，胞内区很短，没有明确的信号基序。其mRNA水平的表达较为广泛，但蛋白表达相对局限在静息的成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞、羊水干细胞等非免疫细胞，以及受诱导的抗原提呈细胞、NK细胞表面。许多研究揭示B7-H3在多种肿瘤中过表达，包括黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌及其他肿瘤等，表达水平与患者预后不良和临床转归差密切相关，推测其参与了肿瘤的免疫逃避。虽然其分子机制还不明确，但作为一种可能的免疫检查点分子，是一个有前景的肿瘤免疫治疗靶标。多项研究也正在进行中。

VISTA（V-domain immunoglobulin-containing suppressor of T cell activation）属于免疫球蛋白家族，胞外结构域和PD-L1同源。人源的VISTA主要表达在CD4+细胞、CD8+T细胞、CD11b+亚群的单核细胞、淋巴细胞、骨髓细胞、树突细胞亚群和中性粒细胞。目前VISTA的细胞表面受体尚不清楚。VISTA对于抗原呈递细胞和T细胞有抑制作用。目前在临床阶段的VISTA抗体是强生的JNJ-61610588及Curis的小分子药物CA-170。

ICOS是新发现的一种共刺激分子，诱导表达于活化后的T细胞上。ICOS和CD28和CTLA-4同源，被认为是CD28家族的第三个成员。ICOS提供的共刺激信号能促进T细胞增殖，调节T细胞的分化，维持活化后T细胞（包括记忆性T细胞）的效应和功能，参与T/B协同，影响Ig类型转换。目前认为CD28在免疫应答的启动中发挥重要作用而ICOS则在应答的后期及维持效应阶段起更主要作用。ICOS的配体ICOSL（又称B7-H2、GL50，在小鼠上称为B7h、B7RP-1）和B7-1/B7-2具有较高同源性，被归为B7家族5-7。主要表达在B细胞上，在DC和Mφ上也有表达。但ICOSL不仅仅表达在造血细胞上，当受到炎症刺激时也表达于其他一些组织细胞上，这点和B7-1/B7-2不同。目前有两类候选药物JTX-2011及GSK3359609正在分别与不同的PD-1单抗药物开展联合用药的临床1期研究。

另外，还有多个分子靶点还在研究中，如CD27及CD70，肿瘤坏死因子受体（glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor，GITR），CD47及信号调节蛋白α（signal regulatory protein α，SIRP α），IDO抑制剂，KIR家族单克隆抗体，CD94/NKG2A等均有多项临床研究症状进行中，单药或者联合使用探讨，目前的数据也不断在更新中。