肺部肿瘤消融治疗
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第二节 肺转移瘤流行病学、诊断及治疗现状

一、流行病学

(一)肺转移瘤发病率的基本情况
肿瘤细胞具有无限复制、组织浸润和转移、免疫逃逸、自我生长信号传导、促进局部炎症、持续血管生成、基因组不稳定和突变、细胞能量异常等基本生物学特征。其中转移是恶性肿瘤细胞最基本的生物学特征之一,是临床大多数肿瘤患者治疗失败和致死的主要因素,临床上70%的侵袭性癌患者在初诊时已有转移。肺是仅次于肝脏的常见转移部位,可以通过血行转移、淋巴管转移、直接浸润或蔓延、气道播散等多种途径发生。据尸检报告,几乎1/3死于癌症的患者都存在肺转移。肺转移瘤国际登记中心统计了5 206例肺转移肿瘤原发部位的资料:43%上皮来源肿瘤、42%肉瘤、7%生殖系统肿瘤、6%恶性黑色素瘤及2%其他肿瘤。据中国医学科学院肿瘤医院3 569例肺转移肿瘤原发部位的统计,出现肺转移的原发肿瘤依次为:乳腺癌占16.92%、大肠癌占15.86%、甲状腺癌占7.68%、肝肿瘤占7.48%、淋巴瘤占6.61%、肾癌占6.39%、食管肿瘤占6.08%、子宫肿瘤占5.41%,其余为其他肿瘤。
(二)肿瘤转移的途径
肿瘤转移可分为血行转移、淋巴转移、直接浸润、气道播散等。①血行转移:最为常见。脱落游离于血液中的肿瘤细胞在随全身血液流经肺毛细血管网时,肺循环是低压系统,血流缓慢,肿瘤细胞易于停滞。加之肺接受肺动脉和支气管动脉的双重供血,使肿瘤细胞的肺部转移概率增大极易停留于肺部生长,形成转移灶。②淋巴转移:多数肿瘤细胞经胸导管回流到体静脉,少数转移至纵隔淋巴结并经淋巴管逆流到肺,瘤细胞浸润引起肺间质增厚,表现为淋巴管炎型或肺门纵隔淋巴结肿大。淋巴转移灶的原发肿瘤多数来源于消化道、肺、乳腺及女性生殖系统的恶性肿瘤。③直接浸润:多为邻近病变的直接侵犯,其原发病变主要来自乳腺、纵隔、肺及消化道恶性肿瘤。④气道播散(STAS):也就是通过肺泡和毛细支气管通道,将肺的癌细胞,播散到肿瘤周边部分肺实质内,肺癌可出现气道播散。

二、诊断

(一)临床表现
除原发肿瘤引起的相关症状外,大多数肺转移瘤早期临床表现缺乏特异性临床症状,尤其是血行转移者。一般在随访原发肿瘤的过程中,进行胸部影像检查时被发现。其临床表现可以归纳为:①肺转移瘤局部生长引起的症状;②肺转移瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状等;③全身远处转移引起的伴随症状。
1.肺转移瘤局部生长引起的症状
这类症状和体征包括①咳嗽:咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状,如有癌性淋巴管炎者会出现较重干咳;②咯血:通常表现为痰中带血丝;③呼吸困难:肺组织被大块肿瘤挤压、气道梗阻或胸腔积液则会出现呼吸困难,如出现癌性淋巴管炎者会出现较重的呼吸困难;④发热:部分患者可并发肺炎;⑤喘鸣:如果肿瘤位于大气道,特别是位于主支气管时,常可引起喘鸣症状;⑥肺尖转移可出现Pancoast综合征。
2.肺转移瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状
肺转移瘤直接侵犯邻近结构如胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管,或转移性肿大淋巴结机械压迫上述结构,可以出现特异的症状和体征。
3.全身远处转移引起的伴随症状
最常见的是合并中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状。合并骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等。
(二)诊断
根据肺部影像学的表现,结合原发肿瘤的诊断或病史(必要时活组织检查),一般不难诊断肺转移瘤。
1.肺转移瘤时间点
根据肺转移瘤发现的时间有两种时间点形式①异时性:大多数情况是先发现原发肿瘤续之出现肺转移瘤,也可以先发现肺转移瘤(如肺结节活检后提示转移瘤),继而查找原发肿瘤;②同时性:原发肿瘤和肺转移瘤同时被发现,这种情况下尤其是单发肺结节时要注意结合其他临床资料进行诊断。也有学者根据肺转移瘤出现的时间,分为以下类型①早发性肺转移瘤:原发病灶未发现之前出现的肺转移瘤;②即发性肺转移瘤:原发病灶发现3年以内出现的肺转移瘤;③晚发性肺转移瘤:原发病灶发现3~10年出现的肺转移瘤;④迟发性肺转移瘤:原发病灶发现10年以上出现的肺转移瘤。
2.影像学
在肺部影像学中CT扫描最为常用和可靠,可以检出小于1cm的病灶。CT表现:①主要表现为肺内单发或多发球形结节影,大小不一,边缘光滑,密度均匀,多分布于肺外围;②也可出现两肺满布的粟粒样结节,随访过程中可发现转移灶呈进行性增大。有条件者可以用PET-CT进行诊断,使用PET-CT检查肺转移肿瘤,敏感性和特异性均高于CT。PET-CT可以发现87%的肺转移病灶,对肺门、纵隔淋巴结转移PET-CT也较CT具有优势,但PET-CT检测直径小于1cm肺转移病灶时敏感性相对较差。
3.活检
对于结合原发肿瘤的诊断或病史和典型结合肺转移瘤影像学表现,一般不需要对肺转移病灶进行活检。但是以下几种情况需要活检:①肺转移瘤影像学表现不典型;②怀疑多原发肿瘤时;③对肺部出现单发或多发性大小不等的结节病变,临床上无原发恶性肿瘤病史;④怀疑肺部病变为炎症、结节病或结核时。
4.寡转移的概念
此概念是1995年由Hellman等人提出的,目前较为公认的寡转移概念是指:≤5个转移灶,可能出现于一个或多个器官(一般认为≤ 2器官)。目前认为寡转移患者通过采取积极的局部和全身治疗方案,可以长期生存甚至治愈。然而,寡转移的概念并非基于生物实体研究得出,也不是根据转移频率分布的数学分析得出,而是转移灶≤5个时便于采用消融术或其他局部治疗手段进行治疗。

