第15章 新的航程（1989—）（1）
中国生物是中国最大、全球第六的人用疫苗研发生产企业。人用疫苗年产50种，年产量超7亿剂次，其中一类疫苗产品覆盖了国家免疫规划所针对的全部15种疾病，供应量达80%以上。疫苗出口34个国家（地区）。说中国生物是中国生物制品行业的“国家队”和“航空母舰”，名副其实。
1989年3月，是中国生物制品行业的70周年华诞。就在这一年，从1919年延续下来，一直沿用了70年的中央卫生部（署）直属生物制品研究所的体制发生了巨变。为落实中央关于政企分开的部署，原卫生部（署）所属的六大生物制品研究所与卫生部脱钩，整合组成中国生物制品总公司；2003年8月更名为中国生物技术集团公司。2009年9月，经国务院批准，国药集团与中国生物技术集团公司实行联合重组，于次年5月组建了中国生物技术集团公司；2011年10月26日，经国务院国资委批准，改制为中国生物技术股份有限公司（简称“中国生物”）。改制后，原六大生物制品研究所的原名后面都加上了“有限责任公司”六字，另外新建或重组了北京天坛生物制品股份有限公司（血液制品），国药中国生物生物技术研究院有限公司，国药集团动物保健股份有限公司等，一共有17家生产企业，58家单采血浆站，共计87家独立法人企业。所生产的生物制品覆盖人用疫苗、血液制品、医学美容、动物保健、抗体药物、医学诊断六大领域。
中国生物是中国最大、全球第六的人用疫苗研发生产企业。人用疫苗年产50种，年产量超7亿剂次，其中一类疫苗产品覆盖了国家免疫规划所针对的全部15种疾病，供应量达80%以上。疫苗出口34个国家（地区）。说中国生物是中国生物制品行业的“国家队”和“航空母舰”，名副其实。
自1919年3月原中央防疫处成立伊始，我国的生物制品研制机构的主体一直姓“国”。原中央防疫处最早承担着三项职责：流行病学调查、疫苗和其他生物制品的研制和生产、防疫。后来将第三项划除。新中国成立后，在20世纪50年代中期形成了以北京生研所为龙头的全国六大生研所的格局。各生研所担负的任务，除了研制和生产生物制品之外，还承担部分政府指定的相关任务。六大生研所是六大行政区免疫行动协作中心的办事机构。一项新技术或一个新产品出现后，卫生部往往会举办有相关人员参加的培训班，指定北京所负责全国、其他它所负责本地区的人员培训。生研所既是一个科研生产单位，又是一个履行部分政府职能的事业单位。研究的课题、生产的产品、销售的对象都是由政府下达和指定的，所有行为都是行政行为，而非企业行为。
必须肯定，在新中国成立后的头30年，这种按计划研制、生产、销售疫苗和其他生物制品的模式，是只能如此的，也收到了良好效果，取得了伟大成就。新中国成立之初，一穷二白，要啥没啥，疫苗稀缺，可以说是一种奢侈品。如果政府不进行指令性的生产、销售和接种，遇到疫情，就会出现像旧社会那样“富人打疫苗，穷人等死”的惨景。每有疫情，不法药商就会囤积居奇，坐地涨价，甚至出现一两黄金换一支卡介苗、一根金条换一盒青霉素的情况。新中国成立之初，鼠疫、霍乱、伤寒等恶性传染病十分猖獗，为防止疫情扩散、抢救疫区人民，必须由政府强制性地调集疫苗和防疫、医务人员，集中力量以扑灭疫情。舍此别无他法。这是共产党为人民服务的宗旨的体现，也是由人民政权的性质所决定的。
直到“文革”开始前，我国的生物制品才基本能满足防疫的需要，但是还谈不上供应充分，谈不上全面覆盖。在执行政府的指令性计划中，我国生物制品行业的科学家和工程师们充分发挥了聪明才智，以高度的牺牲奉献精神创造性地完成了各项疫苗研制和生产任务，填补了我国疫苗上的许多项空白，为控制和消除传染病做出了突出的贡献，特别是消灭天花、消除脊髓灰质炎的成就举世瞩目。
但是，随着改革开放的步伐加快，我国生物制品行业已不再是六大生研所的一统天下，出现了群雄并起的局面。原来那种计划体制的弊端就暴露得越来越明显，如果不顺应潮流、因时而变，就适应不了社会主义市场经济的新环境，就不能更好地满足人民对免疫和治疗的需求，甚至可能出现“国家队”的地位不保、最终在大浪淘沙中被淘汰的情况。这并非杞人忧天，事实上已露出端倪。中国生物公司的成立，是主动顺应时代大潮，也是被危机感逼出来的。改制如凤凰涅槃，使生物制品行业的“国家队”焕发出前所未有的活力，以崭新的面貌出现在世人面前。与以往相比，发生了三大变化：
变化之一，从等计划到找市场。计划经济体制让生研所养成了一个习惯：什么事都向上打报告、等批示。课题立项要打报告、经费要打报告、人员调整要打报告，没有批示就不能行动。改制后，这个习惯被迫改变了，从等计划、等课题、等经费变成了找课题、找经费、找合作伙伴、找市场，在全国和世界的大舞台上主动参与竞争，不是没有计划了，而是根据市场需要自己做计划。在以往，研究课题个人是没有太多选择余地的，往往是叫我干啥就干啥，现在没人指挥你干啥了，就得自己去找。放眼世界，立足中国，眼观六路，耳听八方，先看世界趋势、崭新科技，再看中国缺什么，国内外是否有同行在干这个，权衡种种情况后，再决定自己应该干什么。课题选好了，研究经费从哪里来？得自己主动去找。国际基金、国家自然科学基金、国家和部委的其他各种基金，还有民间基金，都可以去申请，去争取，那就看你的课题是否有先进性，是否有社会效益和经济效益了。争取资金的过程就是一个竞争的过程，虽然还不能排除人为因素，但一般来说，谁的课题先进，谁有能力完成，经费就给谁。有的课题确实重要，但没有申请到基金，公司可以投钱。改制以来，中国生物的生物制品新品种，几乎都是靠申请各类基金完成的。比如：预防手足口病的EV71疫苗，就是申请国家科学基金完成的。长春生研所的水痘疫苗是由韩国一家企业资助完成的。天高任鸟飞，海阔凭鱼跃。在疫苗研制的全国和世界的大舞台上，你可以充分展示自己的才华和能力。有些在过去不可能被立项的生物制品，只要有需求、有市场，就可以上马。兰州生研所的肉毒类毒素，过去是单纯用于预防中毒和抢救中毒病人的，王荫春和助手张雪平发现肉毒素可用于治疗不少疾病，比如眼睛斜视、歪嘴之类，特别是可用于美容，于是申请了这方面的研究课题，做成功用于治疗和美容的肉毒素产品，成了畅销货。
