独立自主:中国科学家的创造性贡献
产学结合:黄鸣龙与甾体药物
1964年,在第三届全国人大会议上,周总理做政府工作报告时着重强调了计划生育工作的重要性。但由于我国长期以来避孕手段的落后,尤其是避孕药物的匮乏,计划生育工作的实施难免会受到影响。然而,在与会的人大代表中有一位代表长期从事甾体合成的研究,他敏锐地意识到甾体激素药物中的性激素药物可作为避孕药用于国民日常生活中,于是他便发挥自身学术优势,投身到我国甾体药物工业生产的研究中,他就是爱国科学家黄鸣龙。
甾体,是广泛存在于自然界中的一类天然化学成分。甾体化合物在结构上有一个共同点,即具有环戊烷多氢菲的基本骨架结构。甾体药物在化学药物体系中占有重要的地位。我们日常用到的消炎药、避孕药等药物很多都是甾体类药物。甾体类药物对机体起着重要的调节作用,包括改善蛋白质代谢、恢复和增强体力、利尿降压等;可治疗风湿性关节炎、湿疹等皮肤病及前列腺、爱迪森氏等内分泌疾病;亦可用于避孕、安胎及手术麻醉等领域。2016年,全球甾体激素药物销售额超过1000亿美金,是仅次于抗生素的第二大类化学药品。
从历史上看,与甾体激素相关的研究在20世纪上半叶一度风靡学术界,并多次斩获诺贝尔奖项。1927年德国科学家维兰德因胆酸研究,次年温道斯因胆固醇研究获诺贝尔化学奖。时至1950年,塔德乌什·赖希施泰因、爱德华·卡尔文·肯德尔、菲利普·肖瓦特·亨奇又因研究副肾皮质激素而获得了诺贝尔生理或医学奖。20世纪50年代甾体类的药物除性激素外,副肾皮质激素类药物如可的松也在欧美生产上市。相比之下,直到50年代初我国的甾体—那时称类固醇—的化学研究,也像整个有机化学一样还只有一些零星的工作,而甾体药物工业则更是空白。甾体激素化学在新中国成立之前基本上处于空白状态,关于甾体激素的人工改造合成在理论和实验方面都是在新中国成立之后才开始被逐步摸索的。黄鸣龙院士对中国甾体药物产业的发展起到了关键性的作用。
黄鸣龙的科学成就
黄鸣龙,江苏扬州人,早年赴瑞士和德国留学。1924年获德国柏林大学博士学位,曾先后在上海同德医学专科学校、浙江省医药专科学校、中央研究院化学研究所及西南联合大学任教授及研究员。
1940—1943年,正值抗战时期,他在位于昆明的中央研究院化学研究所工作,虽然当时实验设备和试剂奇缺,但他还是想方设法就地取材,从药房买来驱蛔虫药山道年,用仅有的盐酸、氢氧化钠和酒精等试剂和溶剂,在频繁的空袭警报的干扰下,进行山道年及其一类物的立体化学的研究,发现了变质山道年的四个立体异构体可在酸碱作用下成圈地转变,这在立体化学上是个前所未有的发现。各国学者根据黄鸣龙所解决的山道年及其一类物的相对构型,相继推定了它们的绝对构型。日本学者还报道了山道年、β—山道年以及若干异构体的全合成并由此推断出山道年和四个变质山道年的相对构型,这一发现,为以后国内外解决山道年及其一类药物的绝对构型和全合成提供了理论依据。
黄鸣龙在20世纪30年代和40年代曾到德、英、美等国从事科学研究,他所改良的沃尔夫—凯惜纳(Kishner-Wolf)还原法,就是他1946年在哈佛大学工作时创造性地改进前人的方法所取得的成果,该成果被称为“黄鸣龙还原法”,已写入各国有机化学教科书中,它是以我国科学家的名字命名的重要有机反应的首例,此后为世界各国广泛应用。
新中国成立后,他在海外得知中国共产党和人民政府全心全意为人民谋福利,决心放弃在美国的优厚待遇,回国为发展祖国的科学事业贡献力量。1952年10月,他携妻女及一些仪器,几经周折和风险终于离美,绕道欧洲回到了祖国。此后,他又鼓励还在国外读书的子女完成学业以后回国,并为争取在国外的其他科学家回国做了很大努力。
向产业进发:黄鸣龙的甾体药物研究
黄鸣龙很早即进入甾体化学领域。20世纪30年代他第二次来到德国时,在拜耳先灵药厂与因霍芬等发明了合成雌二醇的方法,40多年后拜耳公司来华做介绍时也还特别提道:黄先生的方法经过一些细节的修改后,直至今天仍应用于我们的生产上。黄鸣龙1945年赴美后在哈佛以及默克公司也主要是从事甾体化合物的反应和合成研究,当时已是处于这一领域的前沿,因此1952年他归国后即着手在国内继续开展甾体化学的研究。除少量的基础反应研究外,主要精力是开展国外已有甾体药物合成方法的改进和实现工业化。