三、治疗现状

(一)外科切除
1.外科治疗的手术指征
手术指征除肺癌手术外,转移瘤切除术是胸外科开展最多的手术,欧洲肺转移瘤切除术已达胸外科工作量的15%~50%。关于肺转移瘤外科治疗手术指征的共识:①原发肿瘤已控制或者可控制;②在保证足够余肺功能的前提下,肺转移瘤能被完全切除;③无胸腔外转移;④患者一般情况和心肺功能等可耐受手术。
2.疗效
目前研究认为,对符合适应证的肺转移瘤患者积极进行手术治疗,可获得满意的生存期延长。Todd等总结了肺转移瘤患者手术切除转移灶后的5年生存率分别为:骨肉瘤20%~50%,妇科肿瘤42%~53.3%,软组织肉瘤18%~28%,肾脏肿瘤24%~53.8%,头颈部肿瘤40.9%~47%,结肠癌21%~38.6%,睾丸癌(3年生存率)51%~71%,乳腺癌31%~49.5%,黑色素瘤0%~33%,提示生殖系统肿瘤预后最好,其次是上皮来源的肿瘤,在上皮来源的肿瘤中乳腺癌预后较好,黑色素瘤及软组织肉瘤预后最差。
(二)放射治疗
包括外放射和内放射治疗两种。①外放射:目前三维适形放疗应用较为广泛,能够有效地控制肺转移灶,延长患者的生存时间,且不良反应小;②内放射:经CT引导下经皮穿刺植入放射性粒子,如 125I放射性粒子等。这些放射性粒子均具有在肿瘤靶点短距离内剂量迅速衰减的特点,可使治疗靶点剂量很高,而周围正常组织受照射量极低,从而达到最大程度地消灭肿瘤和保护正常组织之目的。
(三)消融治疗
主要是热消融(射频、微波、冷冻、激光等)和化学消融(无水乙醇、乙酸等)。热消融治疗肺转移瘤具有独特的优势,热消融治疗肺转移瘤情况将在以后章节中详细描述。化学消融应用的相对较少,主要用于靠近肺周边≤ 2cm的肿瘤。在CT引导下行经皮肺瘤内无水乙醇注射治疗,无水乙醇可引起肿瘤组织凝固性坏死,并可使肿瘤周围血管上皮细胞坏死,形成血栓,进一步促进肿瘤组织缺血坏死。
(四)药物治疗
1.化疗
多数肺转移瘤对化疗的敏感性和原发灶一致。对化疗敏感的肿瘤出现肺转移,特别是双肺多发转移者,根据原发疾病的方案化疗是一个合理的选择。
2.靶向治疗
分子靶向治疗主要是通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导或阻止肿瘤血管生成的潜在靶点以抑制肿瘤细胞的生长和增殖。如 EGFR基因突变的非小细胞肺癌出现肺转移,且在一线或二线治疗失败后可以选择酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼或厄洛替尼进行治疗;胃肠间质细胞瘤出现肺转移也可以用相应分子靶向治疗药物伊马替尼;肝细胞癌、肾透明细胞癌出现广泛的肺转移,如果不适合手术切除也可用索拉非尼治疗;乳腺癌的分子靶向治疗等已广为人知。随着基础研究和临床实践的深入,分子靶向治疗的疗效有望进一步得到提高。