混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）是Sharp于1972年提出的一种血清中有高滴度斑点型抗核抗体（ANA）和抗U1RNP（nRNP）抗体的结缔组织病。本病是一组有雷诺现象、双手肿胀、多关节痛或关节炎、肢端硬化、肌炎、食管运动功能障碍、肺动脉高压等特征的临床综合征。部分患者随疾病的进展可成为某种确定的弥漫性结缔组织病（如SSc、SLE、PM/DM、RA）。

本病病因及发病机制尚不明确。目前认为B淋巴细胞的高反应性导致高滴度的抗U1RNP抗体及抗U1-70kd抗体，外周血中抗U1-70kd反应性T细胞的存在及T淋巴细胞的活化，U1-70kd抗原的凋亡修饰和针对修饰抗原的自身免疫，以及与HLA-DR4、DR5的遗传学相关因素，参与MCTD发病。我国MCTD发病率不明，但并非少见。

中医学文献中无此病名，但本病与“皮痹”“肌痹”“周痹”“阴阳毒”“历节病”等的临床症状有相似之处；有肾炎、肾功能损害者可属“水肿”；有肝损害者属“黄疸”“胁痛”；有急性心内膜炎、心肌损害者属“心悸”；有肺功能异常、呼吸困难为“喘证”；食管功能障碍临床出现吞咽困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻均为脾胃损伤；雷诺征为“脉痹”等。由于本病是一组综合征，因此病因病机也比较复杂。病因不外内外两端。外因多由外感六淫，或留着肌肤，痹阻关节，或内侵脏腑而导致发病。内因多因先天禀赋不足，阴阳、气血亏虚或失衡，日久造成脏腑功能紊乱。病在皮肤、肌腠、经络、血脉、关节者，则红斑皮疹、手浮肿呈腊肠样肿胀，甚者指尖皮肤变硬、脱发、肢端或白或青紫、关节肌肉酸痛无力等；内舍脏腑者，使脏腑功能失常，影响肺、脾、心、肝、肾诸脏，而见喘息、胃胀纳呆、心悸怔忡、筋脉不利、水肿胁胀、腰酸膝软等，甚则危及生命。

患者可表现出组成本疾病的各结缔组织病（SLE、SSc、PM/DM或RA）的临床症状。然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。在本病早期与抗U1RNP抗体相关的常见临床表现是手肿胀、关节炎、雷诺现象、炎性肌病和指端硬化等。

大多数患者有易疲劳、肌痛、关节痛和雷诺现象。若患者出现手或手指肿胀、高滴度斑点型ANA时，应仔细随诊。未分化结缔组织病患者若出现高滴度抗U1RNP抗体预示以后可能进展为MCTD；急性起病的MCTD较少见，表现包括PM、急性关节炎、无菌性脑膜炎、指趾坏疽、高热、急性腹痛和三叉神经病。

不明原因发热可能是MCTD最显著的临床表现和首发症状。

关节疼痛和僵硬几乎是所有患者的早期症状之一。60%的患者最终发展成典型的关节炎，常伴有与RA相似的畸形，如尺侧偏斜、天鹅颈和纽扣花畸形。放射学检查缺乏严重的骨侵蚀性病变，但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。50%～70%的患者类风湿因子（RF）阳性。

大多数患者在病程中出现皮肤黏膜病变。雷诺现象是MCTD最常见和最早期的表现之一。常伴有手指肿胀或全手水肿。有些患者表现为狼疮样皮疹，尤其是面颊红斑和盘状红斑。黏膜损害包括颊黏膜溃疡，干燥性复合性口生殖器溃疡、青斑血管炎、皮下结节和鼻中隔穿孔。

肌痛是MCTD常见的症状，但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。MCTD相关的炎性肌病在临床和组织学方面与特发性炎性肌病（IIM）相似，兼有累及血管的DM和细胞介导的PM病变特点。大多数患者的肌炎往往在全身疾病活动的背景下急性发作，这些患者对短疗程大剂量糖皮质激素治疗反应良好。而轻症炎性肌病者，常隐匿起病，对糖皮质激素治疗的反应较差。一些伴发MCTD相关多发性肌炎的患者可出现高热。

心全层均可受累。20%的患者心电图（ECG）不正常，最常见的改变是右心室肥厚、右心房扩大和心传导异常。心包炎是心受累最常见的临床表现，见于10%～30%的患者，出现心包压塞少见。心肌受累日益受到重视，且一些患者的心肌受累是继发于肺动脉高压，而肺动脉高压在早期阶段常无症状。对存在劳力性呼吸困难的患者，应注意筛查肺动脉高压。超声多普勒估测右室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压，确定诊断需要通过右心导管显示休息时平均舒张期肺动脉压>25mmHg。

