第二部分　各论

因食管本身所具有的高度可扩张性，使食管癌患者往往在病变浸润食管周径二分之一以上、出现严重吞咽梗阻症状时才就诊，所以确诊时只有约25%的早期食管癌患者能考虑手术治疗，75%患者由于肿瘤侵犯主动脉、气管、支气管以及出现食管气管瘘、恶性胸腹水、肝肺骨等全身广泛转移、恶病质、心肺功能差或由于存在其他禁忌证而失去外科治疗机会。尽管目前以外科手术为主的综合治疗使局部晚期食管癌的治疗取得一定疗效，但对无手术指征的晚期食管癌患者，进行放疗及化疗的综合治疗结果仍不满意，平均生存期仅10个月。

我国食管癌90%以上是鳞癌，食管癌骨转移率相对较低，国内大样本报道食管癌骨转移率约0.7%～5%。西方国家由于食管癌中腺癌所占比例高，骨转移率相对较高，美国Quint等统计838例初诊食管癌，同期骨转移发生率9%，尸检报道食管癌骨转移发生率5.2%～8%，均为20世纪80年代之前的统计资料，其骨转移的诊断主要靠普通X光片及尸检获得。随着检测手段的进步，骨ECT以及MRI检测的敏感性提升，目前食管癌骨转移的发生率报告在10%～20%。

虽然骨转移在食管癌中较肝、肺转移少见，但骨转移可引起疼痛、运动感觉障碍、脊髓压迫、病理性骨折、高钙血症等骨相关事件（skeletal-related events，SREs），严重影响患者的预后。

肿瘤骨转移的产生是一个较为复杂的过程，肿瘤细胞随血流到达骨髓后，通过与成骨细胞、破骨细胞及骨基质细胞的相互作用，破坏骨组织，释放出骨组织中贮存的多种生长因子，使肿瘤细胞不断增生形成转移灶。根据骨骼破坏的类型，食管癌骨转移可分为溶骨性、成骨性、混合性三种类型。

食管癌骨转移部位的骨骼分区参照Wilson法划分为5大区域：

胸部骨：锁骨、胸骨、肩胛骨、肋骨；

脊柱：颈椎、胸椎、腰椎；

骨盆：髂骨、坐骨、耻骨、骶骨及骶髂处；

四肢骨：股骨、肱骨、桡骨；

颅骨、颌面骨。

骨转移常见转移部位依次为脊柱（39.8%）、胸部骨（25.5%）、骨盆（20.8%）、四肢骨（9.5%）、颅骨颌面骨（4.3%），其中最常见部位是脊柱和骨盆。原发部位于食管颈段、胸上段、胸中段、胸下段4组间在骨转移部位的分布上无差异。骨转移至不同部位可引起相应部位的症状。

肋骨转移引起的胸痛，多表现为胸壁部位局限的、有明确压痛点的疼痛。而四肢或躯干的骨转移引起该部位的局限性疼痛及放射性疼痛。

脊柱转移引起后背部正中或病变部位疼痛以及脊髓的压迫症状，脊髓受压后的变化与受压迫的部位、外界压迫的性质及发生速度有关。随着病因的发展和扩大，脊髓、脊神经根及其供应血管受压并日趋严重，一旦超过代偿能力，最终会造成脊髓水肿、变性、坏死等病理变化，出现脊髓半切或横贯性损害及椎管阻塞，引起受压平面以下的肢体运动、感觉、反射、括约肌功能以及皮肤营养功能障碍，严重影响患者的生活和劳动能力。

骨转移是病理性骨折最常见的原因，特别是溶骨性骨转移，有时因病理性骨折后骨转移才被发现。临床表现有休克、软组织损伤、出血等。

症状表现在消化、运动、神经、泌尿等系统。厌食、恶心、呕吐、便秘；乏力、肌肉疲劳、肌张力减低，烦渴，多尿；嗜睡、神志不清，甚至昏迷。病程长时，可以发生组织内钙沉积，如结膜、关节周围沉积及肾结石。高钙血症的临床表现与血钙升高幅度和速度有关。高钙血症分度如表4-1：

