PAH的研究已有100多年，但其发病机制尚未完全明了。PAH的病理改变为肺小动脉闭塞及有效循环血管床数量的锐减，肺血管内皮细胞损伤引起血管收缩反应增强和肺动脉平滑肌细胞增生、肥厚，外周小血管肌化，以及细胞外基质的增多等，导致肺血管重构。肺血管内皮功能异常、血管收缩与血栓的形成有关。从病理学的角度分析，是由于各种原因引起肺动脉内皮细胞、平滑肌细胞，包括离子通道的损伤，导致细胞内钙离子浓度升高，继而平滑肌细胞过度收缩、增殖、凋亡减弱等一系列血管重构过程，引起肺血管闭塞，血管阻力增加。可能与缺氧、神经体液、先天性、遗传等因素有关。其组织病理学改变主要在内径为100～1000μm的肺毛细血管前肌型小动脉，早期病变为血管中层平滑肌细胞和内膜细胞增生，晚期为血管壁纤维化，胶原沉着，呈特征性的丛样病变（图1-1-1/文末彩图1-1-1、图1-1-2/文末彩图1-1-2）。

随着PAH发病机制的深入研究，发现一氧化氮（NO）、内皮素（ET-1）、5-羟色胺（5-HT）、血栓烷（TX ₂）和前列环素失衡、血管生成素等细胞因子、基因分子等成分对肺血管的舒张和收缩调节失衡，引起肺血管收缩、增厚、内皮细胞瘤样增生、血栓形成等病理形态学改变，导致血管重塑、心力衰竭、静脉淤血等使病情进行性加重。近年来，细胞生物学和分子遗传学的飞速发展促进了对肺动脉高压发病机制的深入研究，进而带动了肺动脉高压诊断学和治疗学研究的进步。

NO是一种内皮源性血管舒张因子，具有强大的扩血管作用。NO半衰期一般为3～5秒，在体内产生的量不容易测定，其合成过程中的关键限速酶一氧化氮合酶（NOS）成为研究焦点。NOS有3种类型:内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、神经型一氧化氮合酶（nNOS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），前两种酶在生理状况下产生，后者在病理情况下产生，诱导NO形成。PAH患者NO合成酶表达下降，促进血管收缩和细胞增殖。长期吸入NO可以缓解肺动脉高压和肺血管结构重构的形成，而应用NO合酶抑制剂却可以明显加重肺血管结构重构的程度，表明NO体系对肺血管结构重构和肺动脉高压的形成有重要的调节作用。

前列环素（PGI ₂）是由血管内皮细胞中的花生四烯酸在前列环素合成酶的作用下合成。前列环素通过增加细胞内cAMP含量诱导平滑肌细胞松弛和增殖，而肺动脉高压患者体内的前列环素合成酶活性降低，前列环素水平下降，导致血管舒张和抗增生作用相对不足，而血管收缩物质如血栓素水平却增加。

ET-1是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA）和（ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。研究发现在肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。PAH患者肺组织中ET-1和ET-1mRNA浓度增加9倍。内皮素主要通过血管平滑肌细胞的ETA受体和血管平滑肌细胞与肺血管内皮细胞的ETB受体发挥作用。ETA和ETB受体共同介导平滑肌细胞增生，ETA受体介导血管收缩，ETB受体主要通过ET-1的清除使血管扩张或收缩。这些发现提示了ET-1可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。ET-1水平与PAH的严重程度和预后相关。

目前认为与PAH相关的离子通道主要是钾离子通道，它有三种类型:ATP依赖型、钙离子激活型和电压门控型（Kv）。低氧血症能阻滞ATP依赖型钾离子通道，导致肺动脉血管平滑肌去极化而引起缺氧性肺血管收缩。如果抑制Kv活性，钾外流减少，细胞膜去极化，使钙通道开放，导致胞质内Ca ²⁺水平升高，从而促发血管收缩。慢性缺氧性肺动脉高压时，Kv115、 Kv211均下调，而这种表达降低与Kv受抑制、膜去极化以及细胞内钙离子浓度升高明显相关，故认为钾离子通道在PAH发病机制中起重要作用。已证实IPAH患者与继发性PAH患者相比，其肺动脉平滑肌细胞Kv明显受到抑制，从而细胞钙离子内流增多，使肺动脉收缩加强，平滑肌细胞增殖。食欲抑制剂如芬氟拉明、阿米雷司则可直接抑制Kv115和Kv211。钾通道代表了一种有治疗肺动脉高压潜在价值的新靶点，调节它们的表达或者活性可以影响肺血管的张力和结构。

