第13章 冬去春来（1976—1989）（2）

第二十一节 世界首创的甲肝减毒活疫苗

甲型肝炎发病急，有黄疸，虽大多不至要命，但传染性强，引起社会恐慌。因甲肝病毒发现较晚，全世界除个别国家有免疫原性较低甲肝死疫苗外，还没有甲肝减毒活疫苗。在研制甲肝减毒活疫苗的竞技场上，我国科学家拔得头筹，首创的甲肝减毒活疫苗于1990年问世。从此，我国勒住了甲肝的笼头，甲肝发病率由1992年的100/10万，降低到2017年的1.3679/10万。全国甲肝死亡率降到0.0003/10万（3/1亿）。甲肝恐慌一去不复返了。

说到甲肝，笔者不禁想起1988年的春天。那时，上海暴发甲肝大流行，闹得全国跟着紧张，层层发布疫情警报，许多单位禁止去上海出差。恰在这时，北京的一家出版社硬拉着笔者去上海写宝钢的报告文学。笔者所在单位的卫生所长严肃地问：“疫情通报你没看吗？去上海我们要登记上报的。”见笔者态度坚决，他给我打了一针丙种球蛋白，说：“这东西有一定的预防作用，到了上海自己注意防止感染。”从北京飞上海，偌大的一架空客飞机，才稀稀拉拉地坐了十几个人。到了宝钢，接待我们的人第一件事就是介绍甲肝疫情，又给我们一人打了一针丙种球蛋白。带队的出版社编辑部主任是位女作家，怕被感染，毛巾、床单、被套、枕套统统从北京带来了，一进房间，就把宾馆的这些东西全换上自己带来的。上下电梯要按电键，她用圆珠笔笔头去按，不敢用手，颇有点风声鹤唳的味道。不怪她害怕，疫情确实相当严重。

上海所应对甲肝疫情的紧急行动

当时，在短短两个月的时间内，上海全市报告甲肝发病数为34万例，死亡31人。全市大小医院都被甲肝病人“占领”，一般慢性病患者全部被动员出院，腾出床位收治甲肝病人。那时上海各家医院总共只有5.5万张病床，即使全部让给甲肝病人也无法满足住院的要求，有的病人自带折叠床和被褥，睡到医院里就不走了。在一个单位，如果知道谁感染了甲肝，大家都躲得远远的。朋友见面也不敢握手，不敢面对面交谈了，往往是招招手、点点头就各走各的。一时在上海出现了一股“恐肝热”，对生产、生活都造成了很大的影响。许多学校停课了，教室被改成了临时病房，一些旅馆也被临时征用来收治病人，就这还不够，最后要求大中型企业把仓库腾出来，支上病床收治病人。

据防疫部门调查证实，这次甲肝大流行的罪魁祸首是上海人最爱吃的毛蚶。毛蚶大都生长于江河入海口，本来是一种比较安全的美味，但因1987年底长江江苏启东段入海口受到甲肝病毒污染，毛蚶于是带上了甲肝病毒。毛蚶、牡蛎等贝类生物一旦被污染，所带的病毒就格外多，因为贝类生物的滤水器、消化腺可浓缩大量病毒。

甲肝是通过消化道感染的，传播途径为粪—口。那时上海的许多居民可不像现在，住上了带厕所的单元房，因家里大都没有厕所，往往一家一个马桶。每天清晨，住在弄堂里的人家把马桶提到公共厕所里倒掉，用自来水冲干净，一排排地摆在外面晒，成为上海弄堂里的一景。如此卫生条件使甲肝的传播更为方便。甲肝还有一个特点，就是喜欢感染青少年，30岁以上的人很少感染。上海市政府下达紧急通告，禁止销售毛蚶，提出了一个口号：“全市动员起来，打一场防治甲肝的人民战争”。

这场“人民战争”怎么打？除了收治病人和采取公共卫生措施之外，最好的武器是疫苗。但是，甲肝疫苗在哪里？上海没有！全中国也没有！国外个别国家生产了甲肝死疫苗，但免疫原性不高，且价格昂贵，不要说没有外汇来买，就是有外汇也远水不解近渴。当时我国只有长春生研所在三年前开始从事甲肝疫苗的研究，但疫苗还在临床研究阶段，不能用于大规模接种，怎么办？只好不得已而求其次，用丙种球蛋白来代替疫苗进行治疗和预防。

上海生研所有一位全国著名的血液制品专家，叫张天仁。早在1952年，张天仁就主持从胎盘中提取丙种球蛋白的研究，通过改进工艺设计、制定生产规程和检定标准，使胎盘丙种球蛋白的质量大大提升。1958年，张天仁又开展了人血丙种球蛋白的研究，采用国际上先进的低温酒精法成功生产出人血丙种球蛋白。现在面对甲肝疫情，人们把希望的目光投向了上海生研所。上海市的领导同志带着卫生局的有关人员来到上海生研所动员督战，要求他们紧急行动起来，加班生产丙种球蛋白，以解上海扑灭甲肝疫情的燃眉之急。而当时丙种球蛋白的生产还是手工作业，对生产人员的技术水平要求比较高，随便派外行去支援是不行的，只能靠有生产经验的那20多人，其他人只能在车间外做辅助性的工作。生产车间的温度是-34℃，员工在经严格消毒后进入车间生产，因连续加班，有人被冻出了关节炎。经20多天的昼夜奋战，他们生产出30万支胎盘丙种球蛋白，26万支人血丙种球蛋白。尽管上海生研所开足了马力，但产品远远不能满足需要，往往刚上市面就被抢购一空。有人用一台当时非常稀缺的彩电换一支丙种球蛋白也在所不惜。好在这次甲肝疫情来得猛，去得也快，到4月初就基本停止，上海市的紧张空气随之消散。