这种方法是骨骼检查最常用的方法，但此法对骨转移癌的早期诊断较为困难，一般只有当骨骼被癌肿破坏达1cm以上且骨骼脱钙达到50%～70%时，X线平片才能观察到局限性的骨密度减低、骨小梁模糊或消失等征象。

CT对食管癌癌骨转移的诊断比X线灵敏，能发现早期骨质破坏，一般无假阳性，但难以发现跳跃性椎体转移灶。

MRI对骨转移的诊断高度敏感，当疑有骨转移者应常规行骨核素显像检查，对多发性且明显放射性浓聚者判断为骨转移，而对于单发浓聚者采用X线平片或CT进一步证实，而多发性浓聚不太明显者宜采用MRI检查。MRI的检测骨转移的优点在于：①可三维成像，定位准确；②检查范围比较广，对早期发现和准确诊断四肢、骨盆、脊柱的转移瘤有独到的优点，它能显示出纵轴上的侵犯范围、髓腔内原发灶和转移灶，显示跳跃性转移灶；③直接显示受累血管情况，不需注射造影剂；④正常组织与转移瘤组织显示的对比度好；⑤骨髓破坏显示比较清楚；⑥无放射性损伤。

大多数骨转移T ₁加权像为低或等信号，T ₂加权像为高信号，但由于骨转移瘤的表现型不同，MRI的信号特点亦有相应的变化。同时，MRI直接使肿瘤和骨髓成像，从而不致使成骨活性不高的病变（核素扫描为假阴性结果）漏诊。MRI的这一优点已使其在某些方面取代了核素扫描成为骨转移诊断的金标准。

对骨转移的诊断率较高，能在X线平片及CT发现骨转移之前3～6个月检出转移灶，对于多发性骨转移诊断假阳性极少，对于单发性有一定假阳性。

这种检查方法能观察到一般的影像学检查手段难以发现的微小病变。在判断疾病复发和转移时有一定优势，但不作为常规检查手段。

这种方法能明确诊断出骨转移癌的病理类型，对指导该病的治疗具有十分重要的意义。

食管癌骨转移发生在不同的部位引起不同的临床表现，以骨损害、疼痛为主要表现。骨ECT较敏感，但是特异性不强，一般作为筛选手段，结合骨ECT、X线平片、CT或MR任意一种影像学即可诊断骨转移。

晚期食管癌患者骨转移所致的骨相关事件已无有效治疗手段来达到治愈的目的，但可以通过积极的止痛治疗及对症处理来预防相关并发症，提高食管癌患者的生活质量，延长生存。

双膦酸盐（BPs）是癌症患者高血钙症和骨相关事件治疗的标准药物之一。数据显示，双膦酸盐可以有效缓解实体瘤骨转移所带来的骨痛。然而，双膦酸盐治疗方案并不是一种疼痛缓解治疗的替代性方案。双膦酸盐第一次静脉注入后，疼痛出现、甚至会加强，止痛药物（如对乙酰氨基酚）剂量增加是有必要的。双膦酸盐治疗开始前有必要进行预防性牙科检查。

地诺单抗（denosumab）是一种靶向RANK配体的抑制剂，主要用于预防癌症患者的骨相关事件。临床研究发现，相比唑来膦酸，地诺单抗可以延缓乳腺癌或去势治疗耐受性前列腺癌骨转移患者骨相关事件的出现。从疼痛治疗结果分析，相比唑来膦酸，地诺单抗可以延缓中度疼痛的发生并减少止痛药的使用量。不过，地诺单抗治疗开始前也需要进行预防性牙科检查，以防止下颌性骨坏死的发生。