血管内皮细胞可合成和分泌多种细胞因子、生长因子，维持内环境平衡，能维持血管正常发育和生长平衡。完整的血管内皮对维持正常生理条件下血管平滑肌细胞的表型和血管的正常结构具有重要意义。缺氧、机械剪切力、炎症、某些药物或毒物等，可使肺血管内皮细胞结构、功能和代谢发生改变，成为肺动脉高压发生的始动因素。内皮损伤破坏了内皮的屏障作用以及血管内皮细胞和平滑肌细胞之间的肌内皮连接，也破坏了血管内皮和肺循环所产生的血管活性物质之间的平衡和内皮细胞对平滑肌细胞的调节，从而促使肺血管平滑肌细胞增殖，引起肺血管结构重构。Asosingh K等研究发现:IPAH患者体内循环内皮干细胞明显增多。由于这些内皮干细胞具有促进血管新生的作用，可能在PAH的发病机制中起作用。

血管紧张素Ⅰ是一种强烈的血管收缩剂，能促进血管平滑肌细胞的增殖。ACE的表达降低，导致血管紧张素的增多可能是其中一种发病机制。当肺血管的血流量增加时，肺血管被动性、代偿性扩张，肺动脉压力可基本不变。当肺血流量进一步增加达正常值以上时，肺血管扩张达最大限度后引起肺血管阻力增加的主动调节开始。当肺循环血流继续增加时，血管紧张素Ⅰ等引起缩血管物质增加，舒张血管物质减少，肺血管痉挛，不能完全缓冲左向右分流量，引起肺动脉压升高。研究发现，ACE的活性降低，肺部毛细血管代谢功能紊乱与结缔组织相关性PAH有关；先天性心脏病合并PAH患儿血浆中血管紧张素Ⅰ显著增高。

骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）家族中最大一个具有激素活性的多肽亚族。目前认为TGF-β具有调控组织修复、结缔组织生长、细胞因子（包括内皮素）的生成、离子通道的表达调控以及血管形成等重要作用，而BMPⅡ主要调控对胚胎发育、组织稳态等起关键作用的细胞功能，并可抑制血平滑肌增殖而且诱导其凋亡。BMPRⅡ是一种常染色体显性遗传，但只有10%～20%相关变异的携带者有明显的肺动脉高压表现。BMPRⅡ的基因突变是部分西方白种人群FPPH的致病基因，而且在至少26%的散发性PAH人群中也发现有此基因突变。这个突破性的结果为FPPH的基因诊断和治疗、发病机制的研究奠定了基础。

研究发现，所有形式的肺动脉高压都有一个共同血管信号转导途径——API/IE2转导途径的缺陷。这个信号转导途径在PAH患者肺里水平是上调的，在病变的肺血管内皮中，BMPRⅡ表达降低。API转录基因过度表达可能会使BMPRⅠ的互补基因BMPRⅡ下调，引起肺内小血管周围的肌肉过度增长，从而导致功能异常和疾病。另外，在少数患遗传性出血性毛细血管扩张症的PAH患者中发现TGF-β受体家族里的另外种类ALK1发生突变。FPPH特征性的遗传学表现为常染色体显性遗传，外显率逐渐降低或不完全，但女性的外显率高于男性，此外可有遗传早现现象，即IPAH患者的后代发病会逐渐提前，且能见到隔代遗传现象。BMPRⅡ基因突变是60%以上FPPH和25%IPAH的遗传学基础。虽然具体遗传病理学过程仍不清楚，但BMPRⅡ基因突变为FPPH的分子遗传学研究找到了突破口。

VIP是PAH发病的分子机制之一，VIP是一种调节肠道内水和电解质分泌的重要神经内分泌递质，主要通过VPAC受体激活cAMP系统发生作用，有效扩张体循环及肺循环血管，也有抑制血管平滑肌细胞增殖及血小板聚集的作用。而IPAH体内发现VIP免疫活性下降及受体表达增加，表明VIP存在缺陷。