丙种球蛋白是一种广谱治疗预防制品，不是针对特定的细菌和病毒，算是一种“万金油”。虽然其作用不可小觑，但它仍然不能代替疫苗，只能作为一种辅助性的药物使用。此次上海抗击甲肝，丙种球蛋白功不可没，但究竟起到了多大的作用，还没有严格的科学数据。研究甲肝疫苗的任务严峻的摆在疫苗研究者的面前。

上海的这次甲肝大流行，其实只是我国甲肝疫情的一个缩影。据估计，我国既往感染HAV（甲肝病毒）的人数高达9600万。在发病地区上呈现北高南低、西高东低、农村高城市低的流行趋势，与卫生条件密切相关。甲肝病毒的宿主是人，病毒随人的粪便排出体外，污染水源、食物、海产品，人喝了、吃了就被感染。被感染的人固然很多，但是大多数被感染者都是轻型，可自愈，自愈后就具备了免疫力，只有少数患者为重型，会出现黄疸，就是过去所说的“黄疸性肝炎”，如不及时治疗，后果比较严重甚至会死亡。

难在找不到用于减毒的动物

在世界上，甲肝病毒1973年才被Femslone从患者的粪便中分离出来。因发现较晚，对这个病毒的认识还比较模糊，直到现代的基因技术出现后，科学家才弄清了它的本来面目。甲肝病毒只有一个血清型，分I、II、III、VII四个基因型，I型基因型约占80%，又分为IA和IB两个亚型。IA亚型几乎存在于世界各国的甲肝病毒毒株中。甲肝病毒主要在人的肝细胞中增殖，从而引起肝细胞损伤，故称之为甲型肝炎。

1985年初，长春生研所成立的甲肝研究课题组隶属于麻疹室，麻疹室主任为武文焕。当时，他们从上海得到一株被命名为“L—A—1”的甲肝病毒株。这个毒株的来历清楚，是1980年底从黑龙江一例患甲肝的2岁男童的粪便中分离出来的，分离者是上海市疾病预防控制中心的胡梦冬等人。这是一个减毒株。胡梦冬先在由上海生研所提供的人胚肺二倍体细胞株（SL7）细胞上了传3—5代，又经二倍体（2BS）细胞低温（32℃）传代和筛选，传递11—18代而得到减毒株。

但这个减毒株还不能用于疫苗制作。1985年，时任长春生研所所长张权一拿出一个“小炮弹”，里面装着甲肝病毒毒株，对麻疹室的王鹏赋说：“这个东西给你，要尽快搞出甲肝活疫苗来，美国人也在搞，别让他们抢了先。”

王鹏赋在接受采访时对笔者说：“当时年轻气盛，觉得所长把这个任务交给咱是对咱的信任，所以心里憋着一股气，一定要先于美国人搞出来。张权一所长还特别对我说：‘相信你和我们长春所的技术力量，一定能把国外没搞成的东西搞出来。’”

说起长春所从上海拿到这个毒株，其中还有一个故事。张权一回忆说：“我去上海出差，上海市防疫站站长徐辉是我在卫生部干部学校学习时的同学。后来我到上医（上海医学院）学习，他也到上医学习，我是医疗系，他是卫生系，所以我们很熟。碰到他，他说你上我们单位来吧，参观参观，我就去了。我去参观，有一个叫胡梦冬的，他是搞甲肝的，就是他分离出来了甲肝病毒。我说：‘我们搞了两三年都没能分离出来，你能分离出来太好了。’与胡梦东唠起来，我们也算是校友，都是上医的学生，但不同班。他说：‘我有病毒就跟你合作吧。你搞疫苗的，你做疫苗，我提供病毒。’我说：‘行啊！’实际上我心里非常着急，因为我没有整出这个病毒，他整出来了。做生物制品，你没有种子就啥都白搭了。他还非常主动。甲肝疫苗对控制甲肝流行是非常需要的。甲肝死亡率很低，但病情很凶险。人们得了甲肝以后，重型的全身都是黄疸，皮肤都变成黄色的了，叫人很害怕。这是一个重要的传染病，传染力很强。1988年上海流行甲肝时，到啥程度啊？上海的海船往大连，大连的海港不让他靠岸，不让卸货，让它赶紧回去，就到这个程度。这样我们两家就合作了。还有浙江医科院一个叫毛江森的，他也在搞，他也搞出毒株来了。我拿到毒种后，派人到他那儿，因为有些技术细节要交流，怎么分离？怎么培养？等等。我当时是派王鹏赋去的，这小伙子是很精明的。他带的一组人到那去和胡梦冬合作，合作得非常好，就正式达成协议了。后来叫上海市科委知道了，派了两个处长来找我往回要（毒株）。我们有协议了，要不成啦！他的意思是说，我们上海的成果不外流。我说‘哪有这个规定呀？’他也没办法，就空手回去了。几年的合作下来，我们就把甲肝疫苗搞出来了，效果很好，也很受欢迎，现在就成为一个很重要的产品了。而且这个疫苗是减毒活疫苗，也是世界第一份，因为外国搞得都是灭活疫苗。后来也不止我们一家了，医科院、昆明所都搞出来了。干这项工作，武文焕是主任、王鹏赋是组长，具体工作是王鹏赋在做。”

