第二章　近视眼现状

近年来，我国青少年以近视为主的视力低下的发病率已由10年前世界第3位上升至第1位。目前，据中国、美国、澳大利亚合作开展的防治儿童近视研究项目前期调查显示，我国人口近视发生率为33%，全国近视眼人数已近4亿，已经达到世界平均水平22%的1.5倍。而近视高发群体——青少年近视发病率则高达50%～60%，我国近视眼人数位居世界第一。近视已经成为影响我国人民健康的重要问题。最新一项全国性调查结果表明：初中生视力不良率达50.72%，高中生视力不良率达72.35%；令人担忧的是视力受损正向低龄化发展，小学生中视力不良率已达19.83%。更令人震惊的数据是，国内因高度近视致盲者已达30多万人。

然而，目前国内外研究结果对青少年近视的自然史和发病机制尚未完全阐明。一般认为近视的发生发展是环境和基因共同作用的结果。正视化过程是眼睛朝着视网膜成高对比、清晰图像的方向发展。为了适应近处的环境，近距离工作扰乱了正常的正视化过程，导致眼球的增长。有关近视发生和发展的相关理论和分子生物学水平的视网膜生物活性物质变化的研究、近视基因致病研究等方面已有阶段性进展和部分有意义的研究成果，且随着转化医学的发展，将近视的基础研究成果转化到临床也需要越来越短的时间。本文就近年来近视研究现状作简要阐述。

20世纪70年代，Wiesel进行了形觉剥夺近视动物模型实验。Wiesel将新生恒河猴的眼睑半缝合，使眼球的暴露面积缩小至原来的1/2，28个月后，使实验对象视力产生-1D～-13.5D的近视，首次建立了形觉剥夺近视动物模型（form deprivation myopia，FDM）。 形觉剥夺学说认为形觉剥夺不能使视网膜获得清晰的图像，从而导致眼轴的增长和近视发展，而且认为眼轴的增长是一种在神经和生物活性物质调控下的眼球的主动重塑过程。应用半透明膜代替眼睑的半缝合也能产生形觉剥夺性近视模型，然而如果将动物眼睑完全缝合或暗饲养使任何光线均不能达视网膜时，将诱导不出近视模型（Raviola，1985；Guyton，1989）。

形觉剥夺性近视的发生依靠视网膜机制调控周围巩膜的生长，主要有以下依据：①视网膜在没有大脑参与条件下能独立调节眼的生长与近视形成；②形觉剥夺性近视表现出严格的视网膜区域性；③视网膜本身能合成和释放一些信息分子以控制发育期眼球的生长速度，从而使眼轴长度与屈光状态相协调。影响形觉剥夺性近视的相关因子包括多巴胺、视黄酸、前列腺素、碱性成纤维细胞生长因子、血管活性肠肽等。

Wallman等（1987）将半透明眼罩蒙在新出生的小鸡眼上，遮盖眼在眼轴增长的同时发生轻度的脉络膜变薄，去除遮盖后脉络膜变厚，因而将视网膜推向前，矫正了部分先前由遮盖造成的近视状态。局部遮盖产生局部的脉络膜增厚。因此，可能脉络膜厚度的变化是一种对屈光不正的代偿方式。脉络膜增厚的机制根据对其蛋白合成量的测定被认为与增加的蛋白合成量提高了组织渗透压，从而使更多的水分进入脉络膜有关。而且剥夺眼脉络膜血流较对照眼明显下降，其与眼球增大造成脉络膜变薄有关，或者是近视眼变薄的视网膜不再需要较高脉络膜血流来供养/氧，从而通过神经调节使其下降。由此可见脉络膜也是参与眼球生长及正视化的一个重要因素。Liang等发现光镜下遮盖眼视网膜和脉络膜普遍较对照眼薄，尤其表现在内丛状层和内核层，内核层中的神经元数目明显减少，神经节细胞的胞体体积也较对照眼小。遮盖眼锥细胞内节变细变长，杆细胞外节尖端到Bruch膜的距离明显缩短。可见遮盖主要造成了视网膜外层结构的变化。鉴于感光细胞外节的延长对视网膜色素上皮（RPE）细胞核的影响，尤其向基层的伸入，因而提出了另一种假说即形觉剥夺造成了视网膜感光细胞外节的延伸，向RPE层施加压力，该压力传送到脉络膜造成脉络膜变薄，大血管闭塞，并还可能继续传送到巩膜，造成巩膜的主动延伸或诱发其生长。Wallman提出，对人而言，长时间近距离阅读类似于形觉剥夺，虽然书本可以对黄斑区产生足够的刺激，但对视网膜的其他区域缺乏足够的刺激而使大多数视网膜细胞活性降低导致近视发生。