75%的患者有肺部受累，早期通常没有症状。30%～50%的患者可发生间质性肺病，早期症状有干咳、呼吸困难、胸膜炎性胸痛。高分辨率CT（HRCT）是诊断间质性肺病最敏感的检查方法， ^99mTc-DTPA肺扫描用于筛查和观察疗效。HRCT的最常见早期征象是小叶间隔增厚、周边和下肺叶为主的磨砂玻璃样改变。未经治疗的间质性肺病通常会进展，4年随访中25%的患者可发展为严重肺间质纤维化。如前所述，肺动脉高压是MCTD最严重的肺并发症。不同于硬皮病，在MCTD中肺动脉高压通常是继发于肺间质纤维化，是由于肺小动脉内膜增生和中膜肥大所致。

25%患者有肾损害。高滴度的抗U1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变很少发生，通常为膜性肾小球肾炎，有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危象类似。

胃肠道受累约见于60%～80%的患者。表现为上消化道运动异常，食管上部和下部括约肌压力降低，食管远端2/3蠕动减弱，进食后发噎和吞咽困难。并可有腹腔出血、胆道出血、十二指肠出血、巨结肠、胰腺炎、腹水、蛋白丢失性肠病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、吸收不良综合征等。腹痛可能是由于肠蠕动减退、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎等所致。

中枢神经系统病变并不是本病显著的临床特征。与SSc一样最常见的是三叉神经病。头痛是常见症状，多数可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热、肌痛，有些表现类似病毒感染综合征。这些患者中有些出现脑膜刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。无菌性脑膜炎也可能是一种对非甾体抗炎药（尤其是舒林酸和布洛芬）的超敏反应。一种新的但非常罕见的与抗U1RNP抗体相关的中枢系统疾患是脑出血。其他神经系统受累包括癫痫样发作、器质性精神综合征、多发性周围神经病变、脑栓塞和脑出血等。

雷诺现象几乎是所有患者的一个早期临床特征。中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是MCTD特征性的血管病变，也是本病肺动脉高压和肾血管危象的特征性病理改变。血管造影显示MCTD患者中等大小血管闭塞的发生率高，且大多数患者的甲襞毛细血管显微镜检查血管袢扩张和缺失的模式与SSc患者的表现相同。73%患者可见“灌木丛型”（bushy pattern）的形态。45%的患者抗内皮细胞抗体阳性，携带此抗体的患者易发生肺部病变和自发流产。抗U1RNP抗体可诱导内皮细胞释放致炎细胞因子，在血管病变中起致病作用。

75%的患者有贫血。60%的患者Coombs试验阳性，但溶血性贫血并不常见。75%的患者可有以淋巴细胞系为主的白细胞减少，这与疾病活动有关。血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜、红细胞发育不全相对少见；低补体血症可见于部分病例。50%的患者RF阳性，尤其是同时伴有抗-A2/RA33抗体存在者，常与严重的关节炎相关。抗心磷脂抗体（ACL）或狼疮抗凝物均有报道。

患者可有干燥综合征、慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎）和持久的声音嘶哑。1/3患者有发热，全身淋巴结肿大，肝脾肿大。

对有雷诺现象，关节痛或关节炎、肌痛、手肿胀的患者，如果有高滴度斑点型ANA和高滴度抗U1RNP抗体阳性，而抗Sm抗体阴性者，要考虑MCTD的可能。高滴度抗U1RNP抗体是诊断MCTD必不可少的条件。如果抗Sm阳性，应首先考虑SLE。目前尚无MCTD的美国风湿病学会（ACR）诊断标准，但对照研究显示Alarcon-Segovia（1986）和Kahn（1991）提出的两个诊断标准敏感性和特异性最高（分别为62.5%～81.3%和86.2%），如表6-1所示。部分患者起病时倾向于MCTD的诊断，进一步发展的临床表现更符合SLE或RA；在长期随诊中仍有50%以上的患者符合MCTD的诊断标准。