要做成甲肝减毒活疫苗要害是减毒，减的不够，那就成了传染源；减过头了，抗原太少接种对象产生不了足够的免疫力，打了等于白打。据王鹏赋所看到的外文资料，当时国外也在用两个毒株研究活疫苗。一个减毒减多了，一个减的不够，最后都没搞成。王鹏赋遇到的最大问题也是如何减毒。为此，王鹏赋专门向胡梦冬了解了L—A—1株的详细来历。胡梦冬是用SL7和二倍体（2BS）细胞传代减毒的，但这两种细胞都是人体细胞，减毒效果不理想。按照其他疫苗减毒株培育的方法，一般都经过了动物。王鹏赋虽然知道人是甲肝病毒的唯一宿主，在其他动物上不致病，但还是想在动物上试一遍，于是展开了一系列的试验。

那时甲肝疫苗课题组属麻疹室领导，主任武文焕给他配了一个助手叫王玮，课题组开始只有他俩再加一个洗刷工。他们先后用小白鼠、大白鼠、豚鼠、猴子包括恒河猴和南美狨猴分别做试验。

王鹏赋说：“当时长春所没有恒温室，数九寒天就怕把试验动物冻感冒了，我们专门给动物做了被套，半夜三更也要去看看，就怕动物冻死了，或者感冒了。”现在看来这都不符合规定，但当时就那个条件，只能这么干。

尽管费了九牛二虎之力，结果大多数工作都是徒劳的，不过有一个重要发现：L—A—1株对恒河猴和南美狨猴虽然都不致病、不传播，却会产生短暂的毒血症和特异性抗体。这给他们增强了研制疫苗的信心，抛弃其他动物，专门在这两种猴子身上做试验。先将甲肝病毒注射到猴子身上，然后通过肝穿刺取出肝细胞进行化验，但是猴只能作为检验毒株致病性和产生抗体程度的研究，并不能解决减毒的问题。所以减毒研究又回到了人二倍体细胞株上面来。王鹏赋说：“通俗地讲就是要找到一个平衡点，既能让人产生足够的抗体又不可让人致病，每减一次就在猴身上做试验。”试验的过程困难重重，王玮说：“一开始没有MEM培养基，现在随便花钱就能买到，而当时需要进口，没办法，我们就用乳蛋白代替来进行减毒试验。减着减着，毒没了，但我们没有泄气，反复再来。有一天，终于发现有病毒了，我们激动得哭了起来，心里高兴地就像国庆节天安门前的礼花怒放。”

试验用的猴子也是一大困难，一只猴子只能做一次试验，而长春没有猴子。从南方运来非常麻烦，一路上要经过几个气候带，一旦患病就没用了。请昆明所帮忙，他们也没有这么多猴子，于是长春所在广西建了一个试验用猴基地。挑选健康的猴由专人护送运到长春来，一路上的艰辛，自不待言。王鹏赋说：“猴子也有灵性，公猴照顾母猴，大猴照顾小猴，后来见到我们就像见了仇人一样，猴子在高处打秋千一上午都不下来，突然一下跳到你的头上，把你的帽子扔到地上。猴子很聪明，可以把笼子的铁丝解开了跑出来玩，没办法，后来只好加锁。”

经过近4年的探索试验，他们终于培育出理想的减毒株，可以用于试制疫苗了。

一个疫苗项目获得两个国家奖

能用于生产的减毒株搞出来之后，王鹏赋的课题组升格为甲肝室，他也从课题组长升为室主任。人马也加强了，从3个人变成了十几个人。因甲肝病毒在动物细胞上不敏感，所以疫苗只能用人二倍体细胞来制作。当时国内有两个人二倍体细胞株即KMB—17株和2BS株可用于制作疫苗。从理论上说，人二倍体细胞是可以通过传代而连绵不绝的，但在实际用于制作疫苗时，并非每一代人二倍体细胞都能让甲肝病毒旺盛繁殖的。若繁殖不好，就没法制作疫苗。经无数次地探索，终于摸到了一些规律，建立起3个二倍体细胞库。第一是原始细胞库，也可称为种子细胞库，这里面的细胞是作种子用的，KMB—17株在原始细胞库中的世代应控制在6代以内，2BS株应控制在14代以内；第二是主细胞库，KMB—17株应控制在15代以内，2BS株应控制在31代以内；第三是工作细胞库，即用于生产疫苗的细胞库，KMB—17株应控制在45代以内，2BS株应控制在44代以内。这每一个数字都是通过反复试验才得到的。制作疫苗时，从-198℃的冷库中取出工作细胞管，待其复苏后混合培养成单层细胞，然后用胰蛋白酶消化置于37±0.5℃发酵罐中进行静置和旋转培养，培养好后再将病毒种在上面……生产用的毒株也需要像上述二倍体细胞那样建立原始种子批、主种子批、工作种子批等三个毒种库，每个批次的传代都有代数限度。这些，听起来都把人听糊涂了，何况探索的过程，个中艰辛，只有亲历者才知道。

甲肝减毒活疫苗受到国家的高度重视，被列入“八五”攻关课题。1988年开始做临床试验的时候，正逢甲肝在上海大流行，因此得到老百姓积极支持，踊跃报名参加临床试验。长春所与浙江医学院合作，在广西做了III期临床试验。第I期只做了10个人，第II期做了近1000人，第III期做了10多万人，证明用L—A—1毒株生产的甲肝活疫苗免疫后，3个月抗体阳转率为73.7%，6个月为83.2%，没有出现异常反应，说明疫苗保护效果良好，接种十分安全。90年代初，长春所拿到了甲肝疫苗试生产文号，消息传出，很多地方提前把钱打过来，排队购买。

