肝硬化（cirrhosis）是各种肝病的终末期改变，是一个复杂的演变过程，在这一过程中正常肝小叶被由纤维组织分隔的结构异常肝细胞结节所取代。这些结节通常是肝细胞受损伤后再生性增生形成，与正常肝实质结构相比，这种结节在功能上效率降低，血管之间的关系明显紊乱。组织学上有不同程度的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。

1.正常情况下血液从汇管区到中央静脉的流动是途经肝窦的，一旦出现纤维化、纤维间隔形成，就出现了肝脏血流动力学的紊乱。相当数量的血液经过纤维间隔中的血管直接从肝门到达肝静脉。这样血流异常造成血液未能与肝细胞直接接触及参与生理功能，不能完成氧气、营养物质交换及异生物质的移出。肝脏合成的物质如白蛋白、凝血因子等不能释放到血液中。

2.再生结节内肝细胞增生，肝板由2层或3层肝细胞构成，引起肝血窦间隙狭窄。血液与肝细胞接触面积减少、交换效率显著减低。

3.肝硬化纤维间隔和狭窄的窦间隙，远不如正常海绵状肝实质那样顺利通畅，时间长了会出现门脉高压。

肝硬化的病因：各种致病因子都可能引起肝脏损伤发生肝硬化（表1-1-3-1）。肝硬化中有少数病因不清楚，也称隐源性肝硬化。一些迹象显示许多隐源性肝硬化是源于非酒精性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），只是在病理诊断时没有明确的证据。还有一些肝硬化是由于特异性细胞角蛋白或胆小管转运蛋白的基因突变导致的。肝硬化依据病因可分为病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代谢性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、肝静脉回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和药物性肝硬化、营养不良性肝硬化、隐源性肝硬化等。在我国大多数为肝炎后肝硬化，少部分为酒精性肝硬化和血吸虫性肝硬化。

肝脏形态异常，早期肿大，晚期根据病因不同，可以缩小（常见于病毒性肝炎肝硬化），也可以增大（常见于淤血性肝硬化、酒精性肝硬化等）。外观呈灰褐色或棕黄色，表面有弥漫性大小不等的结节和塌陷区，质地硬，包膜增厚。切面可见肝脏正常结构被岛屿状结节代替。

纤维间隔和再生结节形成是肝硬化的主要形态学改变。

（1）正常肝小叶结构破坏或消失，被假小叶取代。

（2）残存肝细胞呈结节状再生和排列，其周围为纤维间隔。

（3）有的肝硬化如胆汁性肝硬化，汇管区间质增生增宽和纤维化。

（4）根据进程或发展阶段，会有不同程度的肝细胞水肿、脂肪变性，甚至坏死，以及不同程度的炎细胞浸润。

规范的肝活检病理检查应当包括：肝硬化诊断、病因评估、组织学活动度、进展分期以及是否有肝细胞癌的发生。病理医生诊断肝硬化的难易程度取决于所取得的标本状况。标本足够大，再生结节足够小，就很容易做出诊断。相反，从一个大的硬化结节中心取出的一条纤细肝组织或者碎片状肝组织是很难做出诊断的，病理医生仅仅提示可能为肝硬化。当肝硬化未充分形成以及肝硬化病变并不是弥漫性分布时，会造成穿刺诊断困难或出现误差。

肝活检穿刺针的类型也会影响诊断的难易程度，使用很细的穿刺针取出的组织对诊断肿瘤或许是足够的，但对于许多疾病来说要做出准确的诊断也许是不够的。例如，在对慢性肝炎进行分期时，CT引导下的细针针刺活检可能会把肝硬化诊断为桥接纤维化。

需要注意的是，在诊断肝硬化时，针刺活检往往比楔形活检更有价值。楔形活检虽然组织块大，但大多是肝被膜和被膜下肝组织，正常情况下有更多的纤维组织分割，常常会误诊为肝硬化或者增加诊断难度。楔形活检组织被膜下过多的纤维组织和血管必须与肝硬化的改变相区别。肝硬化纤维分隔延伸至整块活检组织、具有弥漫一致的特点，但是肝被膜下纤维仅仅是出现在被膜与紧邻被膜下的区域（图1-1-3-1、图1-1-3-2）。

肝硬化组织学诊断的两个基本标准是结节形成和纤维化，反映了肝硬化的定义。一旦发现有明确纤维间隔包绕的结节，肝硬化的诊断就很容易做出。但是在对慢性肝炎肝活检评分时，由于标本破碎造成容易低估纤维化的分期。这时就要结合临床和实验室检查进行病理诊断。

另外，肝硬化是否可逆转是一个有争议的问题，一定要考虑活检标本的类型、标本本身可能存在误差以及肝硬化的发展阶段等各种因素，病理医生应该保持严谨认真的态度。肝硬化通过治疗后肝脏纤维化逐渐减轻，但这并不能说明肝细胞板结构和血管之间的关系也恢复到了正常。因此对于不同原因肝硬化逆转的报告要非常慎重。肝硬化的诊断需要病理医生和临床医生密切沟通和交流，单纯依靠组织形态学有时难以明确诊断甚至出现误诊。

病理医生很难通过活检标本来准确评估肝脏结节的大小，这一点对患者来说通常并不重要，而且根据结节大小对肝硬化进行分类的方法已经不再适用，因为对于临床来说病因学分类会更加重要、更有意义。