变化之二，从只管研制不问效益到以市场为导向。以往按计划完成了研制任务就是成绩，不必管有没有经济效益，赚不赚钱与己无关。有的生研所科研成果很突出，却穷得叮当响，个别的甚至一度连发工资都很困难。改制后就不能不考虑经济效益了，研制、生产一个生物制品，除了考虑它的品质之外，还得以市场为导向。市场是否有需求？使用者是否用得起？如果没市场，产品就算得了大奖，也只能待在“象牙之塔”中，产生不了社会效益和经济效益。科学家一般比较清高，谈钱羞于启齿，在市场经济条件下，必须学会算经济账了。美国有一种二十三价肺炎球菌多糖疫苗（一价针对一个型），但一支疫苗要卖100多美元，如果进口，普通中国人根本用不起。1996年，成都生研所的退休专家杨耀算了这笔账后，决心做一种让中国人用得起的同类疫苗来，经过9年的研究，二十三价肺炎疫苗于2005年1月获得国家新药证书，其效果与美国同类疫苗相当，但价格只有美国疫苗的1/4左右，中国人用得起了，市场一下打开了。
变化之三，从“大锅饭”变成了按贡献取酬。以往的内部分配方式，俗称“大锅饭”，搞平均主义，弊大于利。好处是表面平等，有饭大家吃，弊端是实质不平等，干好干坏一个样，大家一起熬资历，累的累死，闲的闲死，严重束缚人的积极性。生物制品行业的“大锅饭”，首先突出表现在对知识产权的态度上。那时，在各生研所之间、在卫生系统各行各业之间，完全没有知识产权概念。一家出成果各家共享，久而久之，有的人、有的单位就养成了“大锅”里的“饭”谁都可以盛一碗的习惯。在社会主义市场经济的滚滚大潮中，市场放开了，搞生物制品的外企进来了，民企诞生了，市场竞争异常激烈。有的生研所曾经是某项产品的龙头老大，未曾想却被一些小企业把市场抢跑了，似乎是“龙困浅滩遭虾戏”，其实是被“大锅饭”缚住了手脚，只好大家一起困在“浅滩”。如长春所曾是全国第一个引进单抗、生产出国内第一个单抗产品的单位，却在市场竞争中败下阵来，连引进的那个单抗的“种子”到哪里去了都不知道。“大锅饭”无视知识产权，一句“工作都是大家做的”，便把贡献大的和贡献小的、有贡献的和没贡献的，甚至不相干的人都统统扯平了。许多科研上的领军人物，看着自己的知识产权被侵犯了，也从来不去抗争。北京所的丁志芬、兰州所的董树林等都遇到此类问题。董树林谈起此事，只是一笑了之，这固然表现了一个科学家的大度，但同时也反映了老一代科技工作者对知识产权还不敏感。以往这种情况相当普遍。在我国生物制品行业，有一些科学家从他们所做的贡献上看，是够评上院士的，但是被“大锅饭”思维习惯给耽误了。
改制后，“大锅饭”体制被打破了，曾经的一团死水变成波涛澎湃的激流。知识产权被提高到前所未有的地位，权属有了界定，可参与分配。在公司内部，责、权、利分清楚了，领军人才与一般人才分清楚了，贡献大小分清楚了，个人收入通过奖金拉开了层次，有了竞争就有了活力。
目前中国生物已拥有四个国家级工程技术中心。其一是成立于2009年的新型疫苗国家工程研究中心，依托单位中国生物研究院，主任沈心亮、副主任张云涛，主要在重大传染病疫苗的应急规模化制备技术等方面展开研究；其二，是成立于2011年的国家联合疫苗工程技术研究中心，依托单位中国生物武汉公司，主任杨晓明，联合疫苗是目前国际上疫苗研发的一个重要方向，目前这个中心已形成以无细胞百白破（DTaP）为基础的多联疫苗、以麻腮风（MMR）为基础的多联疫苗和多价联合疫苗三种类型的新产品研发系列；其三，是2011年1月成立的生物制品国家地方联合工程研究中心，依托单位中国生物武汉公司，着力于充分发挥已有优势，研究和开发高新生物技术药物；其四，是中国生物兰州公司，目前负责人高雪军，技术中心的创新战略目标是在细菌多糖和多糖—蛋白质结合疫苗、病毒性疫苗、毒素、抗毒素研究等领域保持国内领先，达到国际先进水平；在人源化单抗、食品安全检测、基因工程治疗用制品研究等方面有所突破。中国生物还拥有6个省市级工程技术中心、七大技术平台和10个科技部认定的高新技术企业，带动起新型疫苗、联合疫苗、多糖蛋白结合技术类疫苗等生物制品的研发，承担国家“863”计划、科技支撑计划、重大新药创制、传染病重大专项等多项重点攻关项目，持续推动了行业技术进步和产品革新。公司拥有320个生产批件，其中新药证书81个，获得国家级奖励27项，省部级奖励61项，拥有专利161项。
改制后的中国生物所发生的变化如沧海桑田，但是它改变的是“形”，不变的是“魂”。
——党的领导和公有制的性质没有变。原六大生研所变成了中国生物公司，从卫生部的直属单位变成了央企，但仍然姓“公”、姓“国”。疫苗等生物制品是国家的战略资源，作为全国最大的研究、生产疫苗的公司，听党指挥，服从国家利益，是一如既往，毫不含糊的。
——作为研究和生产生物制品的“国家队”“主力军”和“突击队”的地位、作用没有变。我国疫苗分三类，其中一类疫苗15种，是用于计划免疫的，用量最大，其用量比二类、三类疫苗的总和还要多。但生产一类疫苗是几乎没有利润的，国家按成本价上浮30%收购、供应全国，但这不是出厂价而是送达接种地点的价格。疫苗的冷链运输费用、宣传费用等，都是由生产企业承担的。我国幅员辽阔，运输路途遥远，有些偏远地区要送到更非易事，把上述费用算上，上浮的30%基本被冲销了，弄不好就会亏本。唯利是图的资本是不会青睐一类疫苗的，而中国生物承担了80%以上的一类疫苗的生产、供给任务，有些品种甚至100%是由中国生物生产的。在遇到突发疫情或重大自然灾害时，中国生物就毫不迟疑、不讲价钱地充当“突击队”的角色。如上章所讲的将1000万人份的脊灰疫苗紧急送到新疆，在10天之内提供合格麻疹疫苗1.3亿人份，这类任务无利可图，要求又急，如没有“国家队”，完成任务是不可想象的。
——应该承担的政治责任、社会责任没有变。中国生物承担的政治责任、社会责任与一般企业的慈善捐款不一样，主要表现在承担国家重大应急行动（如抗击汶川地震、玉树地震、舟曲地震、九寨沟泥石流等）的疫苗保障任务上，表现在国家重大活动（如奥运会、亚运会、国庆阅兵、世博会等）所需的特种疫苗的调拨供应上，表现在服务于国家战略上。如向相关国家出口或研制他们急需的疫苗，就紧密配合了国家的“一带一路”倡议，充当了“先锋队”的角色。坚持政治责任、社会责任与经济责任有机统一，是由央企的性质所决定的。
中国生物这艘中国生物制品的“航母”，正在市场经济的大海中破浪前行。目前，其产品已几乎囊括了中国生物制品的全部品种，为13亿人口的生命健康构筑起一道坚强屏障。随着中国生物的进一步发展壮大，这道生命健康的屏障将更加坚固，更加严密，更加可靠。
第二十六节 那只“看不见的手”
——水痘、二十三价肺炎疫苗和肉毒素美容的故事
政企分开，我国六大生物制品研究所从卫生部直属的事业单位改制为央企中国生物公司。一群被人描述为“三清（清高、清苦、清贫）书生”的疫苗科学家逐渐学会了与市场这只“看不见的手”打交道。为人民驱魔灭疫的初心没有变，但适应市场需要后，让国家有了更多的防疫“武器”，让人民有更多品种的疫苗可用了，同时也让自己摆脱了“清贫”。本章所写的三种生物制品，就是由市场催生出来的。