几乎与此同时，浙江医学院的毛江森培育成功甲肝H2减毒株，并用之试制出甲肝减毒活疫苗，其质量与长春所的产品不相上下，难分伯仲。

甲肝减毒活疫苗在世界上属于首创，我国具有完全自主知识产权，毒株是中国的，培养基也是中国的。其中的甲肝活疫苗液体冻干技术，在世界上突破了甲肝病毒不能冻干的成见，使疫苗的有效期从一年变为两年，这项技术获国家发明二等奖；甲肝疫苗的毒种选育获国家科技进步二等奖。一个疫苗项目获得两个高等级的国家奖，并不多见。王鹏赋对笔者说：“长春所是我去领的奖，党和国家领导人亲自给获奖者颁奖。想起接受这个任务时，张权一对我说‘不能让美国人抢先’的话，我很自豪，经过7年的研究，总算是为咱们国家争了一口气。”

甲肝减毒活疫苗在我国已接种了近30年，并且在2008年被列入儿童扩大计划免疫程序之中，为降低甲肝发病率发挥了重要作用。我国甲肝发病率由1992年的100/10万，降低到2017年的1.3679/10万。全国甲肝死亡率降到0.0003/10万。啥概念？1亿人中才3个人。

第二十二节 我国基因工程干扰素的开拓者

基因工程干扰素是一种新型的治疗和预防用品，有很强的抗病毒和调节免疫功能的作用，最早出现在美国。我国起步较晚，但追赶速度很快。美国有的α2a、α2b干扰素，我们有了；美国没有的α1b干扰素，我们也有了。这是一个我国具有自主知识产权的干扰素，是副反应最小的干扰素。本章讲的是我国干扰素的开拓者们的故事。

20世纪70年代的中期，在我国大搞“批林批孔”“评法批儒”的时候，一种新型的药物基因工程干扰素开始萌芽了！这在微生物学和免疫学领域，是一件开天辟地的大事。

上海生研所的童葵塘是图书馆的常客，尤其关注外刊中的科技新信息。有天，一篇英文文章让他眼前一亮。文章说流感病毒处理了细胞之后，可产生一种物质，就是干扰素。干扰素有很强的抗病毒作用，能抑制细胞增殖，调节免疫功能。童葵塘就想：“很多病毒性疾病，如肝炎、流感等，无药可治，既然干扰素有很强的抗病毒作用，我也要干这个。”于是开始了研究，到1978年，他建立了干扰素的检测办法。童葵塘回忆说：

干扰素是一类糖蛋白，具有高度的种属特异性。人的干扰素只能由人的细胞产生，用人的细胞来检测，动物细胞产生的干扰素对人是无效的。当时，就想办法找能产生干扰素的人细胞。我们所里有个血液制剂室，采了不少人血，把血清中的白蛋白、球蛋白提取出来供临床用，血细胞就处理掉了。我就跟血液制剂室联系，希望他们把废弃的血细胞给我用。当时他们很支持，反正他留下也没有用。我拿来就做成了全血细胞干扰素。国外白细胞干扰素是有的，做法跟我们两样，我们有全血细胞就用全血细胞做，人家没有就提取白细胞来做。我们做得还是比较成功的，细胞优生了，提取、纯化，上临床。当时做临床试验也不要北京批，只要单位领导和对方单位领导批准就可以了。我就跟上海一家医院合作，开始只做了一个人。他得了活动性乙型肝炎，用我们的干扰素治疗之后效果确实很好。这就有信心了，逐步扩大试验，制备了相当多的干扰素用于临床，临床医生都觉得好，主动向我们要干扰素。

童葵塘搞出来的这种全细胞干扰素还不是基因工程干扰素。国外研究出一种类淋巴细胞基因工程干扰素，童葵塘也做出来了。他说：“虽然这种干扰素效价很高，效果很好，但这种细胞是在试管里传代培育的，有点像肿瘤细胞，因害怕引起肿瘤，只好作罢。”

80十年代初，美国的基因工程干扰素研究进展很快。1986年，美国的α2a、α2b两个基因工程干扰素产品投放市场。童葵塘也尝试来做，可惜因没有投资和相关设备，进展缓慢。当时国内出现一股基因工程干扰素热，许多人都希望从构建重组人α工程菌基因开始，然后制作出基因工程干扰素来。长春所的郭德本也想如此，却被所长张权一泼了一盆冷水，说：“现在一窝蜂地搞这个的人特别多，但都在初级阶段。在基础研究上我们没有优势，下游工作才是我们的优势。”郭德本听了觉得也有道理，等待着做下游工作的机会。其实，张权一消息灵通，知道中国疾控中心病毒研究所的侯云德院士（2017年国家最高科学技术奖获得者）的重组人α工程菌就快要克隆成功了。他们是搞基础研究的，没有生产条件，必须要找下游合作者，才能把研究成果转化为产品。

“外国有的，中国也要有”

在1984年于广州召开的全国第四次干扰素学术大会上，侯云德院士报告说，他们已经成功克隆、构建出3个基因工程干扰素工程菌，能够在大肠杆菌表达，分别是α2a、α2b、α1b。这是中国干扰素研究史上的开山之作，奠定了侯云德在这一领域的崇高地位。

α2a、α2b这两个工程菌，是美国率先克隆、构建的，产品即将上市（两年后的1986年上市），而α1b是用中国人的白细胞通过病毒诱导之后克隆出来的，具有自主知识产权。早在1982年，上述三个工程菌还“长在深闺无人识”，侯云德院士就开始为之物色“婆家”，寻找合格的下游合作者。长春所的郭德本是他相中的人之一。想起张权一说的“下游工作是我们的优势”这句话，郭德本不觉在心里发笑。但那时正值出国镀金热，郭德本正准备出国学习，稍微有点犹豫，侯云德说：“这项研究基础已经打好了，咱们合作一定能抢个第一名。”就这样，郭德本放弃了出国的念头，决心为争第一拼了。

