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第四节 恶性肿瘤骨转移相关的高钙血症的诊断和治疗
肿瘤合并高钙血症(malignancy-associated hypercalcemia,MAHC)是指肿瘤所致的血清钙水平>2.75mmol/L,并引起一系列临床综合征。高钙血症是肿瘤中最常见并危及生命的代谢性急症。国外报道,15%~20%的肿瘤患者会发生高钙血症,发生率与病种相关。在骨髓瘤及乳腺癌中发生率最高(约40%),其次是非小细胞肺癌,也见于结肠癌、前列腺癌及小细胞肺癌。恶性肿瘤骨转移及骨病变患者发生高钙血症的主要原因是肿瘤侵犯骨骼,破骨细胞活性增加,导致骨吸收、骨溶解,大量骨骼钙释放入血;另外,肿瘤分泌异位甲状旁腺激素、异位前列腺素、异位破骨细胞激活因子也是引起癌症相关高钙血症的重要原因。
一、诊断
1.临床表现 (1)神经系统功能紊乱:
嗜睡、意识模糊、反射减低、肌无力、震颤、冷漠或焦虑不安;高钙危象时可出现谵妄、惊厥、昏迷。
(2)心血管和呼吸系统症状:
心肌的兴奋性、传导性降低,可引起血压升高和各种心律失常。心电图可见心动过缓、P-R间期延长、Q-T间期缩短等。支气管分泌物黏稠,黏膜细胞纤毛活动减弱,易导致肺部感染、呼吸困难。
(3)泌尿系统症状:
烦渴、多尿、肾功能不全,也易发生泌尿系统感染和结石。
(4)消化系统症状:
恶心、呕吐、腹痛、便秘,严重时可发生肠梗阻。钙可刺激促胃液素和胃酸分泌,故高钙血症者易发生消化性溃疡,且钙刺激胰酶大量分泌,故可引发急性胰腺炎。
血清钙水平高于3.75mmol/L时称为高钙血症危象,患者易死于心脏停搏、坏死性胰腺炎和肾衰竭等,严重威胁患者生命。
2.实验室检查
血清总钙正常值为2.25~2.74mmol/L,高于2.75mmol/L即为高钙血症(2.75~3.0mmol/L为轻度升高,3.1~3.75mmol/L为中度升高),高于3.75mmol/L时称为高钙血症危象。血钙以离子钙和结合钙2种形式存在,各占约50%,其中结合钙绝大部分与血浆清蛋白结合。由于高钙血症的症状与离子钙浓度升高有关,与结合钙无关,因此,白蛋白水平低下、营养不良的患者测定离子钙的水平对决定是否治疗有帮助。多发性骨髓瘤患者由于过量产生的副蛋白与血清钙异常结合,可以有血清钙水平升高,但游离钙水平并不升高的情况。低蛋白血症患者也可以产生高钙血症的症状。高钙血症患者的生化检查还经常出现碱性磷酸酶水平、血清尿素氮和肌酐水平增高,低血钾,低氯性碱中毒,血清磷的浓度多变(但明显升高较少见)。
二、治疗
通常对于轻度高血钙不采取控制血钙的措施;对于有症状、体征的中、重度高血钙患者,需立即治疗。双膦酸盐是目前治疗高钙血症的有效治疗方法,推荐及时应用双膦酸盐治疗(证据级别:Ⅰ;推荐级别:A)。降钙素缓解高钙血症起效较快,但疗效不及双膦酸盐。扩容、促尿钙排泄等其他方法也是缓解高钙血症的简易方法,建议根据病情选择综合治疗。
高钙血症可危及生命,因而需要及时治疗。高钙血症的主要治疗方法如下:
1.补液
补充足量的水分,争取每日尿量达3~4L,可以恢复血容量,增加肾小球滤过率,抑制肾小管对钙的重吸收。同时注意维持水、电解质平衡。
2.利尿
在补充水分的同时,应注意合理使用利尿药。当补液使患者的血容量恢复正常时,给予呋塞米等利尿药有助于利尿,并可阻断肾小管对钙的重吸收。例如呋塞米40~80mg静脉注射,必要时重复用药。避免使用可增加钙重吸收的噻嗪类利尿药或使肾血流减少的药物及H 2受体拮抗药。
3.限制钙摄入
避免摄入含钙量高的食品,避免补充维生素D、维生素A或其他维A酸类药物。
4.抑制破骨细胞活性
双膦酸盐类药物是抑制破骨细胞活性及降低血钙的有效药物,恶性肿瘤骨转移相关的高钙血症更适于首选抑制破骨细胞活性的双膦酸盐类药物控制高钙血症。中度或重度以上的高钙血症即应开始用双膦酸盐治疗。对于血清校正钙值≥3.0mmol/L的高钙血症患者,唑来膦酸的推荐剂量为4mg,静脉输注时间不少于15分钟。给药前,应该检测患者的血清肌酐水平,并评估患者的水化状态,保持每天尿量达2L。用药剂量及间隔时间应根据患者的血钙水平和肾功能等情况确定,应个体化用药。唑来膦酸再次用药必须与前一次用药时间间隔7~10天。
鲑鱼降钙素也可用于治疗高钙血症,用法为2~8IU/kg(或100~400IU),静脉或皮下注射,每日4次。鳗鱼降钙素0.4~1.6IU/kg,均为皮下或肌内注射,每6~12小时重复注射,停药后24小时内血钙回升。起效快,但效果不如双膦酸盐显著,多次注射后作用渐弱,不适于长期用药。
5.血液或腹膜透析
患者合并肾功能不全时,行血液或腹膜透析治疗可解救患者的高钙血症危象。
6.抗癌治疗
当抗癌治疗可能控制肿瘤及病情恶化时,应争取机会进行抗癌治疗,以利于更好地控制高钙血症。