我国的甾体激素药物工业,过去一直是一项空白。虽然黄鸣龙早在20世纪30年代已开始这方面的研究,但多数工作是在国外进行的。他回国后带领青年科技人员,开展了甾体植物资源的调查和甾体激素的合成研究。在研究工作中,黄鸣龙十分重视理论联系实际,他说:“一方面,科学院应该做基础性的科研工作,我们不应目光短浅,忽视暂时应用价值尚不显著的学术性研究。但另一方面,对于国家急需的建设项目,我们应根据自己所长协助有关部门共同解决,这是我们应尽的责任。”他强调说,“对于理论联系实际,我们一定要全面理解,不可偏废,更不应将这两者相互对立起来”。他还以甾体化学研究为例,说明联系实际还可以发现许多新的研究课题,从而促进理论的进展和科学水平的提高。1958年,在他领导下研究成功了以国产薯蓣皂素为原料合成可的松的先进方法,并协助工业部门很快投入了生产,使这项国家原来安排在第三个五年计划进行的项目提前数年完成了。在合成可的松的基础上,许多重要的甾体激素如黄体酮、睾丸素、地塞米松等都在20世纪60年代初期先后生产了。不久,我国又合成了数种甾体激素药物。为此,当时作为资本主义国家王牌的可的松价格不得不大幅下调,而我国的甾体激素药物也从进口变成了出口。当可的松投产成功,人们向黄鸣龙祝贺时,他满怀欢欣而又异常谦虚地说:“我看到我们国家做出了可的松,非常地高兴,我这颗螺丝钉终于发挥作用了。”从此,我国的甾体激素药物接连问世,药厂也接连投产,不管是原料资源,还是合成路线,黄鸣龙总是竭尽全力,不辞辛劳,经常奔波于实验室和工厂之间。
黄鸣龙不仅在科研上身体力行,而且在有机化学的人才培养上精勤不倦。他归国开拓甾体化学的第一步是培养人才,开始在军事医学科学院的化学系,后转至科学院的有机化学所成立了甾体化学的研究组、研究室,他亲自给新参加研究工作的年轻人讲授甾体化学,手把手地指导他们实验;同时也接受安排其他研究单位、院校和制药工厂的老师和工程技术人员前来进修或开展合作研究。由此为20世纪50年代以至60年代中国甾体药物研究和生产的超越式发展奠定了最重要的基础。
甾体化学研究和甾体药物生产的基本原料当时主要是胆酸和胆甾醇,由它们合成甾体激素都很困难,而且较合适用的牛胆酸资源在中国也是相当稀少。曾经在天然产物领域开展过工作的黄鸣龙就将目光转向了植物资源,他造访植物方面的研究所,亲自登门请教植物化学领域的专家,再与有关植物研究单位协作,组织小分队对可作为甾体药物半合成的植物资源进行调查。在此指引下制药企业也参与了这一寻找工作,终于发现了多种薯蓣皂素含量较高的植物,出色地解决了发展甾体药物的起始原料问题。
1964年,黄鸣龙出席三届全国人大一次会议,当他听到计划生育工作的重要性时,就联想到不久前国外文献上有关甾体激素可作为口服避孕药的研究报道,决心响应周总理的号召,在计划生育科研工作中为人民做出新贡献。在返回上海的列车上,他就开始考虑合成路线。回到所里就在他领导的研究室内展开讨论,并安排了计划生育药物的研究课题。考虑到这是一个多学科的综合性课题,需要组织全国范围的大协作,黄鸣龙向国家科委提出了建议。这一建议受到国家科委领导的重视,于1965年成立了国家科委计划生育专业组,黄鸣龙任副组长,从此这个有关国计民生的综合性很强的计划生殖科研工作,便有组织地在全国范围内深入开展,充分发挥了社会主义大协作的优越性。工作进展非常迅速,不到一年时间,几种主要的甾体避孕药很快投入生产,并陆续在全国推广使用,受到了广大群众的欢迎。
黄鸣龙还非常重视科技人员对新技术的掌握。为了帮助青年科技人员学习和应用有机化学中的新技术,他先后编写过有关红外光谱、核磁、质谱、旋光谱和构象分析等的讲义和书籍,并以学术报告形式亲自讲授,他讲课的艺术性很高,常能生动活泼、深入浅出地将疑难问题讲得十分清楚。他不仅指导科研人员如何做好研究工作,而且还现身说法帮助青年科技人员掌握宣读研究论文进行学术报告的要领。
1978年,在全国科学大会上,由于黄鸣龙为祖国甾体药物做出的突出贡献,他当选为中国科学院先进代表。1982年,黄鸣龙等的“甾体激素的合成与甾体反应的研究”获国家自然科学奖二等奖。
产学结合:黄鸣龙甾体药物研究启示
黄鸣龙作为第一个将自己的名字写入有机反应步骤中的中国化学家,他本可以选择留在物质条件更为优越、收入更为丰厚的美国,这在当时的中国留美知识分子群体中屡见不鲜,但他却是没有半点犹豫,毅然决然地选择了回到祖国,参与新中国的建设。他的一生是奉献的一生,他的事业选择也留给我们诸多启示:
第一,要把自身所学知识与祖国的实际需要相结合。黄鸣龙在早年科研生涯中曾从事过不同类型的研究,但面对国家控制人口、计划生育的实际需求,他选择了甾体激素的口服避孕药作为自己的研究对象,在科研过程中实现了自身价值。反观我们今天的研究人员,很多时候贪多求新,只为发论文、拿项目、做研究,对于国计民生相关的研究却考虑不足。
第二,科学研究不光有纯理论性的部分,还有与产业化相结合的实践需求。黄鸣龙在甾体药物合成成功之后,又主动推动其工业化生产研究,使中国成为当时能生产甾体激素的少数国家之一,为我国出口创汇赢得了空间。
第三,科学家要坚守自己的道德底线,实事求是。黄鸣龙是一位襟怀坦荡、敢于说真话的科学家。他在科学院学部委员第二次全体会议上慷慨陈词,发表了尖锐意见:科学院各个研究机关,不应阶层森严,建议取消封建残余、衙门作风;不要以“长”为贵,不要论老资格,必须以研究成绩为重,以才为贵;要保证科研人员有足够的时间从事科学工作。
黄鸣龙以其开创性的工作,为中国的甾体药物的合成和工业化生产做出了突出贡献。今天我们有更好的实验条件和更优厚的物质待遇,更应该向他学习,为祖国的实际需求贡献自己的一分力量。