两家正式合作，决定搞两个产品，第一是α1b滴眼液，第二是α2a干扰素。长春所成立了以郭德本为组长的基因工程干扰素课题组。郭德本回忆说：“当时困难比较多。以前我们都是搞传统生物制品的，搞基因工程没有经验。国外当时也还没上市，好多东西在保密阶段，我们在生产工艺方面很难借鉴。另外，研制要用的仪器设备我们没有，实验室条件也不具备。为了保我这个项目，所里把其他项目都停了，拿出13万元给我做研发，当时这是非常大的一笔钱。同时也获得了国家科委30万元的经费支持。”

如果说制作传统疫苗还可以因陋就简的话，那么，研制重组基因工程干扰素，没有先进的仪器设备只能是痴人说梦。研发需要的发酵罐、细菌破碎和纯化等设备都需要进口。而那时国家对外汇额度控制得很严格，得由专门部门来审批。为拿到批件，郭德本每月跑北京好几趟。那时从长春到北京坐火车要16个小时，买卧铺想都别想，往返都是坐硬座，下车就去办事，办完事再去赶火车，回来就上班。

设备终于拿到了，试验开始。郭德本回忆说：“发酵周期一罐是24小时，我一个星期要发酵3次，几乎天天住在实验室里，没有节假日，黑天白夜在实验室里头滚。在我的带动下，大家都这样。”

基因工程干扰素的研制需要有足够的资金支持，仅靠单位投资是不行的。1986年，人干扰素α系列研究项目被列入国家“七五”攻关课题，成立了以侯云德院士为首的项目协作组。按照分工，侯云德所在的病毒所负责工程菌的构建和表达；长春所、上海所等单位负责产品开发和生产工艺的研究，拿出产品；中检所与生产单位合作，研究、制定检定方法与标准。

基因工程干扰素的研究被列入国家重点攻关项目后，长春所就开始“鸟枪换炮”了。1987年国家计委计划在长春所建立我国第一个“基因工程干扰素工业性试验基地”，当年立项，两年后建成通过验收。这个项目的完成，标志着我国已步入生产基因工程多肽药物国家的行列。就是在这个试验基地的车间里，郭德本他们于1989年成功研制出α1b滴眼液，1990年取得新药证书和试生产文号。这种滴眼液主要用于治疗病毒性眼疾，包括疱疹性角膜炎、眼睑单纯疱疹、单包性结膜炎、单包性虹膜睫状体炎、流行性出血性结膜炎，等等。在α1b滴眼液要上临床时，卫生部给长春所下了一个口头通知：“希望这项任务要在建国40周年前完成，作为给国家的生日礼物。”接到通知，便加紧进行临床试验，郭德本讲了一个故事：

我们负责临床观察的一个同志，已经年过60，身体不好，而且由于过去搞传统生物制品的时候，经常到林区观察和分离毒株，得了很严重的皮肤病。所以他不能在实验室工作，只能负责室外，到社会做临床观察。当时他老伴跟他说：“你这么大岁数，是不是跟你们主任说说，找个年轻的去？你不能老跑。”他态度很坚决，说：“不要找主任，现在工作非常忙，每人都有分工，我负责这项工作，我就得完成。”他那个阶段基本上在外地跑，特别在北京非常炎热的时候，就住在中检所的招待所，是个地下室，白天都得开灯，里头也很潮湿，而且通风也不好，只有一个小通风口……在这个地方，他坚持了很长时间……他有皮肤病，每年都要到温泉疗养院去疗养，为了这项工作，他放弃了疗养……最后，我们按卫生部的要求在“十一”前完成了临床试验任务。

α1b滴眼液虽然只能用于治疗病毒性眼疾，却是我国第一个重组人干扰素基因工程新药，所以被卫生部在中华人民共和国成立40周年时编入了《卫生部大事记》之中。

进入“八五”，国家将重组人干扰素α2a的研制列入“863”计划当中。与滴眼液相比，α2a是块硬骨头。一切都得从头摸索，步步都是难关，工作量非常之大。长春所给郭德本增加了人员，课题组也升格为干扰素研究室。最大的一个难题是工程菌发酵的问题。干扰素用发酵罐进行生产，发酵的质量决定产品的数量和质量，如果细菌的干扰素表达量不高，做出的产品就不纯甚至完全报废。要解决这个问题，需要积累经验，也需要理论的指导。侯云德作为干扰素协作组组长每年定期召集各研究组开会，了解进展情况，布置下步工作，交流研制经验。他知识渊博，屡有真知灼见，叫人感到豁然开朗。协作组内的理论探讨和经验交流，对郭德本的研制工作起到了助推作用。1991年，人工重组干扰素α2a终于试制出来，要进入临床试验了。