虽然已经充分认识了局部视网膜以及脉络膜在眼球生长与形成中的重要作用，由于视网膜神经递质、生长因子等信息的相互作用及其基因表达调控的严格时空特异性，以致形觉剥夺性近视的确切机制尚不完全明了。随着生物学及免疫学等相关研究技术的不断发展，相信我们会对其有更深入的认识。

离焦性近视（defocus myopia），指强迫动物视近或戴负球镜片使物体聚焦于视网膜后方，从而引起调节和眼轴延长，以致造成近视。目前研究离焦性近视应用的实验动物主要为鸟类（鸡）和哺乳类（主要为树鼠及猿猴等灵长类动物）。研究层次从开始的器官及物理性指标（屈光、轴长等）逐步向组织层次（视网膜、巩膜等）及生化指标深入。

动物生下来眼轴长度较焦平面短，因而眼睛处于远视状态。在随后的生长发育过程中眼轴长度不断增加至眼睛处于正视轻度远视状态。早在1988年，Schaeffel等的研究表明长期暴露于凸透镜或凹透镜能够改变正视化过程。他们和其他学者（Irving，1991；Wlidsoet，1995；Smith，1999；等）发现远视性离焦（焦平面在视网膜之后，即正常眼前加凹透镜后）可刺激树鼩、猴和小鸡眼球的生长，直至感光细胞达到焦平面水平，移除凹透镜后，眼睛处于近视状态。远视离焦促成了儿童屈光发育时正视化过程，当然也会在正视眼的儿童眼中，由于存在远视离焦，在眼轴不断拉长的屈光发育过程中，促成近视的形成和发展。周边相对远视性离焦信号更易诱导屈光状态近视化过程。Chung（2002）观察到近视儿童远视力欠矫0.75D维持2年，近视加深速度大于足矫配镜校正的儿童。看远时的模糊适应诱发了神经系统对模糊的适应，降低了近距离作业时视觉系统对模糊感知的敏感度，调节系统刺激输入下降，导致调节准确度下降，产生持续的远视性离焦，导致近视进展。Cuffiins（2007）在早发性近视人群中发现模糊适应后模糊敏感度下降，长期欠矫（远视性离焦）将加快近视的发展。

近视性离焦（焦平面在视网膜之前，即正常眼前加凸透镜）的作用结果既与透镜度数相关，又与物种相关。研究结果表明近视性离焦可能是减缓眼球生长的刺激因素（Schaeffel，1988；Irving，1991；Wallman，2004）。 Tomas T.Norton等（2006）进行了远视性离焦、最低程度离焦和近视性离焦抵抗-5D凹透镜诱导青少年树鼩近视的能力的实验，结果当注视距离被规定>1米远时，通过45分钟的平静视物（最小程度离焦）能持续预防由-5D凹透镜诱导的眼球增长及近视的发生；近视性离焦只预防一部分由-5D凹透镜诱导的动物眼轴增长及近视的发生。这些研究结果与以前的研究结果相吻合。这项研究结果比较显著的意义在于认为使视网膜成清晰或最低程度离焦图像的短暂日常休息（在这项研究中的时间为45分钟），能够持续抵抗近视化刺激。“离焦假说”可定义为由于阅读或其他近距离工作的调节力低下导致远视性离焦，从而使眼轴逐步增长并最终导致近视的发生发展。然而，我们都知道几乎所有的儿童在不阅读或进行其他近距离工作时有足够的时间不受近视化刺激的影响。那么，光学离焦近视的儿童是不是视网膜呈清晰图像或最低程度离焦图像的时间不足？课间休息和户外活动的时程以及足矫配镜对该过程的影响都有待一步的研究。