马克思曾引用亚当·斯密的话称市场是一只“看不见的手”
这只“看不见的手”左右着商品世界无边无际的汪洋大海，它波诡云谲、变化莫测，但并非没有规律。不过，就像把游泳教材背得滚瓜烂熟也不会游泳一样，要摸到市场规律就得“下海”，不能寄希望于读MBA。初“下海”的人难免会“呛水”，甚至被“淹死”，但一旦摸到了它的规律就会如鱼得水，畅游自如。
在改革开放前，我国原六大生物制品研究所几乎未曾与市场打过交道，一切都是按计划来，重组为中国生物公司后，这只“看不见的手”就不请自来了。无论你是喜欢它还是厌恶它，你都无法摆脱它。它与企业的命运息息相关，也与个人的钱包息息相关。中国生物在被迫与这只“手”打交道之后，逐渐学会了在社会主义市场经济的大海中行船。
下面讲的三个生物制品（两个疫苗，一个用于美容的生物用品）的研制故事，可以让我们从中看出中国生物人思路的转变。
出口转内销的水痘疫苗
我国与朝鲜和韩国是山水相连的近邻，相互交往非常密切，特别是吉林省有个延边朝鲜族自治州，朝鲜族人很多，到朝鲜半岛就想走亲戚一样。
韩国的疫苗除本国生产以外，大都向世界各国采购。韩商的精明世人皆知。他们对疫苗的眼光是很高的，货比三家，优中选优，以往大都从美、欧、日进口。改革开放后，我国的疫苗开始进入他们的视野。韩国有一家很大的疫苗经销商，社长姓金，带着考察组来中国生物长春生研所考察疫苗。在长春所生产的众多疫苗中，他选中了伤寒Vi疫苗。伤寒是最古老的的急性传染病之一，伤寒疫苗也是最古老的的疫苗之一。19世纪末国外就有了伤寒疫苗，我国从1920年也开始生产伤寒疫苗。但是直到20世纪90年代初，伤寒疫苗副反应大的问题世界各国都没解决。那时，我国使用的是自己研制的伤寒、副伤寒甲、乙联合疫苗，因副反应大，接种这种疫苗有所谓“3、2、1”的说法，就是第一次有3个人打，第二次有2个人打，第三次只剩1个人打。据原兰州所研究员王秉瑞回忆，当年在大连接种伤寒疫苗，因害怕副反应，老百姓不愿接种，有个人吓得翻墙头逃跑了。为解决副反应问题，我国各生研所都付出了巨大努力，可惜收效甚微。90年代初，我国由辜清吾、王秉瑞两位科学家发起，由王秉瑞牵头，组织六大生研所和中检所七家单位的优势力量协作攻关，终于研究成功伤寒Vi多糖疫苗。这种疫苗副反应小，保护效果好。长春所是协作单位和生产单位之一。韩国人眼尖，一下就选中了这个疫苗，于是长春所的伤寒Vi疫苗开始向韩国出口。
金社长每年都带人到长春所交流，一来二去双方都混得非常熟了。长春所原所长廉锦章就琢磨怎么能让他多买几种疫苗，但人家却只认伤寒Vi疫苗这一个品种，不是全球领先的产品很难进入他的“法眼”。现有产品他只看上这一个，如果开发新产品呢？廉锦章事先做了功课，知道韩国的水痘发病率比较高，而他们从日本进口的水痘疫苗因价格昂贵，接种的人不多，于是两人有了下面的对话。
廉锦章问：“你们国家水痘多吗？”
金社长：“不少啊，但水痘大多能自愈，一般人不当回事。”
廉：“你可不能小看水痘。它的传染性极强，严重者会引起并发症，甚至导致死亡。有的人感染后看似自愈了，但是病毒仍潜伏在人体内，在人体免疫力下降的时候，这个病毒就会在神经节内复活，复制，导致带状疱疹。凡是患带状疱疹的人都是曾经感染过水痘的人。”
金：“原来是这么回事啊。韩国患带状疱疹的人不少，得了这个病一碰就疼得嗷嗷乱叫，痛不欲生，连裤带都不敢系。”
廉：“自己受罪不说，还可能传染给亲密接触的人，如母亲传染给幼儿，让幼儿感染水痘。”
金：“在韩国打水痘疫苗的人很少。”
廉：“日本人有钱了都打水痘疫苗，韩国人富了，也应该打水痘疫苗。”
金：“你有吗？”
廉：“现在还没有，但我可以做。”
金：“你能做出来？”
廉：“水痘病毒与麻疹病毒差不多，我们有做麻疹疫苗的经验，做水痘疫苗没问题，只要你把毒种给我弄来，我就能做出来。”
金：“好，我们可以达成一个口头协议。”
于是，双方商定由金社长负责将水痘毒种带到长春所，长春所负责研制水痘疫苗。疫苗制作出来后，由韩国检定院检定通过后，定向出口韩国。这样，那只“看不见的手”把双方联系在一起了。
话分两头。金社长回国后就去想法搞水痘毒种。目前全球只有一个水痘毒种叫OKa株，是日本科学家高桥1974年培育出来的。他从一名患天然水痘的男孩的疱液中分离到野毒株（VZV），再先后经人胚肺细胞、豚鼠胚胎细胞和人二倍体细胞连续培养，传代减毒，最后建立起疫苗减毒株OKa株。金社长是疫苗销售界的能人，长袖善舞，几经努力通过韩国国家疾控中心从世卫组织毒种库拿到了OKa株。
在金社长找毒种的同时，廉锦章在麻疹室组建了水痘疫苗课题组，指定由南一范牵头。南一范是朝鲜族人，朝鲜语和英语都很溜，此前被长春所派到日本学习疫苗制作，看过水痘疫苗的生产，刚刚回国。课题组只等毒种一到，就可以开始做试验。
1992年，金社长带着OKa水痘疫苗株来了。长春所在检定后，交给南一范做试验。试制的过程历经四年，每一年金社长都要来看试制的情况。动物试验要用猴子，要到广西南宁去做。金社长带着妻子、儿子也一起去，因为这个疫苗关系到他的投资和生意，整个动物试验过程他都要看。动物试验没问题，要上人了。因为疫苗是定向为韩国生产的，临床试验便到韩国去做。在金社长的运作下，南一范与助手带着疫苗去韩国，先与韩国方面沟通，用统一的标准、统一的方法、统一的试剂做检定。先在金社长的公司进行预检，预检合格后再送韩国国家检定院检定，检定合格后上临床……最后拿到了韩国的文号。经韩国检定院检定，长春所生产的水痘疫苗与日本的水痘疫苗效力不相上下，但副反应更小。
剩下的问题就是谈价格了。经友好协商，确定了双方都满意的价格。就这“一锹挖出个银娃娃”，水痘疫苗一下改善了长春所的财政状况。廉锦章在接受采访时说：“像水痘疫苗的这个情况，在改制前是不可能出现的，因为没有计划。过去，我们也想过要做，但估计立不了项。因为国内对水痘疫苗的要求还不迫切，立不了项就拨不来经费。过去，如果与外国人合作搞定向出口，申请报批，非常复杂，不批准你就干不了，甚至还可能挨一顿批。所以想都没敢想。改制后，得自己找市场，韩国的金社长开始也并不看好水痘，经过探讨，激发了他的兴趣，这样，等于是双方合作把水痘疫苗搞出来了。对金社长来说，他多了一个赚钱的商品，对我们来说开辟了一个新市场，两情相悦，双方共赢。”