试验还没有开始，长春所一位老同志找到郭德本，说他亲属的一个1岁小孩发高烧，住了好长时间医院，医生想尽了办法也没能把烧退下来，孩子快不行了，医生对他说：“你们长春所不是在搞干扰素研究吗？你去找他们要来试一试。”这就给郭德本出了一个难题：当时α2a干扰素已申请上临床，但还没有得到国家批准。这是一种注射剂，实验室试验证明是安全的，但临床使用如何，必须按严格的程序进行I、II、III期观察。在郭德本左右为难时，医生又找上门来，说‘孩子都快不行了，你就死马当成活马医吧！’郭德本仍然不敢松口，事情闹到所领导那里，领导也不敢点头。这下医生急了，说：“你们不能见死不救。”提出了一个解决方案：“你们把试验数据提供给我们做参考，我们双方签订一个协议，明确规定出了问题责任由医院承担。”签了协议，郭德本把试制的干扰素给他们拿去了。第二天，医院打来电话说：“昨天给孩子注射，今天烧就退了，这个东西真管用啊！对病毒感染，什么抗菌素都不好使，就这个管用。”这个小孩不几天就出院了。

此后不久，又有患者家属慕名找来要干扰素。郭德本回忆说：“我记得很清楚，那天正好是大年三十，单位是半天班。收发室突然打来电话，说有人找我，我出去一看是一位比我年纪大的妇女。她说自己是吉林医学院的教授，她孙子高烧不退，希望我可以帮帮她。”这次没有签协议，经所领导同意后，就让她把干扰素拿走了。效果如何呢？大年初五的时候，那个孩子就出院回家过年了。

郭德本说：“这两个例子对我们的鼓舞非常大，说明咱们搞出来的这个东西确实有用。”不出所料，三期临床试验的效果都非常好。1992年，α2a干扰素被批准试生产，3年后被批准正式生产。

α2a干扰素研制成功后，《人民日报》海外版发了消息。郭德本说：“消息发表后不久，我们就收到了很多海外华人华侨的来信，有时一天十多封，堆起来有好大一摞，他们对干扰素的研制成功表示祝贺，说‘中国终于研制出这种高技术产品，我们为祖国感到骄傲和自豪。’当然，还有一部分人是写信要买干扰素的，说他本人或家人有这个那个病，希望我们给他提供干扰素。看了这些信我们确实很感动，觉得自己为人类做了一项有益的工作。”

郭德本至今仍清楚地记得成果鉴定会上专家组写的评语：“重组人干扰素α2a研究成功标志着我们国家已经步入了生产基因工程产品国家的先进行列，缩短了我国和国际上的差距。”从国际上说，虽然这个产品是继美国之后搞出来的，但同样长了中国人的志气：“外国有的，中国也要有。”

“外国没有的，中国也要有”

前面说到，侯云德院士手里有三个基因工程菌：α2a、α2b、α1b。前两个基因是从外国人的基因中克隆出来的，国际上论文很多，可谓炙手可热，而α1b却一时无人问津。原因有二：第一，这是一个从中国人的白细胞中克隆、构建的基因工程菌，我国具有完全自主知识产权，因其独特，因其新颖，对它的研究还是一张白纸，无从参考；第二，α1b基因干扰素的表达量比α2a、α2b要低。在大家都无意接手α1b时，有一个人一直在闷头思考，他就是上海所的童葵塘。他在接受采访时说：“我考虑来考虑去，还是选择α1b，为什么呢？首先，我不想跟着国外走，大方向我跟他是一致的，我们都做干扰素，可我要搞中国人的东西，用α1b进行开发。其次，对α1b表达量稍低的问题，我也仔细分析了一下，因α1b分子量要比α2a、α2b小，故表达量稍小，但整个分子数目并不低。当时，有的同行说：‘你脑子糊涂了，大家都跟着国外做，你自己搞什么啊？’我说：‘我这个是中国人基因中克隆的。’病毒所侯云德教授正愁这东西没人要，我说‘我接过来’，这样我们就合作了。”

童葵塘明白，他接过α1b这个基因，就等于将小船驶入了一条没有航标却充斥着暗礁和险滩的河流，每一段都是未知的领域。此前他做出了人全血干扰素，但那与基因重组干扰素是层次不同的两个概念。童葵塘说：“基因工程干扰素与全细胞干扰素、Namalva细胞干扰素在方法上也有点联系，但从培养到分离，本质上是不同的。一个从细胞上分离，一个从细菌上分离，完全不一样，所以要完全创一套新的办法。我就自己摸索。”

现在，他需要从基因系列分析、基因结构分析、基因在大肠杆菌中的表达等基础性的工作做起，然后是如何发酵、如何提取、如何纯化，解决生产工艺问题。α1b本来就表达量较低，开始做的时候就遇到了这个“拦路虎”。这是一个意料之中的困难。由于基因的性质是不能随意改变的，因此，童葵塘把重点放在培养基和发酵技术的改进上。他的努力收到了预想的效果，使用同等数量的培养基用新的方法发酵后，细菌的产量一下提高了10倍，细菌产量提高了，干扰素的产量也就相应提高了。用同样的发酵罐产出的干扰素并不比α2a、α2b的少。

这是一个关键突破。童葵塘回忆说：“这么一搞，就取得明显进展了。当时工作是很紧张的，我们只有五六个人，我跟他们说：‘我们分两班，一班早上8点上班，下午5点下班；另外一班下午1点上班，晚上9点钟左右结束。这样，两组人一天可以工作16个小时以上。我自己则是从头到尾都参加的，一天工作16—18小时。那个时候没有加班费，就是义务加班，我全心全意投入到这个工作当中去了。”

他全心全意投入到工作中去，他的妻子陈阳春却病倒了，住进了华山医院。这一住，住了50天。单位领导去看她，让她安心住院，她说：“我放不下单位的工作，也不放下家里的事，童葵塘一天到晚黏在实验室，根本不顾家。”两个孩子到医院看妈妈，说：“妈，您要安心养病，不然，我们这个家就垮了。”

