第一章　总　　论

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）按照其结构特点分成两类：一类是苯并咪唑类衍生物，包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等，它们均由一个吡啶环和一个苯咪唑环两个杂环组成。另一类是咪唑吡啶替代物，通过与K ⁺竞争而抑制H ⁺/K ⁺-ATP酶，为钾竞争性的酸阻滞剂。我们通常所指的PPIs均为苯并咪唑替代物，能迅速穿过胃壁细胞膜，作用于H ⁺/K ⁺-ATP酶，强力抑制胃酸分泌，阻断了胃酸分泌的最后通道，比其他抑酸药作用都强 ^[1]。与以往临床应用的抑制胃酸分泌的药物相比，其作用特点是，夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌，并且对幽门螺杆菌具有抑制和清除作用。因此是目前临床酸相关疾病治疗中应用广泛、疗效最好的药物。PPIs的应用被誉为20世纪消化系统疾病治疗史上的一座里程碑。

自第一个PPI奥美拉唑由瑞典阿斯特拉制药公司研发成功，并于1987年在瑞士首先上市，全球已有约8个PPIs产品陆续研发成功上市（表1-1）。

根据PPIs的研发历史和临床应用经验，有人将奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等列为PPIs的第一代产品，而将雷贝拉唑、埃索美拉唑、瑞伐拉赞、艾普拉唑和右兰索拉唑等列为新一代产品。

第一代PPIs作用确切，疗效显著，是目前临床用于酸相关疾病治疗的一线药物。它们主要通过CYP2C19和CYP3A4代谢。而CYP2C19基因在人群中存在快代谢（extensive metaboliser，EM）和慢代谢（poor metaboliser，PM）两种表型。以上特点导致了第一代PPIs临床应用时产生明显个体差异及药物相互作用。此外，第一代PPIs给药时间的不同对其24小时抑酸作用有显著的影响。例如，晨起服用奥美拉唑（20mg），胃内pH ＞ 3的时间约为14小时，而在夜间服用同样剂量的奥美拉唑，胃内pH ＞ 3的时间只有9小时。第一代PPIs不能24小时抑制胃酸，即使每日2次投药亦可出现夜间酸突破。在大多数病例中，第一代PPIs只有在多次给药后才能发挥最大抑酸作用。由于起效慢，导致胃食管反流病（GERD）症状缓解较慢，从而限制了这些药物在按需治疗中的应用。

第一代PPIs主要存在生物利用度低、半衰期短、个体差异大、易产生药物相互作用、抑酸不稳定、起效慢、夜间酸突破、胃排空延迟、壁细胞肿胀和停药后胃酸分泌反弹等问题，临床治愈率和缓解率均不稳定。长期使用后暴露出一些不足，更需要临床药师加以关注，提高临床使用效果。

与第一代PPIs相比，新一代PPIs在治疗酸相关性疾病时具有明显优势。如雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更好、更彻底，能持续24小时抑酸，夜间酸突破短，药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小，不受其基因多态性的影响，尤以雷贝拉唑为著，显示出良好的药动学和药效学特性。因此新一代PPIs在不同程度上克服了第一代产品的某些缺陷，特别是对GERD的疗效明显增强。其主要特点包括：①抑酸效果好；②起效速度快；③可24小时维持较高抑酸水平；④个体差异小；⑤酶相关药物相互作用少；⑥不良反应少。表1-2比较了各类PPIs的作用特点。

尚有多个PPIs品种正在研发之中，如泰妥拉唑（tenatoprazole）、莱米诺拉唑（leminorazole）、吡帕拉唑（peprazole）等。在研品种的特点主要是进一步进行结构改造，使抑酸作用更强、半衰期延长、酸稳定性提高等。如泰妥拉唑化学结构为咪唑吡啶类，一改之前的PPIs均为苯丙咪唑类结构的特点，血浆半衰期达到7小时，是原苯丙咪唑类的7倍，可解决原苯丙咪唑类夜间抑酸能力不足，难以克服夜间酸突破的问题。初步临床研究显示，泰妥拉唑和埃索美拉唑均为每日1次40mg，连续7天，间隔4周的洗脱期，泰妥拉唑组抑酸时间长，夜间酸突破明显缩短，停药5天后，泰妥拉唑的作用仍然存在，以夜间为显著。

日本化学制药公司研发的新品种莱米诺拉唑，则具有抑制胃酸分泌和保护胃黏膜的双重作用，动物实验结果显示其可提高胃凝胶层黏蛋白的生物合成，刺激胃黏膜前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性增加，促进胃液分泌，显示出很好的特色。

另一类开发中的PPIs当属钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium competitive acid blockers，PCABs），这是一种全新的质子泵拮抗剂。众所周知，以往的PPIs需要先活化再与H ⁺/K ⁺-ATP酶上的半胱氨酸残基结合发挥作用。而PCABs则直接与H ⁺/K ⁺-ATP酶的钾离子结合位点特异性结合抑制酶活性，因此与经典PPIs相比，PCABs有如下优点：①酸性环境下稳定性好；②靶部位浓度高，胃壁细胞中浓度是经典PPIs的100倍；③起效速度更快（30分钟），无须转化成活性形态即可直接发挥作用。