最近的研究结果表明正视眼和低度远视眼的周边视野屈光状态若是相对的远视状态，其中轴的屈光状态进展为近视的危险性比周边为近视的屈光不正者要高。Hoogerheidr（1971）等在研究中发现，在远视或近视的飞行员人群中，周边屈光度相对远视的人更容易发展成近视。最具有说服力的实验研究是祛除黄斑但周边视野完整的幼年猴实验。最近，美国休斯顿大学眼视光学院的多项幼年猴周边屈光的研究表明，周边视网膜在整个眼球生长以及轴性屈光不正的过程中具有重要作用。同成年人一样，幼年猴的屈光不正呈偏心状态，并且周边屈光状态随中心屈光不正的变化而变化。随着年龄的增长，幼年猴中心和周边屈光均发生正视化过程。通过应用不限制中心视力的装置干预幼猴，结果导致轴性屈光不正的发生（Smith，2005）。切除视网膜中心的10°直径的视网膜，并保证周边视网膜的完整不影响正视化的继续进行。然而，周边视网膜能够调节正视化反应，异常的视觉经验使其产生不规则的屈光不正（Smith，2007）；并且在中心视野10°范围以外的周边施加远视性离焦，导致近视的发生（Huang，2009）。Smith（2009）等的又一项研究结果表明透镜诱导的周边远视能使猴发生中心轴性近视，而且用激光去除黄斑不能阻止上述变化。光学离焦对幼年猴的屈光发展具有局限性、区域选择性。Smith（2010）在不影响颞侧视野前提下通过光学离焦诱导3周龄幼猴鼻侧视野产生相对远视离焦，然后通过带状检眼镜检测垂直和水平子午线15°、30°、45°视野以及通过瞳孔中轴的屈光变化，并通过磁共振成像评估眼轴长度和眼球形状的变化。结果全视野远视离焦者，眼睛发展为相对中轴性近视，眼睛没有正常眼那么扁，并且鼻侧和颞侧半视野都处于周边远视状态。而鼻侧远视离焦者其近视大部分发生于鼻侧半视野，变现为鼻侧半视野玻璃体腔深度的局限性、区域特异性增长。以上结果表明周边屈光不正能影响灵长类中心屈光变化。然而，Schippert和Schaeffe等（2006）发现配戴中央带孔的透镜的小鸡仍能完成正视化的过程，表明当周边屈光被人工改变时小鸡的正视化过程没有受影响。这些显然的冲突结果可能是由于种属的不同，尤其灵长类动物比鸟类的视分辨率的下降快得多。

巩膜是由致密的胶原纤维和弹力纤维构成，其生长发育与生物力学密切相关。胶原纤维作为黏弹性体，具有明显的滞后和蠕变特性，较小的应变就可引起较高的应力，其生物力学特性的维持是以胶原蛋白的合成为物质基础的。通常情况下，当应力超出正常生理范围时，巩膜的组织学发生改变胶原纤维的增粗增多。这是因为应力的改变影响了胶原蛋白的合成与聚合，使胶原纤维的数量、直径发生变化，从而导致巩膜的生物力学特性发生改变。此外，大量研究证实哺乳动物的巩膜生物力学还具有区域差异性，后极部巩膜的厚度、黏弹性、蠕变特性与赤道部巩膜均不同（Curtin，1969；Elsheikh，2010）。 Wollensak 等（2004）通过研究认为，这种差异主要是由于不同部位巩膜胶原纤维的排列方式不同所导致的，从近角膜缘到眼球后部的巩膜筛板，胶原纤维呈前后方向排列，有一定的可扩张性；在视盘、角膜缘以及睫状短动脉、神经穿入巩膜的部位，胶原纤维则呈环形排列，适合作为力的支撑点，这种排列方式的差异性决定了不同部位巩膜生物力学特性的不同。