童葵塘也觉得挺对不起妻子的。想起他们恋爱时，他还在长春所工作，回上海探亲，经同学介绍去参加一个舞会，在舞会上认识了后来成为妻子的陈阳春。那时他不会跳舞，陈阳春耐心地教他跳，跳着跳着，两人互相产生了好感，谈开了恋爱。陈阳春明明知道他在长春工作，但觉得这个人老实可靠，又是学医的，毅然决然地嫁给了他。结婚时，童葵塘没房子，只能住在岳父母家里，他们临时腾出一间房子给他俩做了新房。岳父母送给他们的新婚礼物中有一对沙发，至今60年了，还在用。笔者在采访时，坐上去硌屁股，弹簧大都早就断了，没有一点弹性。问他们“为什么不换新的？”童葵塘说：“这是我们结婚的纪念，可不能扔了。”且说那时他每年从长春回上海探亲，都是住在岳父母家里。陈阳春兄弟姐妹七人，加上父母一共九口，楼上楼下一共四间房，他一回来，全家住房就很不好安排。就这样，他们过了7年“牛郎织女”的生活，直到7年后上海所的楮菊仁想调离，他这才与楮菊仁对调回到了上海。回到上海，陈阳春实指望他能帮助管管家，谁知道他在家里是一个“甩手掌柜”，就知道闷头搞科研。儿子上幼儿园时，每天接送都是陈阳春的事。有一天陈阳春实在抽不出空，便让童葵塘去接。他答应了，结果一进实验室就忘了，稀里糊涂地错过了接孩子的时间。等他跑到幼儿园，见其他孩子都走了，就一个孩子在地上睡着了。一看正是自己的儿子童一东，赶紧把他叫醒，童葵塘问他：“怎么敢在地上睡觉？”儿子给他来了一句幽默，回答说：“我是洪长青（“样板戏”《红色娘子军》中的指导员），光荣牺牲了。”孩子活蹦乱跳地跟着他回家了，让他想不到的是，孩子因为在地上睡觉，受了凉，生病住院了。当时他颇为自责，可过后还是我行我素，照样只管科研不管家里事。但就是这个“甩手掌柜”给孩子树立了努力学习的榜样，童一东上初三时就翻译出一本英文小说——《表》，在学校引起轰动。

看到童葵塘的研究室人手紧张，一个人顶几个人干，上海所领导给他增加了两个人，工作强度稍有缓解。一个个难题相继被攻克，摸索出一套α1b基因工程干扰素制作的程序和规程。首先要对基因、质粒和工程菌进行全面检定，对干扰素α1b基因做核苷酸序列分析，对表达质粒做酶切图谱，排除外源因子污染；然后进行高密度发酵，通过改进培养基和发酵方法，使工程菌的产量提高，从而提高了干扰素的表达量；最后运用大规模破菌和提纯技术，使产品高度纯化。提纯技术也是事关成败的一个关键突破，使干扰素的纯度达到95%以上。童葵塘回忆说：“我觉得这是个很苦的工作，不仅上班的时候要专心专意工作，下班的时候也要看资料，要分析。我有些启发、想法不是在上班的时候产生的，是在回家、下班看资料时突然之间来的。灵感来了，我就赶快把它记下来，再去查相关的资料。譬如怎么提高表达量，怎么提高细菌发酵的浓度，纯化中怎么纯化损失最少？这些不断在想，不断通过具体操作，一步一步地改进。当然也发挥了团队的作用。实际上不是我一个人做的，有些问题是其他同志解决的。其中七八个人是骨干，后来团队有三四十人。”

1988年，α1b干扰素的研制被列入国家“863”计划，在上海所成立了“国家基因工程生物制品联合研究开发中心”，由上海所牵头，有清华大学、上海、浙江的多个科研院所参加。联合研究开发中心的成立，不仅促进了α1b干扰素的研制，而且对我国α型基因工程干扰素的研制起到了引路和指导作用。1989年，童葵塘写成的《基因工程人α型干扰素制备及质量控制要点》，卫生部药政局以〔90〕第37号文件发布，成为行业必备文献。

1989年，基因工程干扰素α1b完成中间试制。1990年开始临床试验，这是我国第一个完成中试和进入临床试验的注射用基因工程干扰素产品。注射用产品对纯度的要求更高，必须达到95%以上，达到WHO规程的质量标准。检查项目多达30多项，其中相当部分是新技术。童葵塘带着大家一起努力，建立了一套完整的检定系统。

因为α1b干扰素是一个广谱生物制品，对很多种疾病都有预防治疗的作用，所以选择什么病例来做临床试验也是有意见交锋的。有人主张选一些简单点的病来做，这样容易较快成功，但童葵塘的想法恰恰相反。“要选就选最难办的病来做，这样才能更有力地证明干扰素的作用。”他选择了慢性乙肝，童葵塘回忆说：

我当时选择了慢性乙型肝炎。因为我觉得当时国际上用干扰素治疗乙型肝炎的报道较少，即使有个别用了，效果也没有肯定。比如美国做过，但没有定论。因为治疗乙肝用药量比较大，治疗的时间比较长，费用也比较多。我们选择乙肝，还因为乙肝严重危害我国人民健康，没有治疗办法。经过国家批准，III期临床试验，I期做剂量、反应，II期做双盲对照，III期做扩大试验。III期通过之后就可以投产。III期试验证明我们的α1b效果至少不比α2a、α2b差，关键是不良反应明显较轻，这是我们这个产品的最大优点。不仅治疗乙肝有效，治疗丙肝也有效，治疗带状疱疹、毛细胞白血病、粒细胞白血病都有效。这样，1992年国家批准我们由中试转入试生产。因为是头一批基因工程产品，叫我们继续观察，观察的时间很长。试生产以后就可以卖了，到1995年就正式生产了。这个产品的生产带动了我国整个生物工程技术的发展。基因工程干扰素α1b的研究成功，被评为1992年医药科技十大新闻之一；1993年获得国家科技进步一等奖。由于产品质量优良，1995年在国家科委组织的中国高新技术博览会上获金奖。