水痘疫苗出口到韩国两年后，廉锦章“挨批”了。1998年在上海的一次海关检疫会议上，中午吃饭，廉锦章与卫生部的一位副部长同坐一桌。副部长问：“廉锦章，你们生产出口水痘疫苗，我怎么不知道？”廉锦章赶紧解释，与韩国方面定的是双边协议，定向出口，拿的是韩国的文号。副部长说：“那你们也应该让卫生部知道啊！现在有外国人要进口，找我要批件，结果我还不知道。”廉锦章还想做检讨，副部长笑着说：“什么也别说了。赶快在国内申报文号。”有句话说，宁可让领导笑着脸批评你，不可让领导板着脸表扬你。廉锦章对这个笑着脸的批评，听了心里很舒服。回去以后，就赶紧将疫苗送中检所检定，然后申报文号。这就是水痘疫苗出口转内销的故事。
去美国看儿女，回来搞出二十三价肺炎疫苗
1996年，成都所的研究员杨耀63岁了，退休之前去美国看望一双儿女。这本应是一次司空见惯、平淡无奇的探亲之旅，但谁都没想到，他的这趟美国之行，引出一个填补我国疫苗一项空白的故事来。
父亲大老远跑到美国来看望自己，儿女总想尽点孝心。他们知道老爷子对吃的喝的穿的都不讲究，在这方面做文章不讨好还要挨批，想来想去决定给老人家打一针二十三价肺炎球菌多糖疫苗。这种疫苗中国还没有，对小孩和老人预防肺炎特别有用。老人家生活在成都，成都天气潮湿，冬天房子里还长霉，很多人因而感染肺部疾病，咳嗽不止。四川人爱吃火锅、偏爱麻辣不是因为嘴馋，是为了去湿气。父亲年纪大了，给他打一针疫苗，就可以让他晚年不得肺炎。打了疫苗后，杨耀感到很不错，副反应很轻，便问儿子：“这东西不错，多少钱一支？”儿子说：“一百几十美元吧。”杨耀一听要一百几十美元，相当于1000多人民币（当时人民币兑换美元汇率1︰8以上）。这个价格，中国一般老百姓根本承受不起，老年人就那么点退休金，哪敢花钱来打疫苗啊？
从美国回到成都生研所，杨耀做出了一个让家人和全所都感到惊讶的决定：要搞出中国自己的二十三价肺炎球菌多糖疫苗来。
该不是老糊涂了吧？年过花甲，退休在即，而且肺炎疫苗在中国还没有人搞过，你一搞就要搞二十三价，能行吗？杨耀回忆说：“能不能成，当时我也没有把握。肺炎球菌有91个型，二十三价就是针对23个型，可以保护常见的流行菌株，有80%—90%的覆盖率。美国开始搞的是十四价，结果WHO就说，你这才针对14个型，保护面太窄了，作为疫苗肯定不行，被否决了。又搞了六七年才搞出二十三价来。我们在这方面完全没有基础，要搞出来不是一件容易的事。但是我觉得这个疫苗很需要，中国正逐渐进入老龄化社会，老人越来越多，肺炎是影响老人健康的一个重要疾病，特别是一到冬天很多老人就咳嗽。搞这个东西，是适应老龄化社会的需要，也是市场的需要。这个市场很大，除了老人，还有孩子也需要。如果我搞不成，就让年轻人接着搞下去，总是可以成功的。”
有人劝他说：“你搞了一辈子疫苗，也算功成名就了（是钩端螺旋体疫苗的主要研制者之一），现在老了，该到儿女那里去享享清福了。硬要搞肺炎疫苗，还要搞二十三价的，何苦呢？”杨耀说：“就因为我老了，所以就很自然地想到了中国要进入老龄社会了，该有多少老人需要肺炎疫苗呢？再说，这么大的市场需求，也不能让美国人垄断呀！”他的话让人不禁想起范仲淹在《岳阳楼记》中的千古名言：“先天下之忧而忧，后天下之乐而乐。”忧国忧民是中国知识分子的传统美德，无论是改制之前还是在改制之后，中国生物的知识分子忧国忧民的情怀是一以贯之的，但是在改制之后又多了一份市场思维。杨耀就是他们中的代表。他回忆说：
开始难度很大，培养这关过不去，有些型的菌长不出来。这个疫苗跟全菌苗不一样，是提纯的多糖疫苗，说白了，就是把有用的东西留下来，没用的东西都去掉。首先要过培养这关，而且要用大罐培养。培养基是不能乱加的。我做过伤寒、流脑疫苗，知道培养基这些，就参照，慢慢慢慢摸索，大多数型长出来了，个别型长不出来再一个一个对付它。因为每个型的特异性都很大，要找到特殊的培养方法，很艰难。当时有的同志说：“你用不着做23个型，国内流行几个型，你就做几个型；标准也不用按国外的标准，只要反应过得去，差不多就行了。”但我坚持，一定要做23个型，因为WHO在1979年有规定，要做23个型，标准也要坚持高标准。如果型不培养那么多，标准降下来，肯定成功的可能性比较大，但如果把型减少了，标准降下来了，那就不伦不类，跟国际没办法比较，上临床都没办法。我咬紧牙关，坚持按WHO的标准来做。下一步就是纯化这关……要把蛋白、核酸这些去除干净。这里涉及生物分子学、生物化学、基因工程等多方面的技术运用，有些还得靠经验。譬如有次做提纯，参照国际文献，对有些型的核酸可以用吸附剂把它去掉。我们研究了方案让一个研究生去做。他当天晚上做，第二天很沮丧地告诉我：“杨老师，失败了，我要的多糖很少，但我要去掉的成分很高。”但是我听了很高兴，说：“可能要成功了。这个吸附剂有4个型号，我估计是你没把型号做全，不能只做1个型，4个型号都要做一遍，特别是要用刚刚有的新型号做。”这话我是凭经验来说的。第二次他按我说的一做，达到很满意的结果。第一次他是把型号选错了，第二次就选对了。对与错，要靠实验，要积累经验。其他的挫折还很多，总而言之，我死抱着一条：这个疫苗总归要在我们中国搞出来。
上面两个难点被解决后，后面做得相对比较顺利，疫苗试制出来，要上三期临床了。同美国默克公司的疫苗做对照，结果令人满意，免疫效果基本一样，反应比它还轻一点。很快中检所就批了，临床批件和新药证书都比较顺当。
十年磨一剑。二十三价肺炎疫苗从1996年立题到2006年拿到文号，正好十年。杨耀也从63岁到73岁了。谈到这个疫苗的社会效益和经济效益，杨耀感到很自豪。他对笔者说：“很多临床医生包括华西医大的教授他们在用过我的疫苗之后告诉我：‘一个人得了肺炎要住院，药费大概要花7000—10000元，还不包括其他费用，但打你们的疫苗才要100多元，而且可保5年。’这说明这个疫苗的社会效益是比较好的，发病住院的少了，就为国家节约了医疗费用和医疗资源，同时，国内有了这个疫苗，国际跨国公司的垄断价格就随之降下来了，对国家来说也是受益的。你没有，人家垄断价格你是没有办法的。所以我想，这是一个提高民族自信心的问题，也是打破垄断的最好办法。”
杨耀特别感谢成都所的几任领导对这个课题的支持，他告诉笔者：“几任领导都对我说：‘全所范围内你要谁我们就调谁，你看哪个人不行就叫他走，我们给你换。’有个人在课题组里老是说泄气的话，领导派他到北京去开会，说：‘开完会，你就别到肺炎疫苗课题组来了。’这与个人感情无关，工作归工作。”
2018年，杨耀已经84岁了，早已退休，但仍在菌苗室上班。笔者见他虽然十分瘦削，但眼镜片后的两只眼睛非常有神，说话中气十足，便对他说：“你贡献已经很大了，这么大年纪了，应该趁身体还健康可以到处去转转，安度晚年。”他说：“我又不会下棋，又不会打牌，又不喜欢游山玩水，一个人待在家里难受，还不如上班痛快。”笔者问：“你退休了还上班，年轻人会不会觉得碍手碍脚？”他说：“我上班是不计报酬的，一是看看国际刊物，把自己觉得有用的东西找出来或者翻译出来，给他们做参考；二是他们遇到什么难题来问我，我给他们参谋参谋，不碍他们的事。”
