第二章　质子泵抑制剂的药学特点与药学监护原则

质子泵抑制剂（PPIs）即H ⁺/K ⁺-ATP 酶抑制剂，是治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病（GERD）、吻合口溃疡和卓-艾综合征（ZEs）等酸相关性疾病的首选药物。胃酸分泌受胃壁细胞上的组胺、乙酰胆碱、胃泌素三条受体通路的共同调节，它们互相影响，但其最后步骤都是通过壁细胞膜上H ⁺/K ⁺-ATP酶作用，释放H ⁺和Cl ^-形成胃酸 ^[1]，PPIs可特异性阻断该环节，发挥抑酸作用（图2-1）。与早期临床应用的H ₂受体拮抗剂比较，PPIs具有起效快、作用强、作用时间长、夜间抑酸作用好、服用方便等优点，作为一线的抑酸药物得到广泛应用。

PPIs属于弱碱性苯并咪唑类化合物，易通过细胞膜。药物到达胃壁细胞酸性环境，经H ⁺离子化后的活性化合物可选择性抑制质子泵H ⁺/K ⁺-ATP酶。构效关系的研究证明，这类药物分子中必须具有三个结构部分：吡啶环、亚磺酰基和苯并咪唑环 ^[2]，通过对吡啶环或苯并咪唑环进行修饰能增强此类化合物抑制胃酸的功能，见图2-2。有研究认为，如在吡啶环上4’位有强的给电子取代基，6’位无取代基（位阻）；同时苯并咪唑环的5位则有强的疏水性取代基且有较低的吸电性，可以获得抑酸效果更理想的药物 ^[3]。迄今相继研发或上市的质子泵抑制剂主要有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑、泰妥拉唑、吡帕拉唑、莱米诺拉唑等。其中奥美拉唑和兰索拉唑等，由于与H ⁺/K ⁺-ATP酶以二硫键共价结合，产生不可逆抑制作用，亦被称为不可逆的质子泵抑制剂。

奥美拉唑（R ₁ = OCH _3，R ₃ = OCH ₃，R ₂R ₄ = CH ₃）

兰索拉唑（R ₁ = H，R ₃ = CF ₃CH ₂O，R ₂R ₄ = CH ₃）

泮托拉唑（R ₁ = F ₂CHO，R ₂R ₃ = CH ₂O，R ₄ = H）

雷贝拉唑（R ₁R ₄ = H，R ₂ = CH ₃，R ₃ =

埃索美拉唑（为奥美拉唑的S-异构体，S原子为手性原子）

艾普拉唑（R ₁ = 吡咯基，R ₂ = CH ₃，R ₃ = OCH ₃，R ₄ = H）

泰妥拉唑（6位为N原子，R ₁R ₃ = OCH ₃，R ₂R ₄ = CH ₃）

吡帕拉唑（R ₁R ₃ = OCH ₃，R ₂R ₄ = CH ₃）

莱米诺拉唑（1’位为C原子，R ₁R ₃R ₄ = H，R ₂ =

PPIs在体内作用机制如图2-3所示，其作用可分三个步骤。第一步，PPIs入血后通过循环系统进入壁细胞，在胃壁细胞分泌小管的产酸区域被质子化；第二步，在泌酸的壁细胞或近酶区，通过结构重排转化为亚磺酰胺的活化形式；第三步，这些活性产物与壁细胞上的H ⁺/K ⁺-ATP酶上的半胱氨酸结合形成二硫键，从而抑制酶的活性，使壁细胞的H ⁺不能转运到胃腔中，从而抑制胃酸分泌而发挥特异性治疗作用。

需要指出的是，PPIs的pK _a值是其作用强度和速度的分子基础。实际上PPIs的分子作用机制包括酸积聚和酸活化两个过程，这两个过程都需要在酸性环境中完成。而PPIs的pK _a值又分为pK _a1和pK _a2，pK _a1主要影响酸积聚，即PPIs进入壁细胞后，在分泌小管产酸区通过第一次质子化（嘧啶环）而积聚；pK _a2主要影响酸活化，通过第二次质子化（苯并咪唑），完成PPIs的酸活化，PPIs酸活化的速度主要依赖第二次质子化，即pK _a2（各种PPIs的pK _a值见表2-1），随后PPIs进一步和H ⁺/K ⁺-ATP酶上的cys813和cys822半胱氨酸巯基共价结合形成二硫键，从而抑制H ⁺/K ⁺-ATP酶的转运，发挥抑酸作用。该结合通常是不可逆的，此时质子泵处于静止期，应该是PPIs发挥疗效的最佳时机。随后质子泵的功能又逐渐恢复，可能有三条途径：①胞质内的质子泵补充进入分泌小管，一般需要3天达到原来水平；②内源性还原物质如谷胱甘肽可使被结合的质子泵解离，和cys813的结合可解离，和cys822的结合难解离；③重新合成新的质子泵（质子泵的半衰期约为54小时）。