骨转移属于食管癌发展到晚期的表现形式，患者中50%～90%发生疼痛，其中50%属于剧烈疼痛，30%为难忍性剧痛。转移瘤患者的疼痛治疗包括放疗、化疗、外科姑息性手术、分子靶向治疗、免疫治疗等，部分患者可考虑应用中药外用止痛治疗。骨痛治疗可遵循世界卫生组织（WHO）三阶梯止痛治疗指南。此外，骨相关事件的预防康复还可以采取将止痛药物与放射治疗、放射性同位素和靶向治疗联合。

根据世界卫生组织癌痛三阶梯止痛治疗指南，癌痛药物止痛治疗的五项基本原则如下：口服给药、按阶梯用药、按时用药、个体化给药和注意具体细节。应当根据食管癌骨转移疼痛患者的性质、程度、正在接受的治疗和伴随疾病等情况，合理地选择止痛药物和辅助镇痛药物，个体化调整用药剂量、给药频率，积极防治不良反应，以期获得最佳止痛效果，且减少不良反应。

1）扩容、促尿钙排泄。

2）利尿：争取尿量达到3～4L，避免用噻嗪类利尿剂。

3）限制钙摄入。

4）降钙素：起效快，但疗效不如双膦酸盐。

5）抑制破骨细胞活性：中度或重度高钙血症应用双膦酸盐是一种有效方法，推荐确诊后尽早用药，2～4日起效，4～7日达最好疗效，60%～70%的患者血钙可降至正常水平，效果持续1～4周，再次用药与前次间隔7～10天。

除合理应用双膦酸盐等治疗外，患者的翻身、搬动、起床、坐、立、行走，都需要注意，防跌倒，防骨转移部位过度负重，防用力不当、防突然扭转身体等动作，以减少因活动不当所致骨转移部位发生病理性骨折的风险。

对食管癌骨转移患者应采用综合性治疗，包括手术、放疗、双膦酸盐类药物治疗、对原发病的系统治疗（全身化疗和分子靶向治疗）、疼痛治疗、营养支持治疗等。

食管癌骨转移患者应预防五大严重的骨相关事件。第一是病理性骨折；第二是由于严重骨痛，患者需要接受放疗；第三是患者因为骨转移而需要手术；第四是高钙血症，这是因为骨转移破坏了骨组织，导致大量的骨钙释放出来，游离到血液中，引起血清离子钙浓度的异常升高，威胁生命健康；第五，如果骨转移发生在脊椎，那么就有可能造成脊髓压迫，造成瘫痪。

手术治疗在骨转移瘤的综合治疗中占有特殊的地位，特别是骨转移瘤引起的病理性骨折、脊柱不稳、脊髓压迫和疼痛，非手术治疗往往难以达到确切的疗效。对骨转移瘤患者进行手术治疗，需掌握好手术适应证，选择合适的术式，手术治疗骨转移瘤能缓解患者的疼痛，提高生活质量，并在合适的情形下延长患者的生命。但是，骨转移瘤的手术也同样有并发症，如感染、血肿和内固定松动等。

具体手术适应证如下：预计患者可存活3个月以上；全身状况好，能够耐受手术创伤及麻醉；预计外科治疗后较术前更好的生活质量，能够立即活动，要有助于进一步治疗和护理；预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；经全身治疗后，溶骨病灶趋于局限、骨密度增高；孤立的骨转移病灶；病理骨折风险高者。

放射治疗在治疗骨转移和转移性脊髓压迫症（MSCC）相关的疼痛领域有特殊的功效。随机前瞻性试验表明，放射治疗可以缓解60%～80%患者的疼痛症状。美国放射肿瘤学协会（ASTRO）对骨转移相关疼痛的治疗，根据疼痛级别给出了不同的方案，常见的姑息性放疗计划有单次大剂量8Gy、4Gy×5次、3Gy×10次。姑息性放疗获得最好疗效的时间一般在2～4周后。立体定向放射治疗已成为一种新的治疗选择，它一般采用单剂量（10～16Gy）或低分割（9Gy×3次或6～8Gy×5次），避免过度照射肿瘤周围的正常组织，例如椎骨或脊髓。