从肉毒类毒素的生产危机中创造商机
在前面的第十二章中，我们已经讲到了兰州生研所的王成怀老所长成功研制出肉毒类毒素和抗毒素，用于预防、抢救肉毒中毒病人的故事。许多故事惊心动魄，非常感人。然而，从全国来说，肉毒中毒的病例并不多见，而且肉毒中毒的高发地区在接种肉毒类毒素之后，中毒事件就非常罕见了，换句话说，就是对肉毒类毒素和抗毒素的需求变得少而又少了。说“疫苗行业是一个自己消灭自己的行业”，就单个疫苗来说，的确如此。做一个疫苗是为了预防某种疾病，当这个疾病没有了的时候，疫苗也就慢慢没用了，至少是生产量变得越来越少了。作为研制、生产机构，市场没有需求就意味着没有经济效益。肉毒类毒素和抗毒素这两个曾经炙手可热的产品因此奄奄一息，生产这两个产品的兰州所被迫停产而只留下了部分库存。生产单位这样做是迫不得已，合乎情理，但自然规律仿佛要故意与人作对，在大家都认为生产肉毒相关产品没有前途的时候，20世纪90年代中期连续发生几件肉毒中毒事件。兰州一个小孩吃了邻居送的豆瓣酱病倒了，住院报病危，孩子家长一怒之下到派出所报案，说邻居谋害自己的孩子。派出所必须找到食物中的毒素才能破案，便向兰州所生求助。已经退休的王成怀所长和肉毒梭菌研究室主任王荫椿带着助手立即赶了过去，听说小孩是吃了豆瓣酱而病倒的，见小孩眼睑下垂，便初步判断是肉毒中毒。王荫椿让研究生张雪平赶紧把小孩吃的豆瓣酱拿去化验，很快确认是肉毒中毒，便立即给他注射肉毒抗毒素，小孩转危为安了。这与王成怀多年前在武威部队抢救小孩的情形毫无二致，只是人们对肉毒中毒的警惕放松了，而法制观念增强了，把注意力集中到打官司上去了。这件事过后不久，新疆、西藏、甘肃、河北也相继出现肉毒中毒事件。
张雪平给笔者讲了一次王荫椿带着她去河北石家庄抢救病人的情况。一家工厂给职工吃肉疙瘩火腿肠，一下70多人进了医院。他们坐飞机赶过来，到医院一看，有上呼吸机的，有切开气管的，情况非常危急，大半都报病危了。他们赶紧检验，到凌晨确定是A型肉毒中毒。经注射肉毒抗毒素，70多人全部抢救过来。但是，这并没有让他们感到轻松，为什么呢？他们带来的抗毒素是早先生产的，已经接近过期了。如果长期不生产，再遇到类似情况将无药可用。
这是一个十分严峻的两难问题。一方面，虽然肉毒中毒事件越来越少，但哪怕是一个人也是人命关天，不能让病人等死啊！另一方面，如果生产，生产单位明摆着要亏本。固然可以由国家来储备此类药品，但即使国家储备，数量也不会太多，生产单位仍然无利可图。
怎么办呢？王荫春和张雪平觉得中国生物作为央企，不应把难题推给国家，要想个办法自己解决这个问题。《史记·苏秦列传》中有句话，叫“古之善制事者，转祸为福，因败为功。”王荫椿提出了一个转危为机“以肉毒制品养肉毒制品”的设想。早在兰州所改制之前，王荫椿就提出过把肉毒素用于治疗某些疾病的思路，比如眼睛斜视、面部神经麻痹、歪嘴之类，原来都是用针灸或手术来治疗，能否用肉毒素来治疗呢？但是他的这个想法一提出来就遭到了众口一词地反对。有人说那不是治病是毒人。有人说这叫不务正业，我们做生物制品是用于防疫的，治斜视、歪嘴，不是我们该管的事。于是他的想法胎死腹中，不过他不死心，仍然悄悄地在进行研究。要改变人们的看法，必须要拿出事实来。第一要证明肉毒素确实能用于治疗疾病并且有效，第二要拿出实验数据证明小剂量不至于引发中毒。
在抢救石家庄集体中毒病人之后，兰州所已改制为兰州生物制品研究所有限责任公司，体制一变，思路就跟着变了。王荫椿曾经被拍死的设想起死回生了，堂而皇之地成为兰州生研所的重点研究课题，组建了专门的课题组，由王荫椿牵头。
王荫椿1962年从青岛医学院毕业后来到兰州，一来就跟着我国著名的肉毒梭菌专家王成怀进行肉毒研究。他的一个贡献是打破了国外文献中关于E型肉毒梭菌只存在于沿海的论断，在我国的西藏、新疆的自产牛肉中分离出E型肉毒梭菌。在美国做访问学者期间，他在婴儿肉毒中毒发病机理的研究上有新的发现。认准的事他是要干到底的，经过近10年的研究，终于在用肉毒素治疗其他疾病上取得了成果，他领衔的《注射用A型肉毒毒素研究及临床应用》获国家科技进步二等奖。这种结晶毒素的生产工艺以及生产所需的冻干保护液也获得国家专利，1993年获国家新药证书，1997年取得生产文号，使我国成为继美、英之后第三个生产此药的国家。经与美国同类产品的临床试验对照，疗效和质量都达到了同等水平。
在临床治疗领域，A型肉毒毒素可用于痉挛性疾病（如面肌痉挛、痉挛性斜视、痉挛性斜颈、痉挛性脑瘫等）、自主神经功能紊乱的疾病（如流涎症、膀胱过度活动症、贲门失弛缓症等）和疼痛性疾病（如慢性偏头痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛等）的治疗，现在已广泛应用于眼科、神经科、康复科。王荫椿与北京协和医院教授汤晓芙合著的《肉毒毒素临床治疗手册》成为这方面的规范。
A型肉毒毒素还广泛应用于美容除皱。在美容除皱的临床研究上，陈平纡作为牵头人，联合北京协和医院、北京大学第一医院、解放军总医院等7家著名三甲医院组成7个中心进行临床试验，用科学数据证实了兰州所生产的衡力牌A型肉毒毒素用于改善眉间纹的安全性和有效性，不仅能获得不可思议的美容效果，而且非常安全，接受除皱治疗不影响正常的工作和生活。目前，肉毒毒素在微创整形领域已被应用于眉间纹、额纹、鱼尾纹等各类动态性皱纹的除皱，眉毛高低的调整、颏肌放松、下颌缘提升、颈部条索改善等面部轮廓的美化，以及缩小咬肌、缩小腓肠肌、缩小斜方肌等身体轮廓的塑形。
A型肉毒结晶毒素的生产使整个肉毒系列产品形成了良性循环，再也不用担心生产类毒素、抗毒素和诊断血清亏本了。前者的盈利足可以补充后者的亏损，亏损与盈利相比，不过是小菜一碟。