依据ACR或传统分类标准，对典型的弥漫性结缔组织病诊断并不困难。MCTD患者存在高滴度斑点型ANA和抗U1RNP抗体，并有雷诺现象，滑膜炎或肌炎、手肿胀可与弥漫性结缔组织病鉴别。把临床上具有SLE、SSc、PM/DM等重叠症状，无肾损害，血清学检查有高滴度斑点型ANA及高滴度抗U1RNP抗体的，且又不能诊断为某一明确的结缔组织病患者从那些尚未分化为典型的、表现得十分混杂的结缔组织病中区分出来，有着一定的临床意义。此外，MCTD可能在某一时期以SLE样症状为主要表现，在另一时期又以SSc或PM/DM或RA样症状为主要表现，或最终转为某一特定的CTD。因此，即使对已确诊为MCTD的患者，仍要密切观察病情发展。

CTD早期阶段仅表现出1～2个可疑的临床和实验室特征，如有雷诺现象，伴有或不伴有不可解释的多关节痛和ANA阳性，通常不足以诊断一种明确的弥漫性结缔组织病和MCTD，在这种情况下，诊断为未分化结缔组织病（UCTD）较为适当。硬皮病重叠综合征存在SSc（可发生在没有明显皮肤受累的患者或局限型SSc）与其他结缔组织病的重叠表现和SSc相关自身抗体。肌炎重叠综合征则具有符合炎性肌病加至少1种或多种如多关节炎、雷诺现象、指端硬化、近掌指关节硬化、手指典型SSc型钙质沉着、食管下端或小肠运动减弱等疾病特征或自身抗体（包括抗合成酶抗体和硬皮病相关自身抗体）。

本病的治疗以SLE、PM/DM、RA和SSc的治疗原则为基础。

1.疲劳、关节和肌肉痛者，可应用非甾体抗炎药、抗疟药、小剂量泼尼松（<每日10mg）。

2.以关节炎为主要表现者，轻者可应用非甾体抗炎药，重者加用抗疟药或甲氨蝶呤（或TNF抑制剂）。

3.雷诺现象　注意保暖，避免手指外伤和使用β受体阻滞剂、戒烟等。应用二氢吡啶类钙通道阻滞剂，如硝苯地平（nifedipine），每日30mg；α-受体阻断剂，如哌唑嗪（prazosin）。

4.急性起病的指趾坏疽　局部药物性交感神经阻断（受累指趾基部利多卡因溶液浸润），抗凝、局部应用硝酸盐类药物；输注前列环素；可使用内皮素受体拮抗剂，如波生坦（bosentan）。

5.以肌炎为主要表现者，给予泼尼松每天1～1.5mg，难治者加用甲氨蝶呤、静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG）治疗。

6.肺动脉高压　肺动脉高压是MCTD患者致死的主要原因，应该早期、积极治疗原发病。①无症状的肺动脉高压：试用糖皮质激素和环磷酰胺（CYC）、小剂量阿司匹林和ACEI如卡托普利12.5～25mg，每日2～3次；酌情使用内皮素受体拮抗剂，口服波生坦。②伴有症状的肺动脉高压：静脉注射前列环素，应用ACEI、内皮素受体拮抗剂，抗凝，口服波生坦；酌情使用西地那非。

7.肾病变　①膜性肾小球肾病：轻型不需要处理；进展性蛋白尿者试用ACEI或小剂量阿司匹林联合双嘧达莫；严重者酌情使用泼尼松每天15～60mg，加CYC冲击治疗每月1次或苯丁酸氮芥（chlorambucil）每日给药。②肾病综合征：单独应用肾上腺皮质激素通常效果不佳；小剂量阿司匹林联合双嘧达莫预防血栓形成并发症；ACEI减少蛋白丢失；试用泼尼松每天15～60mg，加CYC冲击治疗每月1次或苯丁酸氮芥每日给药。必要时可进行透析。

8.食管功能障碍　①吞咽困难：轻者无需治疗；伴反流者应用质子泵抑制剂，严重者使用抑酸与促动力药联合治疗；内科治疗无效者，可采取手术治疗。②肠蠕动减退：使用胃肠促动力药，如甲氧氯普胺（胃复安）。小肠细菌过度繁殖可应用四环素、琥乙红霉素。③胃灼热、消化不良：升高床的头部、戒烟、减轻体重、避免咖啡因；应用H ₂受体阻断药、质子泵抑制剂；酌情使用胃复安和抗幽门螺杆菌药物。