除外照射治疗外，核素内照射治疗也是可选择的方式之一。放射性核素聚集于转移病灶区，止痛显效及持续时间类似体外照射。优点为缓解广泛性骨转移疼痛，出现新的骨转移疼痛病灶发生率较低；缺点为骨髓抑制，发生率较高且恢复缓慢（12周）。禁忌用于硬脑脊膜外的病变，10%治疗初期短暂疼痛加重。目前骨转移癌放射性核素治疗的常用药物包括 ⁸⁹Sr和 ¹⁵³Sm。 ⁸⁹Sr是骨转移内科放射治疗中最常用的核素药物，半衰期50.6天，组织中最大射程6.67mm，发射纯β射线，化学性质类似于钙，聚集在成骨活跃的部位。 ¹⁵³Sm的半衰期为46.3小时，组织中射程为3.4mm，发射β及γ射线。核素治疗的适应证和禁忌证如下：

（1）骨转移肿瘤患者伴有明显骨痛；

（2）经临床、CT或MRI、全身骨显像和病理确诊多发骨转移肿瘤；

（3）WBC>3.5×10 ⁹/L，PLT>80×10 ⁹/L。

（1）骨显像示转移灶仅为溶骨型冷区；

（2）严重骨髓、肝、肾功能障碍的患者；

（3）近期（6周内）进行过细胞毒药物治疗的患者。

姑息性系统性治疗包括姑息性化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。

姑息性化疗是临床上针对手术后复发、转移或就诊时不能切除的晚期食管癌患者的一种姑息治疗手段。其治疗目标并不是彻底地消灭肿瘤，而是平稳地控制肿瘤进展，缓解患者的痛苦，延长生存期。目前对于姑息性化疗的时间尚无统一标准，姑息性化疗始终会在“人瘤共存”中进行。随着化疗药物研究的不断进展，使得姑息性化疗能够有效抑制肿瘤病灶的快速生长，同时长期用药以维持稳定。一般以获得良好的抗肿瘤效果、最小的不良反应以及患者生活质量得到明显改善为姑息性化疗方案的选择原则。大量文献报道显示，姑息性化疗对晚期食管癌患者延长生存时间和改善生活质量有重要意义。同时研究发现，姑息性化疗对于年轻与年老患者在不良反应、生活质量以及延长生存期方面并无明显的差异。

随着精准医疗时代的到来，分子靶向治疗逐渐成为恶性肿瘤治疗领域研究的热点。越来越多的研究证实，分子靶向治疗是晚期食管癌的一种有效治疗手段。目前，针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、原癌基因人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）分子靶点的靶向治疗药物在晚期食管癌治疗中已取得一定疗效。研究报道，分子靶向治疗联合化疗治疗晚期食管癌有效率40%～50%，中位生存时间在9～16个月。新型免疫检查点抑制剂PD1针对晚期食管癌的总缓解率约为30%，中位缓解持续时间为15个月。由于分子靶向药物和PD1/PDL1、CTLA4等免疫检查点抑制剂目前处于Ⅲ期临床试验阶段，其疗效和安全性仍需多中心、大样本的随机对照研究进一步明确证实。

中医药不但增强化疗药物对肿瘤的抑制作用，而且还可以减轻化疗药物导致的消化道反应、骨髓抑制等不良反应，保护各脏器免受损伤，提高机体免疫力，提高患者生活质量，保障化疗顺利进行。

根据放射性治病特点，当属中医学“热毒”“火毒”范畴。晚期食管癌患者接受放射治疗之后，机体被辐射之热邪灼伤，造成体内热毒之邪过盛，邪气伤阴耗气、损伤机体津液，损害脾胃之功能，影响气血生化之源，造成气阴两虚、脾胃失调、气血损伤或瘀毒热盛等证。根据其发病机制，中药多选用益气养阴、清热解毒之品，如沙参麦冬汤、清燥救肺汤或五味消毒饮等；饮食中应增加黄瓜、莴苣、梨子、银耳等以养阴生津。

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