王荫椿把制造和应用A型肉毒结晶毒素的经验毫无保留地传授给了他的学生张雪平。张雪平说：“肉毒素用于治疗和美容是王荫春老师带着我们研究的，产生大的经济效益是在我接手后，但是如果没有王成怀老所长研制类毒素、抗毒素和诊断血清的基础，后面的一切都是不可想象的。肉毒素的研究是一个漫长的完整的过程，不可割裂开来，不能忘了老前辈的功劳。按辈分来说，王成怀是我的师爷，王荫椿和孟筱琪是我的师父（研究生导师），他们对科学的热爱和严谨的作风让我终身受益。”她讲了几个故事。王成怀老所长第一次见她时，发现她戴着耳环，便盯着耳环看了一眼。这一看，让张雪平脸上火辣辣的，作为一名生物制品工作者，在实验室和生产车间是不能化妆和戴首饰的。她当天就把耳环取下来了，再也不敢戴了。王成怀是世界知名专家，过“打寿”（整数生日）时，日本人都飞来给他贺寿。但他一点没有大牌专家的架子，无论谁给他写信请教，他都会亲自回信，开始是手写，后来用电脑。年轻人去向他请教，他一聊就聊到很晚。他不占公家的半点便宜，哪怕是一张A4打印纸，都要自己出钱买。他待人接物总是彬彬有礼，八九十岁的人还要亲自把客人送到门外。张雪平感到，这些小事对自己的教育特别深刻。王荫椿对工作的认真叫人佩服得无话可说。张雪平第一次进车间，王荫椿为教她如何配制半成品，竟然一个晚上没有睡觉，把先教什么、后教什么、怎么做示范，一项一项列在纸上，第二天就按照拟好的计划手把手地教。比如说如何达到100单位，正确的做法是什么，他给你示范，达不到的原因是什么，他也给你示范，总是不厌其烦，不厌其详……张雪平如今已经是国内肉毒素研究领域的风云人物，也带研究生。她不仅主管兰州生物技术开发有限公司，专事开发生产肉毒毒素医疗、美容产品，而且如果外地有肉毒中毒病人需要抢救向兰州所求援，就由她出马。她说：“老实说如果没有他们对我的严格要求，我不会有今天。”
采访当中，老是有电话找她，都是有关肉毒毒素美容产品的。采访结束时，似乎是为了证实这个产品的美容效果，张雪平指着自己的额头说：“你看，我都50多了，一点皱纹也没有。”
第二十七节 一个扶杖老人与“胡子疫苗”
——世界独有的二价痢疾（FS）疫苗研制纪实
痢疾是最常见的传染病，而痢疾疫苗却属于最难研制的疫苗之列。在疫苗研究史上，人们形象地把几十年甚至几代人都没有搞成功的疫苗叫作“胡子疫苗”。痢疾疫苗就是其中之一。我国从20世纪30年代就开始搞痢疾疫苗，直到80年代也没有搞出一个真正像样的产品来。历时五六十年，“胡子”老长了。一般人都见“胡子”而远之，可兰州生研所的一个叫王秉瑞的扶杖老人却揪住“胡子”不放。1998年，他终于把“胡子疫苗”的“胡子”刮了下来，成功研制出新型的二价痢疾疫苗（FS），可覆盖痢疾杆菌的福氏（F）和宋氏（S）两个型，在世界上是独一无二的，让我国终于有了一个预防痢疾的好疫苗。
痢疾疫苗简史
痢疾是一种“穷人病”，与卫生条件的好坏密切相关。对痢疾，中国人尤其是农村人太熟悉了。俗语有“好汉拉不得三泡稀”之说。形容一个人没有担当或没有能力，就说“遇到事儿就拉稀”。有个打一成语的谜语，叫“拉肚子，跑步子”，谜底是急于求成，以至于这两句话演变为一个熟语。《史记·廉颇蔺相如列传》中奸臣郭开贿赂使者，为了说明廉颇老得不中用了，使者便当着赵王谎称其“一饭三遗矢（屎）”（一顿饭的时间就拉了三次）。拉稀（腹泻）当然不一定就是痢疾，也可能是急性肠胃炎，或是由其他病毒（如EV71、诺如等）引起的，但在肠道传染病中，痢疾的发病率是最高的。不止于此，我国的法定传染病共39种，在二价痢疾疫苗（SF）出现前，痢疾发病率高居第一。
痢疾是由痢疾杆菌（志贺菌属）引起的急性肠道传染病。痢疾杆菌经消化道感染人体后，引起结肠粘膜的炎症和溃疡，并释放毒素入血，临床表现为发热、腹痛、腹泻、里急后重、大便中有粘液脓血，伴有全身毒血症症状，严重的会出现感染性休克和中毒性脑病甚至死亡。这种病分布相当普遍，全球都有。有史可查的是1896年痢疾在日本大流行，发病9万例，死了2万人。在20世纪40年代，估计我国每年发病8.6万—10.2万人。新中国成立后，痢疾的发病率仍然居高不下，最高的1975年，达1018.93/10万，到1980年为568.99/10万。笔者高中毕业前生活在农村，农村没有得过痢疾的人非常之少，拉开了肚子，轻的不在乎，重了就找乡村医生要点黄连素之类的药物对付，流行病学统计大多被遗漏了。
痢疾危害久矣，痢疾疫苗的历史也很悠久。早在20世纪三四十年代，我国原中央防疫处就生产过赤痢疫苗，但效果未见记载；在江西瑞金的中央苏区政府也把赤痢作为法定传染病来预防，但预防的方法和效果难以考证。新中国成立后，50年代初，北京生研所曾经生产痢疾疫苗在抗美援朝前线试用，但也没有留下文字的生产和试验总结。不过，从上述事实中，我们大致可以得出两个结论：第一，痢疾相当普遍，危害严重；第二，疫苗预防的效果极其有限。到了70年代，由于痢疾发病率升高，北京、成都、兰州、武汉等生研所和中检所重新开始痢疾疫苗的研制，所用菌株是从南斯拉夫引进的痢疾福氏2a型链霉素依赖株（简称“依链株”）。当时世界上有所谓“依链即无毒”的说法，在世卫组织通报上，也连续发表报告说这种疫苗效果很好，可惜事实并非如此。兰州所用自己选育的福氏3型“依链株”制作的疫苗，在1974—1976年进行了数十次近10万人的临床观察，证明疫苗有效，但发现有“返祖”现象，即出现了疫苗型痢疾，不得不停止试验。后来，我国又引进了罗马尼亚的福氏2aT32减毒株，由兰州所试制出疫苗，进行了约5000人的临床试验，证明疫苗有较好的保护效果，但服苗次数多、用量大，不易推广。在长达半个多世纪的时间里，尽管我国先后试制出4种痢疾疫苗，但没有一个谈得上是真正成功的。
随着我国卫生条件的改善，痢疾的发病率开始逐年下降，人们对痢疾的危害也逐渐淡忘了，但有一个人始终没有忘，他就是兰州生研所第一研究室主任、研究员王秉瑞。他深知，痢疾发病率的下降不是疫苗的功劳，而是公共卫生和家庭卫生改善的结果，而且全国各地的情况大不一样，城市大幅下降了，而农村下降的幅度非常有限。痢疾仍然是危害农民健康的常见传染病之一。
因心系农民，走上“不归路”
王秉瑞是我国著名的肠道细菌研究方面的专家。霍乱、伤寒、痢疾等都是由肠道菌引起的传染病。在1981年他重新挂帅研究痢疾疫苗时，可以说已经赫赫有名了，最突出的一项成果是牵头六大生研所的相关人员成功研制出伤寒Vi荚膜多糖疫苗。这种新型疫苗免疫效果很好，副反应很小，解决了老的伤寒疫苗副反应严重、群众抗拒接种的老大难问题。别的不说，光是这一项成果就足以让他名垂疫苗史了。在中国生物制品界，王秉瑞也有较高的学术地位。他在国内外专业期刊上发表过50余篇科研论文，长期担任《微生物学免疫学进展》期刊主编、《生物制品快讯》编辑部主任。他主编出版了《生物制品基础》等4部专著，其中《生物制品基础》是生物制品行业入门的必备教材。
1981年，王秉瑞重整旗鼓攻坚痢疾疫苗时，已经56岁了。他出生在河北省唐山市，从小左腿有残疾。他在自己的诗集的《自序》中写道：“余自幼多病，因此未能至学校，而就读于家塾。及长，年十七，始负笈京师。”他在北京上完中学后，考入辅仁大学生物系，1950年8月毕业，分配到中央生物制品研究所（北京生研所前身），从此开始与生物制品结下不解之缘。后来他几经调动，1962年9月调入兰州生研所，潜心肠道菌的研究。
