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四、NOAC的适应证和剂量推荐
(一)NOAC的适应证
3期临床研究中NOAC均与调整剂量华法林(INR2~3)进行了非劣效比较,其中达比加群酯和依度沙班的研究有2个剂量组。所有研究均入选了伴有至少一项卒中危险因素的非瓣膜病房颤,但入选患者的危险评分略有差异,利伐沙班和依度沙班研究中房颤患者的平均评分较高。4项研究均证实NOAC预防血栓栓塞事件的作用至少不劣于华法林(表3)。
表3 NOAC在非瓣膜病房颤3期临床研究的主要特征比较
注: a华法林目标强度(INR:2~3),阿司匹林81~324mg; b中国尚未批适应证; c国内外均未上市;TTR:INR 在治疗目标范围内的时间
荟萃分析显示,低剂量组NOAC出血发生率更低,但是预防卒中事件较高剂量组稍逊。因此,应根据患者特点选择恰当剂量。为减少出血风险,某些患者应该选择低剂量,如HAS-BLED评分较高(≥3分)、高龄(≥80岁)、肾功能不全[肌酐清除率(CrCl):30~50ml/min]、合并用药等。总之,所有适合抗凝治疗的患者均可考虑给予NOAC,但还需考虑肾功能、患者依从性等实际问题。在充分评估出血风险的前提下,建议CHADS 2评分1分以上的患者均可选择NOAC。
存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌证。
(二)剂量推荐
1.达比加群酯
达比加群酯150mg,2次/天适用于出血危险低的患者。达比加群酯110mg、2次/天适用于出血风险较高的患者,如:HAS-BLED评分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全(CrCl30~50ml/min)、联用相互作用的药物等(表2)。
2.利伐沙班
建议多数患者使用利伐沙班20mg、1次/天。下列患者可选择利伐沙班15mg、1次/天:高龄、HAS-BLED评分≥3分、CrCl30~49ml/min的患者;对CrCl 15~29ml/min患者,抗凝治疗应慎重,如需要可给予15mg,1次/天。ROCKET-AF研究利伐沙班剂量为20mg,但是,日本批准的利伐沙班剂量为15mg,中国台湾批准剂量为15~20mg。
3.阿哌沙班
阿哌沙班推荐剂量是5mg、2次/天,满足以下情况中任意2项的患者,推荐使用阿哌沙班2.5mg、2次/天:年龄≥80岁;体质量≤60kg;血清肌酐≥132.6μmol/L。
(三)NOAC的选择
NOAC相互之间的间接比较结果并不一致,况且这些研究并没有经过统计学矫正,不同研究入选患者的特征差异很大,对照组华法林的INR控制质量也不同。在缺乏药物之间直接比较研究的情况下,很难对不同NOAC作出推荐。可以依据患者特征、药物耐受性、费用等因素个体化选择药物。