中国的干扰素在美国的故事

α1b干扰素的研制成功让童葵塘“身价”陡涨。因为这项研究是与病毒所合作的，成果属于两家，两家都可以用于生产。病毒所没有生产能力，便把这个成果转让给了深圳科兴公司。但是病毒所做的是“上游”工作，“下游”的如细菌发酵、提取、纯化、检定等技术都在上海所手里，所以科兴公司便请童葵塘去深圳指导。科兴公司一心想用高薪挖人才，几次给他开价，说：“到我们这里来的工资待遇比你在上海所多好几倍，你还是来吧。”童葵塘回忆说：“诱惑很大，但我说‘不行’。我觉得我在上海所工作了那么多年，而且领导非常支持我，我怎么可以为了一点钱就不要自己的生研所了呢？我说：‘虽然这个项目是病毒所转让给你们的，我们也属于转让单位，我在技术上可以指导你们。’结果他们派人来学习，病毒所也派人去，我也去过几次，他们也上去了。后来他们规模比我们大，因为他们就这么一个产品。”

你看，童葵塘是不是“够傻的”？按世俗的观点，他确实有点傻了。给他高薪他不去，傻！把技术无偿教给人家，等于是给竞争对手增强了竞争力，傻！他宁守清贫也不负老单位，大有一种“士为知己者死”的古代名士遗风。科兴公司的生产授权是病毒所给的，上海所帮你一把是看病毒所的面子，不帮你也无话可说，法律上完全站得住。人家“得道”后产量超过了上海所，大发其财。在商言商，他真是“傻”到家了。其实，童葵塘根本上就没有考虑过钱的问题，他脑子就“一根筋”，中国人需要干扰素，特别是像α1b这种反应轻微的干扰素。多几家生产，对中国人的健康有好处，他的思维就这么单纯，这么简单。

就是这种单纯的思维，促使他继续在基因工程干扰素的领域开拓新的天地。基因工程干扰素有三个型：α、β、γ，α、β都有亚型，γ没有亚型。90年代，世界上许多国家都在搞α型的开发研究，而对γ型却很少有人问津。γ干扰素调节免疫功能的作用比较强，它的适应证和α型干扰素不一样，基因的表达形式也不一样，是以包涵形式表达的，也就是说不能重复用研制α型干扰素的办法来研制γ型。这是很少有人碰γ干扰素的原因。别人不碰的童葵塘偏要碰。他搞α1b时完全是在黑暗中摸索，而且受制于仪器设备的落后，所以研究的时间比较长，这次搞γ干扰素，正好瑞典法玛西亚（pharmacia）公司邀请中国科技人员到他们那里去研究，可无偿使用它们的先进设备。这家公司有长远眼光，你用他的设备搞研究，用着好，自然就要买他的设备。他们是下着一盘把产品推销到中国的大棋。我们呢，利用他们的先进设备可加快课题研究进程。这是一种可以“双赢”的商务模式。在国内对γ基因进行了扎实的基础研究之后，童葵塘和病毒所的张智清两人一起去法玛西亚公司研究γ干扰素的制作工艺。搞科研，是否有先进设备，效率是形同云泥的。童葵塘、张智清两人在瑞典仅用了半年时间，就将γ干扰素的表达、提取、纯化等问题全部解决，γ干扰素研制成功了！临床试验证明，用于治疗类风湿关节炎效果上佳，如与其他药物合用效果更好，而且γ干扰素在干扰素中是副反应最小的。这项成果获1995年卫生部科技成果一等奖，1996年获国家科技进步二等奖。

1997年，童葵塘应邀在国际干扰素和细胞素会议上做报告。他与同仁一起研制的α1b干扰素和γ干扰素引起各国专家的广泛关注。会议的副理事长，一个美国专家对童葵塘说：“我对你们的产品很感兴趣，你们已经做得非常成功了，我邀请你到美国来做临床试验，做完后在美国也能用，可以把副反应降下来。”童葵塘一想，这样也不错，在美国做完临床试验，产品就可以出口到美国了。领导听了也挺高兴，童葵塘便与美方签订了在美国做第I期临床试验的合同，约定中方提供干扰素，美方挑选病例注射，双方共同观察临床效果。开始合作得很愉快，用中国的α1b干扰素对美国恶性肿瘤已有转移的患者进行治疗。童葵塘开始按中国的剂量来设计临床试验，但美方一再要求加大剂量，最后加大到每针540微克。美方说：“就是因为美国的α2a、α2b干扰素副反应太大，不敢加大剂量，你们的α1b反应轻，应该加大剂量。”I期临床试验非常成功，双方都很满意。但一介书生童葵塘没想到，要签II期临床试验合同时，美方突然提出因他们参与了临床试验，我们的产品如用到美国，他们必须分得50%的利润。这是什么逻辑？是想强取豪夺，“空手套白狼”呀！在国内与科兴公司合作时显得“傻乎乎”的童葵塘，突然会算账了，“对不起！这个合作没办法进行下去了。”童葵塘彬彬有礼地拒绝了美方的要求，打道回国了。

这就是童葵塘，在同胞面前一切好说，但在外人面前，“你想挖好坑让我跳，没门！”