谈到自己研制痢疾疫苗的动因，王秉瑞说：
我们国家传染病很多，发病率也很高，而且得病的大多数是普通老百姓，农民最厉害。我做的工作是搞细菌疫苗，多半都和农村的传染病有关系。农村环境条件不好、饮食不卫生，这都是客观因素。像伤寒、痢疾、霍乱都属于肠道传染病，我多少年搞过的工作，都是这一类的。法定传染病中，流感不是在大流行年的时候，发病率也不如痢疾高，痢疾是首位。痢疾虽然只是拉拉肚子，但也有死人的情况，像中毒性痢疾，严重的有脓血便。
我搞痢疾疫苗，就是因为下乡看到农村痢疾很多。一般老百姓得了痢疾以后拉稀、腹泻，他不在乎，又没钱治疗，自己吃点抗生素就过去了。但这不是治愈，很容易造成慢性痢疾，留下了传染源。“慢痢”仍然是带菌者，会传染别人。另外一个隐患是让流行的痢疾细菌对抗生素、磺胺类药物产生了抗药性，结果造成更大的流行。就是这种情况刺激我想搞预防痢疾的疫苗，对没钱治病的老百姓可能会有点帮助，可能会解决痢疾的传染厉害、发病率高的问题。就是这么一种动机。
王秉瑞对世界痢疾疫苗的研究史烂熟于心，又是我国痢疾疫苗研制的实践者，应该说他比谁都更了解搞痢疾疫苗的困难。他在接受采访时说：
比如说我在实验室做了，觉得它没有毒力了。你给人服了，万一又恢复突变了呢？细菌可以恢复突变，突变后又恢复到原来有毒力了，那就麻烦了。你不但没有制造防病的疫苗，还变成传染源的制造者了。可借鉴的活疫苗，炭疽、布氏病活疫苗，开始都是从苏联引进的，麻疹活疫苗是咱们国家自己做的，也是外国人做了以后做的。痢疾不一样，从南斯拉夫引进一个“依链株”，已经不是一般的痢疾细菌了，培养过程当中必须加链霉素，他才能生存、繁殖，这就是链霉素依赖株。“依链株”热闹了一阵。当时我也看过世界卫生组织通报，也向他们要了一个菌种，要了以后我研究发现，它有恢复突变，存在凶险。它依赖链霉素之后失去了毒性、传染性，可突变后，不依赖链霉素了，它又恢复传染力了。这是我发现的，但没有发表，也不能发表，世卫组织都是肯定了的，就你说不行？但不行就是不行。菌种不行，生产中用链霉素，对环境也是一种污染，也不行。最后，我们放弃了“依链株”，没有用这个东西。还有一个罗马尼亚的2aT32株，商品名叫“瓦西顿”，培育人叫“伊斯恰特”。这个菌种效果还可以，我把它这个给引进来了。但最后做出来的疫苗也不理想。
明知这么难，为啥还要搞？王秉瑞说：“我忘不了农民患痢疾又没有钱治的困境，也是要维护知识分子的面子，你过去搞过，怎么又不搞了？说不过去，人家会怎么看咱啊，脸面何在？就这么走上了不归路。”
陈景荣是王秉瑞的副手，两人搭档18年，从伤寒Vi疫苗一直做到二价痢疾疫苗。他南京大学毕业后分配在中国科学院生物物理所，1969年北京疏散人口，把他疏散到了甘肃定远煤矿，兰州生研所所长王成怀听说后亲自跑腿，把他调来兰州所，从此跟着王秉瑞搞菌苗。谈起王秉瑞当年力排众议硬要搞痢疾疫苗的往事，他说：“王主任发了好大的脾气。有人说：‘搞那个干嘛？都有药了，而且几年都出不了成果，没用。’王主任“嚯”地站起来，指着对方的鼻子说：‘你再这样说，我跟你没完！那么多农民得痢疾，你敢说没用？’对方说：‘你搞了那么多年，不是没有搞出来吗？’他一听更火了，说：‘就是因为没有搞出来，所以要接着搞。我非得搞出来让你看看！’他就是这么个人，当面骂你，背后不记仇。政治信仰坚定，党性强，心里装着人民，特别是贫苦农民。”
用基因技术结束“胡子”工程
要结束痢疾疫苗这个“胡子”工程，首先要总结前面失败的教训，王秉瑞想起过去搞伤寒疫苗的往事。在伤寒Vi荚膜多糖疫苗搞出来之前，用于免疫的是伤寒、副伤寒甲、乙（两型）三联疫苗，兰州所的临床试验是在附近农村十几个生产队（村民小组）做的。因接种后副反应太大，村民成群结队来到了兰州所。王秉瑞回忆说：“他们听说这个苗是我做的，指名道姓要打我，说打了疫苗后发烧。领导只好让我回避，不然，挨一顿打也是白挨。我当时想，活该呗！谁让你干这个活呢？谁叫你的疫苗副反应那么重呢？但疫苗哪能没有一点反应呢？特别是伤寒疫苗是注射的，里面有异性蛋白，给人打进去，说没反应，那是瞎扯淡，不可能。因疫苗副反应重被打，这种事那时多得很。打人的事促使我后来搞出了伤寒Vi荚膜多糖疫苗，把副反应的问题解决了。这次重新搞痢疾疫苗，我要吸取教训，不搞注射的，搞口服的，这是一个妙招（笑）。其实，注射用疫苗虽然免疫反应比口服的重，但效果很好。口服的要经过胃肠，如果胃酸、胰酶把这个细菌给消化了，它还有抗原吗？没了。所以你还得想办法闯过胃酸这一关，闯过胰酶这一关，这中间的问题有很多，解决不好就没有免疫力了。”
注射改口服，这只是王秉瑞的一个思维片段。从科学上总结以往的经验教训，王秉瑞和助手们深刻地感到：第一，必须加强基础研究，光是学别人的方法是不行的；第二，必须运用新的基因工程方法，这样才能自主研发出合格的痢疾疫苗。
不可否认，过去搞痢疾疫苗，多少有点急功近利，图简单省事，引进外国的毒株拿来就用，忽视了基础研究。这一次，王秉瑞要求大家要静下心来，甘坐“冷板凳”，首先要搞清我国流行性痢疾的致病菌群究竟有哪些？引起痢疾的志贺氏菌群有甲、乙、丙、丁（或A、B、C、D）4个群，40多个型，其中的福氏志贺氏菌群（乙群），是世界范围内主要的致病菌群。王秉瑞和助手从西北地区分离出的痢疾杆菌中发现，导致我国痢疾流行的不仅有福氏志贺氏菌群，还有宋内氏志贺氏菌群（丁群）。这就是说，你研制疫苗必须要针对这两个主要菌群，不能只针对福氏而撇下宋内氏。而我们过去从国外引进的毒株都只针对福氏菌群。在基础研究中，他们还有很多新的重要发现，最主要的有：
——在研究福氏志贺氏菌群间有无交叉保护作用时发现，福氏菌的型抗原不是保护作用的唯一要素，无型抗原的突变株也有保护作用。
——在对西北地区分离出来的痢疾杆菌所携带的质粒进行图谱分析时发现，它有不同的图型。这个发现及所用的方法，开了在国内进行流行病监测的先河。
——发现人体内SlgA（分泌型免疫球蛋白A）的缺乏是慢性痢疾的成因。
——发现了具有I相大质粒的光滑型宋内氏痢疾杆菌的天然无毒株，并以之为受体构建了几种双价菌株，如Sonnei+Vi株，Sonnei+B亚单位株等。这一发现解释了大质粒的可塑性，也为宋内氏痢疾杆菌在流行过程中发生变异的可能提供了佐证。
有了基础研究打底子，制作疫苗的思路就比较清晰了：第一，要做减毒活疫苗不做灭活疫苗；第二，要做福氏、宋内氏二价的，不做单价的；第三，引进的罗马尼亚2aT32减毒株，实践证明对福氏菌群有较好的免疫力，可以考虑以之为基础，用基因技术把宋内氏合成进去，使单价变二价。