9.心肌炎　试用糖皮质激素和CYC，避免应用地高辛。不完全心传导阻滞者，避免应用氯喹。

在使用以上药物时，应定期复查血常规、尿常规、肝功能、肾功能情况，避免不良反应。

肢体、关节肿胀、疼痛，皮肤斑疹，肌肉酸痛、乏力。可伴发热、心烦，胸脘痞闷，口舌生疮，小便黄赤。舌质红，苔黄腻，脉濡数。

清热除湿，解毒通络。

白虎加苍术汤合清瘟败毒饮加减。生石膏30g，知母12g，生地黄12g，黄芩12g，黄连9g，栀子12g，连翘12g，玄参12g，牡丹皮15g，赤芍15g，苍术12g，甘草6g。

关节肿胀、疼痛明显者，可加入黄柏、牛膝、薏苡仁、防己等；发热较重者，可加蒲公英、板蓝根、青蒿等；斑疹明显者，可加紫草、小蓟、侧柏叶、三七、茜草等；肌肉无力明显者，可加白术、黄芪、山药、党参、陈皮等。

因寒而病，四肢厥冷，指趾苍白、青紫，遇寒则甚，得热则减，面色苍白，或皮肤发硬、瘀斑，关节疼痛或肿胀，舌质黯，苔白腻，脉弦滑或涩。

温阳活血，通络止痛。

当归四逆汤加减。当归15g，川芎12g，桂枝12g，赤芍12g，通草9g，桃仁9g，红花6g，桑枝12g，牛膝12g，丹参15g，生姜5片，大枣5枚，甘草6g。

关节肿胀疼痛甚者，加丝瓜络、鸡血藤、羌活、独活；皮肤瘀斑甚者，加紫草、茜草、大蓟、小蓟等。

关节、肌肉酸痛、无力，手指肿胀发亮或变硬，或见心慌、胸痛，或伴有形寒肢冷，咳喘气短，腰膝酸软，周身浮肿，或腹胀腹痛，纳呆便溏，小便清长，舌质淡，苔薄白，脉沉弱。

温补脾肾。

理中丸合右归丸加减。制附子9g，肉桂6g，人参9g，白术15g，熟地黄12g，山药12g，山茱萸12g，枸杞子12g，杜仲15g，菟丝子15g，当归15g。

关节疼痛明显者，可加牛膝、穿山甲、鸡血藤、秦艽、羌活、独活、威灵仙等；浮肿明显者，可加茯苓、泽泻、车前子、薏苡仁、防己、泽兰、木通等。

手足瘀点累累，斑疹斑块黯红，手浮肿呈腊肠样肿胀，双手白紫相继双腿青斑如网，脱发，口舌糜烂，鼻衄肌衄，关节红肿热痛，肌肉酸痛无力，眼睑紫蓝，小便短赤，低热，烦躁不安，舌红苔薄或舌有芒刺或边有瘀斑，脉细弦数。

清热凉血，活血化瘀。

犀角地黄汤加减。水牛角30g，生地黄30g，牡丹皮15g，赤芍15g，知母15g，丹参15g，川芎10g，桑枝10g，地龙10g，川牛膝15g，威灵仙20g，防己15g，木瓜15g，白茅根20g，茜草15g，红花6g，甘草5g。

若闭经，加当归、益母草；肌衄，加首乌、生藕节、生地榆等；雷诺征比较重，寒热错杂，可加桂枝，重用红花，寒热并用。

本病的中成药治疗多以类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎与皮肌炎、系统性硬化症的治疗药物为基础。常用的有昆仙胶囊、痹祺胶囊、湿热痹片、瘀血痹片、正清风痛宁片、七味通痹口服液等。

既往认为MCTD的预后相对良好且对皮质激素治疗显效。目前已明确，携带高滴度抗U1RNP抗体者较少发生严重肾并发症和危及生命的神经系统病变，由此而言，MCTD比SLE预后良好。但进展性肺动脉高压和心并发症是MCTD患者死亡的主要原因。心肌炎、肾血管性高血压、脑出血亦可导致死亡。Sharp研究组随访47例MCTD患者29年，62%的患者预后良好，38%的患者疾病持续活动，死亡的11例（23%）患者中9例与肺动脉高压相关，2例与MCTD无关。显示，大多数MCTD患者预后相对良好，与早期诊断、早期治疗有关。重要脏器受累者预后差。

国内随诊50例MCTD患者，5年生存率为80%。其中13例（26.0%）发展为其他结缔组织病，包括7例SLE、6例SSc。23例符合Sharp标准的MCTD患者中1例（4.3%）发展为SSc，23例符合Kasukawa标准的患者中7例（30.4%）发展为其他结缔组织病，27例符合Alarcon-Segovia标准的患者中12例（44.4%）发展为其他结缔组织病。