肝硬化的病因多种多样、复杂重叠（表1-1-3-1）。肝硬化是各种原因引起的肝病发展至终末期出现的改变，其形态结构较为单纯，提示发病因素的形态特点在肝硬化阶段大多已经不再明显甚至完全消失，所以多数情况下单纯依靠组织形态学是难以找到病因的，必须结合临床病史综合分析。

能够对病因起到提示作用的形态改变有以下几点：

①病毒性肝炎后形成的结节倾向于圆形。②胆道疾病如原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）和先天性胆道闭锁发生的结节则形状不规则（七巧板样），称作胆汁源性肝硬化，但由于受到样本限制，在穿刺肝组织中这种模式在实际工作中常难以见到。然而结节周围有水肿、胆管反应和慢性胆汁淤积（羽毛状变性）等会对诊断胆汁性肝硬化会有提示和帮助。③静脉流出道（中央静脉）周围区域的纤维化和肝窦扩张常见于酒精性肝病。④融合的纤维化瘢痕取代了邻近多个小叶的位置，常见于病毒性肝炎、自身免疫性肝炎或者药物性肝损伤在数月内迅速进展而形成。

对胆管数目的评估在诊断肝硬化中非常重要。胆管和动脉往往伴行，孔径大致相当，数量大致相同。但是病理医生应牢记的是在同一张切片的一个层面上不是所有的汇管区都必须包含有一个胆管。明确的胆管消失通常提示原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。在一些病例中肝内胆管缺失与药物相关，所以临床和病史很重要。

脂肪性肝炎常见于酗酒和患非酒精性脂肪性肝病的高危人群，以及药物因素，有时查不到任何明显的发病原因。

慢性肝炎病变，尤其是界面炎和淋巴细胞浸润，常常提示病毒感染可能。肝细胞异型增生也常和病毒感染有关，而毛玻璃样肝细胞的出现要考虑乙肝或者药物性肝炎可能。淋巴细胞的聚集或淋巴滤泡的形成提示可能存在有丙型肝炎病毒感染。浆细胞大量浸润提示有可能是自身免疫性肝炎，但也会见于病毒性肝炎的组织中。

肝实质中重度铁沉积，常常意味着遗传性血红蛋白沉积症的可能性。然而，如果是轻度铁沉积或者主要沉积在吞噬细胞和肝巨噬细胞内，则往往表明另有原因。如同胆汁性肝硬化一样，在遗传性血红蛋白沉积病中形成的肝硬化结节有时是不规则的。无论何种原因的肝硬化，都常常可以检测到铜和铜结合蛋白。在结节边缘处铜聚集出现时多提示是由胆汁性疾病造成，Wilson病时整个结节都呈铜染色阳性，但是其他的结节可以为阴性。在Wilson病的一些阶段，铜检测可能阴性，所以铜阴性不能排除此病。检测α1-抗胰蛋白酶小体时，免疫组化的方法检测要比D-PAS的方法更敏感。

活动度是一个表示肝硬化进展速度的术语，活动性肝硬化具有慢性肝炎的病理改变，有界面炎和不同程度的坏死，常常用慢性肝炎分期G2或以上表示。非活动性肝硬化或者称静止性肝硬化，其炎症活动轻微或者无炎症及坏死，则常以G0或G1表示。

在非活动性或者静止性肝硬化时，纤维间隔与小叶间的界面是清晰可辨的。炎细胞浸润轻微，并且局限在纤维间隔内。没有或者几乎没有灶性坏死或小叶内炎症。相反，在活动性肝硬化，界面由于肝细胞损伤及炎症浸润变得模糊不清，肝实质有肝细胞损伤和炎症。肝硬化任何阶段都可以出现临床生化和病理形态不一致的现象，一个重要原因就是肝硬化的活动程度在肝脏的不同部位常常是不同的。

出现肝细胞增生结节，结节周围无纤维化包绕或者纤维化不明显，结节的周边肝细胞挤压呈条索状。必要时进行网织纤维染色和Masson染色加以鉴别。

肝小叶结构保存完整，但是可以看到汇管区胆管畸形，常常是胆管分散在汇管区周边、数量增多、管腔不规则。汇管区纤维致密，可有轻度的中性粒细胞性胆管炎及其周围炎，但是缺乏病毒性肝炎和AIH的活动性改变。

当慢性肝炎伴纤维化及结构异常时，需要与活动性肝硬化鉴别，需要结合临床病史及其他实验室检查，不能单纯依靠肝活检来诊断。

高分化肝细胞癌的细胞板结构会更加异常，网状纤维缺乏或消失，细胞具有恶性的细胞学特点。其次，肝细胞铁沉积经常见于不同病因导致的肝硬化，但在肝细胞癌通常见不到。

随着影像学的进展和移植术后对切除肝硬化肝脏检查手段方面研究的增多，对越来越多的异型增生结节有了进一步的认识。异型增生结节分为低级别和高级别，从形态上与肝硬化结节区分难度很大，而且辅助检查手段如特殊染色、免疫组化和分子病理，虽然做了一系列探索，但是到目前为止还没有发现特异性的敏感指标。不同于大再生结节的是，异型增生结节含有异型增生（非典型增生）的肝细胞和膨胀性生长方式。大再生结节与低级别异型增生结节之间的鉴别经常是困难的，就像高级别异型增生结节与高分化肝细胞癌的鉴别一样困难。在对癌前病变结节进行诊断和鉴别时，一定要牢记结节的肝穿标本不能代表整个结节，并且在穿刺未取到的部位中可能已经有肝细胞癌发生。