研发路线清楚了，最大的难点有两个：一个是要对宋内氏菌群进行减毒；一个是如何把减毒后的宋内氏放到福氏2aT32株里去。王秉瑞回忆说：
引进的罗马尼亚的2aT32株是现成的，但是我们放进去的宋内氏不是现成的。这个细菌本身是有毒力的，难点就是要去掉其毒力，还要保留其免疫力。去毒力有各种方法，生物学的方法、生物化学的方法、基因工程的办法等，怎么样处理才能适度？这要经过不断的试验。但我们不是要建立一个宋内氏的减毒株，分别用两个减毒株制作单价疫苗，然后合起来做成二联疫苗，如果这样，做出了也是失败的，因为2aT32株固有的缺点依然还在。所以，我们要把宋内氏的免疫基因合成到福氏2aT32株中去，充分发挥菌群间的交叉保护作用，使之成为一个新的二价减毒株（后被命名为FS株）。前期做基础研究时，我们发现宋内氏细菌里面是一个大籽粒，120“买噶道尔顿”（molecular微生物学术语，指大分子量）的大籽粒。你想把福氏和宋内氏两个结合起来，你必须把宋内氏的大籽粒上携带毒力的那部分基因去掉。为此，要把宋内氏这个120“买噶道尔顿”的大籽粒切开，120个要一个一个地研究，看哪一个是有毒力基因的，要去掉；哪一个是没有毒力基因的，没有毒力基因的还看有没有免疫力，有免疫力的才保留，一个一个弄到2aT32株中去。就这么做，麻烦着呢！最后弄进去的是多少呢？74个“买噶道尔顿”，去掉了46个“买噶道尔顿”。所以弄进去这部分保留了宋内氏菌群有免疫力的基因，失去了有毒力的基因。难就难在这些地方，很复杂，要反复检查……
陈景荣回忆说：“实验室研究成功后，大家都很高兴，王秉瑞就讲了：‘对一个疫苗来说，实验室的成功不能叫成功，现场成功才能叫成功。’临床研究他因为腿不方便，我们不让他去现场，他就说：‘你们大胆去做，成功了功劳是你们的，出了问题我来承担。’临床研究我们是在河南农村做的。”
就在临床研究阶段，出了一件与研究无关的事故，险些让王秉瑞牺牲了。1987年，他到兰州中川机场去接外宾，中途遭遇车祸，万幸的是他的人还在，但那条伤腿伤残更加严重了。这条伤腿本是儿时留下的残疾，但调到兰州生研所之后残疾越来越重。20世纪60年代，他到新疆去做霍乱疫苗的临床试验，那时条件差，大冬天还坐敞篷卡车，险些把这条残腿冻得停止工作。此次车祸后，一贯注意自己形象，不愿让人知道他有伤残的王秉瑞不得不用上了拐杖。不过他总是将拐杖夹在左腋下，以保持身体平衡，怕一歪一扭影响自己的形象。在拄上拐杖以后，他曾赋诗明志，其中有这些句子：
“若问主人心腹事，常思余热要发挥。”
“老去悲秋思杜甫，且将余热暖同舟。”
“寻梦兰州黄河傍，未完夙愿历沧桑，不废江河归大海，书生老去又何妨。”
“双鬓多年如雪，寸心至死如丹。”二价痢疾疫苗从1981年开启，这个扶杖老人，以春蚕吐丝的精神，带着大家整整干了17年，终于成功搞出了口服二价痢疾活疫苗。这个疫苗株被命名为FS株。王秉瑞解释说：“F是痢疾的福氏菌群的第一个英文字母，S是宋内氏菌群的第一个字母。”
1998年，二价痢疾减毒活疫苗获国家科学技术进步二等奖。
获奖后的遗憾
获奖了，王秉瑞当然很高兴。他说：“我们这个二价活疫苗在全世界都是独创的，别的国家还没有，他们只有福氏没有宋内氏，我们两个都有。”但是，王秉瑞又有点高兴不起来，为什么呢？
第一，疫苗的效力观察时间还不够。王秉瑞说：“它现在还存在什么问题呢？当时我们观察的时候，现场观察才半年，半年有效保护率宋内氏是71%、福氏2a是61%—63%，没有再继续观察，因为没钱。应该起码观察上2—3年，这到现在还是个遗憾。”
遗憾之二，这个疫苗没有被纳入国家计划免疫程序。王秉瑞说：“痢疾发病为什么多呢？因为它感染力很强。国外曾经报道，说是1个细菌就可以让10人得痢疾。它传播起来比伤寒更厉害。但伤寒患者发高烧，有菌血症，病情严重，所以老百姓得了病要去看医生。痢疾不是，拉几泡稀，罕见菌血症，他觉得没事，所以不在乎。如果不把痢疾疫苗列入计划免疫程序，让老百姓自己花钱买疫苗，在农村消灭痢疾比较难。”
王秉瑞的担心不是没有道理，自1998年二价痢疾减毒活疫苗（FS）问世以来，痢疾发病率虽然已不再是法定传染病之首，但仍然位居前五。1990年为127.44/10万，2000年为40.79/10万，2005年为34.94/10万，从2016起降为10/10万以下，2017年为7.926/10万。这个比例仍然不低，全国13亿人就有超过10万人得痢疾。患痢疾的人应该主要还是在农村。
在王秉瑞研究二价痢疾疫苗时，曾经有人预言：“你搞这个没用，中国经济发展了，再过几年老百姓生活条件好了，就没有痢疾了，还要疫苗吗？”但王秉瑞认为：“经济发展后，农民的房子改善容易，可农村的生活习惯要改变不容易。我不知道再有几十年能不能改。即使改变了，消灭痢疾光靠这一个条件也是不行的，还得要有疫苗。”
二价痢疾活疫苗获奖时，王秉瑞73岁了，已退休两年多时间。2001年10月，这个疫苗又获得由美国杜邦公司和中国科技部共同设立的第二届“杜邦科技创新奖”。这时，他虽已退休但仍在兰州所坚持工作。其间，在东南亚发生霍乱疫情，老人家坐不住了，又参与到霍乱应急疫苗的研制中来，不过牵头人已经是他原来的副手陈景荣了。尽管他年过80了，疫苗试制出来后，研制组的6个人首先要在自己身上接种，他不顾劝阻，也参加了试种。陈景荣说：“虽然他不能做具体工作了，但这种精神鼓舞着每一个人。”2011年8月28日是他86岁生日，他写了一首《往事杂忆之三》，表达了自己一生的工作感悟。诗曰：
为有秦关汉月明，世上长存不了情。
伤寒反应需再减，痢疾效果待提升。
成人腹泻宜能控，Hib疫苗尚可行。
尊前若问前途事，嫦娥不悔上青冥。
写作此诗时，他身体已经非常衰弱了，但“不了情”仍然萦绕在他的心头。诗中所涉及的疫苗都是肠道细菌疫苗。他牵头研制的伤寒Vi疫苗获了奖，是伤寒疫苗史上一个巨大进步，但他觉得副反应还应当再往下减；二价痢疾疫苗的长期效果如何？他耿耿于怀；对成人腹泻，因很多人都不重视，他感到应加强宣传，服用疫苗，加以控制；Hib疫苗即流感Hib系b型嗜血杆菌疫苗，应继续研究。老人家的心愿由他的学生，时任兰州所所长谢贵林研究员带领靳志刚（美国国立卫生研究院（NIH）研究员）、杜琳研发团队最终实现了，2004年，Hib多糖蛋白结合疫苗在国内率先上市，这也是中国第一个上市的多糖蛋白结合疫苗，填补了国内空白。从王秉瑞的诗中，我们可以窥见一个中国生物老科学家心系人民的博大胸怀。中国生物改制为企业了，疫苗走向市场了，但那颗为人民驱瘟神的初心没有变。
3年后，王秉瑞逝世于北京，享年89岁。