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四、 妊娠期妇女用药者的药学监护
1.妊娠期生理和药物代谢特点
为适应胎儿生长发育需要，孕妇体内各系统发生了一系列生理性变化 [21]，导致药物体内过程的改变，涉及吸收、分布、代谢和排泄过程的变化。
（1） 吸收：
妊娠早期可能会发生早孕反应。孕期胃分泌活动减弱相应地导致胃液pH值上升。随着孕激素水平的逐渐增加，可导致胃排空延迟、肠动力减弱以及胃肠通过时间延长。上述变化可以导致药物的实际吸收量减低、吸收延迟 [22，23]。
（2） 分布：
在妊娠期，体液的增加使得亲水性药物的表观分布容积（V d）增加；而体内脂肪分布和比例的增加使得亲脂性药物的V d增加。增加的V d可使负荷剂量的起始浓度（C 0）和多剂量给药后的血浆浓度峰值（C max）降低，因此理论上某些药物需要增加给药剂量才能达到治疗效应的血浆药物浓度 [24]。自妊娠中期开始血清白蛋白浓度渐进性降低，至分娩时达到非孕期的70%～80%，从而影响药物的蛋白结合 [25]。总的来说，分布容积增加为妊娠期药动学最显著的特征之一。
（3） 代谢：
妊娠期间，CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、UTG1A4、UTG2B7等活性增强，经由这些酶系催化代谢的药物代谢速率增加，需增加剂量以达到治疗效果。相反，CYP1A2、CYP2C19活性降低，应降低给药剂量以减少毒副作用的发生。PPIs主要经CYP2C19代谢，是否需要减少剂量，尚缺乏相关研究。
（4） 排泄：
药物的肾排泄取决于3方面作用：肾小球滤过、肾小管的分泌和重吸收。早孕妇女肾小球滤过率（GFR）较产后增加50%，中孕妇女有效肾血流量增加80%，在妊娠最后3周内GFR又快速降低至接近产后水平。药物膜转运蛋白的改变，目前缺乏这方面研究资料。
（5） 胎盘的药物转运与代谢：
PPI药物分子量小，基本可以通过胎盘屏障。
2.妊娠期消化性疾病
妊娠期妇女是GERD的高危人群 [26，27]，大约有2/3的妊娠期妇女会出现胃灼热、反酸症状。
妊娠期GERD的病理生理可能是多因素的，包括机械和激素两方面因素。妊娠期由于雌激素、孕酮水平升高，下食管括约肌（low eresophageal sphincter，LES）趋向于呈低张状态，且随孕期延长，LES张力呈进行性降低，至分娩后才恢复正常。LES功能障碍是引起GERD的主要因素，另外一些机械性因素，如由于妊娠子宫增大引起的腹内压、胃内压升高、胃肠转运时间延缓等亦可造成反流。
3.妊娠期使用PPIs药学监护
（1） 治疗前监护
1） 适应证：
PPIs在妊娠期妇女使用的安全性和有效性资料有限，一般不推荐使用。仅对于在调整生活方式的基础治疗及H 2受体阻断剂、胃黏膜保护剂硫糖铝治疗效果不佳时，充分评估患者的受益风险比后，考虑使用PPIs。对于GERD患者，难治的、严重的胃食管反流妊娠期妇女可以使用PPIs。
2） 妊娠期PPIs的选择：
PPIs在妊娠前1～4周及妊娠第一周期（妊娠的1～3个月）应尽量避免使用，妊娠第二或第三周期使用（分别为妊娠4～6个月和7～10个月）的安全性相对较高。
由于伦理和法律问题，一般临床药物试验不允许对妊娠期妇女进行。所以，推荐意见一般是基于个案报道、回顾性研究或专家意见。确定药物的致畸性是一门不精确的科学，因为种群的特定性和人体对照临床试验的缺乏导致动物模型研究的安全性并不能保证人体使用的安全性。FDA对于PPIs妊娠期用药安全性分级为B级（动物研究显示无风险，但人体研究不足或动物研究提示的某些危险不支持人体研究），奥美拉唑的分级为C级（动物研究提示风险，但人体研究不足或无人体/动物研究），详见表2-9。
表2-9 质子泵抑制剂妊娠安全等级
PPIs中优先选择兰索拉唑或奥美拉唑，由于奥美拉唑和兰索拉唑上市时间较长，国外关于妊娠期妇女使用的相关安全性研究数据资料有部分报道，与奥美拉唑相比，兰索拉唑安全性相对较高，美国目前推荐妊娠期使用兰索拉唑，而英国卫生部相关指南推荐使用奥美拉唑。其他PPIs上市时间较晚，研究资料非常有限，不推荐使用。
（2） 治疗过程中监护
1） GERD治疗方案：
妊娠期GERD治疗应遵循综合治疗、系统治疗的原则，首先应进行保守治疗，如生活方式改变、饮食调整及局部作用药物的使用，以上基础治疗比非妊娠人群常规应用质子泵抑制剂（PPIs）等药物治疗更为重要 [28-30]。基础治疗应贯穿于整个治疗过程，有25% GERD患者可彻底缓解的症状 [31-33]，尤其是妊娠妇女。这些调整的具体内容包括：抬高床头、睡前3小时内不再进食、避免餐后即马上平卧、减少食物中的脂肪、采用低脂高蛋白饮食、避免饮用一些刺激性的柑橘饮料、西红柿加工品及咖啡、酒精等。减少吸烟或戒烟。
妊娠期可以安全使用H 2受体阻断剂和胃黏膜保护剂硫糖铝。仅对于难治性的、严重的胃食管反流病时可以使用PPIs。
2） 消化性溃疡：
消化性溃疡治疗中药物的使用与GERD基本相同。因为清除幽门螺杆菌的治疗方案药物中克拉霉素、铋剂、四环素在妊娠期使用不安全，治疗应在妊娠期结束后。故妊娠期不应进行清除幽门螺杆菌的治疗。对于必须要治疗的，铋剂和四环素应禁止使用。
3） 不良反应：
除了说明书中提到的不良反应外，可能导致胚胎或胎儿先天性异常、低体重儿。
（3） 治疗后监护
1） 仔细评估妊娠妇女病史，包括主诉及反流、胃灼热症状史。
2） 向妊娠期妇女认真、仔细地交代使用药物治疗可能存在的利弊，做到患者充分告知和知情。
3） 治疗后每2～4周随访妊娠期妇女一次，评估症状及疾病缓解程度，判断是否需要停止PPIs及其他药物的使用。
（4） 患者教育
1） 一般性教育：
①抬高床头（10～15cm）；②睡前3小时内不再进食；③避免餐后立即平卧；④考虑左侧位睡姿；⑤采用低脂高蛋白饮食；⑥减少食物中的脂肪摄入；⑦避免饮用一些刺激性的柑橘饮料、西红柿加工品及咖啡、酒精等；⑧减少吸烟或戒烟。
2） 用药教育：
①GERD治疗以口服药物为主：每天早、晚餐前服用PPI；必须整片吞服，不得将药品嚼碎或压碎；至少用50ml液体送服；如果将奥美拉唑等肠溶片分散在液体中饮用，分散液必须在30分钟内服用结束。②妊娠期GERD、胃溃疡及其他需要抑酸治疗时应首先选择妊娠期可以安全使用的H 2受体阻断剂和胃黏膜保护剂硫糖铝。③妊娠期GERD选择PPI类药物时，应尽量避免孕前或孕早期使用。