是一种单烷氧基吡啶化合物，与H ⁺/K ⁺-ATP酶有2个结合部位（半胱氨酸残基831和892），可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H ⁺/K ⁺-ATP酶 ^[4]。口服后在十二指肠吸收，选择性地聚集在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，作用持久。即使血药浓度水平低到不能被检测出，仍能发挥作用。

是在奥美拉唑的结构上，吡啶环4位侧链导入三氟乙氧基，亲脂性较强，其生物利用度较奥美拉唑提高30%。作用于H ⁺/K ⁺-ATP酶的三个部位（半胱氨酸残基321、813和892），可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用 ^[5，6]。抑制胃酸分泌比奥美拉唑强2～10倍。

通过吡啶环上的4’位去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H ⁺/K ⁺-ATP酶的结合位点与奥美拉唑相同。其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一 ^[7]。该药在肝脏内代谢，但对P450酶不产生诱导或抑制作用，所以不影响其他药物在肝脏内的代谢 ^[8]。

是一个部分可逆的H ⁺/K ⁺-ATP酶抑制剂，在酸性的胃壁细胞内被活化，不具备其他PPIs的特异性细胞色素P450同工酶效应，所以与其他药物的相互作用较少。日本及欧洲的研究结果表明：对于十二指肠溃疡与胃溃疡，本品缓解日间及夜间疼痛的能力优于奥美拉唑 ^[9]，作用仅持续至停药后2天，而奥美拉唑的抑酸作用至少持续4天 ^[10]。

是从奥美拉唑中分离出的纯化S-异构体，奥美拉唑则是R型和S型两种光学异构体1∶1的混合物。本品对基础胃酸分泌和刺激后胃酸分泌均具有抑制作用，因是纯S-异构体，其药动学特点较奥美拉唑更突出：①同等剂量下，到达壁细胞的有效药物浓度增加，使其抑酸能力更快更强；②抑酸作用维持时间延长；③对代谢速率快的CYP2C19途径依赖性减少，更多地通过代谢速率较慢的CYP3A4途径，故在大部分患者中均可达到有效抑酸。

属不可逆型质子泵抑制剂，并呈剂量依赖性。与奥美拉唑结构相似，但在吡啶环-R ₄位用氢取代了甲基，在苯并咪唑环-R ₁位用吡咯基取代了甲氧基，使艾普拉唑具有独特的药理特性 ^[11，12]：①半衰期长，全天维持较高的抑酸水平，胃pH ＞ 4的时间明显延长，有效减少夜间酸突破的现象；②疗效不受肝细胞内细胞色素同工酶CYP2C19代谢多态性影响的药物，个体差异小；③该药5mg即与20mg奥美拉唑疗效相当，在已上市PPIs中等效剂量更小。

由日本化学制药公司开发。除了有效抑制胃酸分泌外，还具有保护胃黏膜的作用，能防止非甾体抗炎药对溃疡愈合的不利作用。该药已报道的Ⅰ期临床试验结果，未发现血清胃泌素水平变化及不良反应发生。

又称为替那拉唑，由两种光学异构体组成，其S-异构体钠盐的生物利用度较游离形式高一倍，抑酸作用强于目前最有效的PPIs ^[13]。作用于泌酸小管，半衰期为（8.7 ± 2.6）小时 ^[14]。泰妥拉唑和H ₂受体拮抗剂的一种复方制剂已通过Ⅱ期临床试验。

通过与H ⁺/K ⁺-ATP酶的钾离子结合位点特异结合抑制酶活性，属于新型的质子泵拮抗剂（proton pump antagonists，PPAs）。迄今的初步体内外研究显示 ^[15，16]，与PPIs相比，PCABs有如下优点：①解离常数（pK _a）较高，在酸性环境下稳定性好，药物浓度远高于中性环境，在胃壁细胞中的浓度是PPIs的100倍；②无须转化成活性形态即可直接发挥作用，起效更快（30分钟）。