大量研究结果表明，在近视发展过程中巩膜生物力学的改变十分显著。孙朝晖等（2006）对实验性近视豚鼠巩膜生物力学的研究表明，近视眼巩膜的弹性模量、最大载荷及最大应力均降低，而其最大应变及蠕变率均升高。由此证明近视眼的巩膜生物力学发生显著变化，其弹性、应力、承载力均减弱，这些变化可能导致眼球形变加重，近视程度进一步加重。McBrien等（2001）发现，长期（3个月）形觉剥夺的树鼩的巩膜胶原纤维直径显著减小，巩膜拉伸变薄，尤以后极部为著。Phillips等（2000）则证实，形觉剥夺性近视树鼩巩膜后极部及赤道部的蠕变率均升高，同时发现近视眼眼轴的增长与巩膜蠕变率的升高密切相关。但是，仅巩膜蠕变率等弹性方面的改变还不能完全解释近视眼眼轴的过度增长，McBrien等（2009）认为近视眼巩膜弹性的改变在控制眼球大小方面所占的比例不超过20%。Greene等（1979）通过对近视兔眼进行体外试验发现，其蠕变率相当于在生理条件（生理温度37℃，眼压15mmHg，1kPa=7.5mmHg）下屈光度每天改变0.5D，鉴于人眼屈光度变化每年一般不超过1.0D，从而推断还有其他协同机制共同作用于人眼，例如巩膜组织的主动重塑及肌成纤维细胞的收缩作用等，以抑制巩膜的变形。

Rada等（2000）在成年狨猴形觉剥夺性近视的研究中发现，玻璃体腔的延长率与核心蛋白聚糖合成率呈负相关，即在形觉剥夺性近视眼巩膜中蛋白聚糖的合成是减少的，而蛋白聚糖又是一种可以影响巩膜黏弹特性的物质，从而推断后极部巩膜蛋白聚糖的合成在控制眼球大小、屈光及维持巩膜黏弹特性方面发挥重要作用。然而，对于近视巩膜黏弹性的研究还存在一些争议。Avetisov等（1983）对59个新鲜人尸眼（死后12小时内）巩膜进行抗拉试验，其中包括47个正常的巩膜、12个近视的巩膜，发现近视患者巩膜的抗张强度低于正常人，弹性性能降低。但在小鸡的研究中，Phillips等（2000）发现，巩膜弹性性能并没有发生明显改变，Siegwart等（1999）在对树鼩的研究中也得出相似的结论。Chen等（2012）对透镜诱导性近视豚鼠（30天）的巩膜成纤维细胞研究证实，近视的杨氏模量实际上是增加的，杨氏模量是衡量材料产生弹性变形难易程度的指标，其值越大，使材料发生一定弹性变形的应力也越大，这说明近视巩膜在受到压缩或拉伸时，应力增大，变形较小，生物力学性能并没有降低。显然，人和动物的研究数据是相互矛盾的。究其原因，人类近视的形成其实是一个长期的过程，而目前大多数实验研究所用的近视模型是通过透镜诱导或形觉剥夺快速形成的，因此动物实验的实验数据可能不能完全解释人类近视巩膜生物力学的改变。此外，由于上述对人类巩膜生物力学的研究是在尸眼上进行的，因此数据可能只体现近视稳定后、非近视发生发展过程中的状态。

近视眼巩膜细胞外基质主动重塑，新生成的Ⅰ型胶原减少（Gentle，2003），原本存在的胶原也随着基质金属蛋白酶活性的增高而被降解（Guggenheim，1996），后极部巩膜组织过度丢失，巩膜进行性变薄，导致眼轴的过度增长（McBrien，2000）。还有学者通过研究发现，近视眼较大直径的巩膜胶原纤维的数量减少，较小直径的胶原纤维数量增加，而较大直径胶原纤维的数量又代表着胶原的成熟度和抗拉能力，这种数量上的改变会使近视眼巩膜生物力学性能降低。

近视眼中巩膜胶原的含量、胶原纤维的直径及蛋白聚糖的含量均发生了变化，其间还伴随一系列巩膜生物力学的改变，显然这些改变之间存在内在联系。实际上，已有学者通过研究发现近视巩膜的蠕变率与细胞外基质中生化成分的重塑有关（Siegwart，2002）。Christiansen（2000）等和Gu等（2003）认为，巩膜ECM中胶原蛋白越少、胶原纤维越薄，巩膜蠕变率越快，再结合蛋白聚糖所带负电荷密度减少等因素共同促进了巩膜蠕变率的增加，使近视眼在相同的受力条件下更容易发生变形。

近年来，学者们对于近视眼巩膜生物力学的研究虽然在结构、成分及测量方式上都取得了一些进步，但也有许多不足亟待完善。首先，尚没有很好的动物模型（包含转基因模型）可以用来研究近视眼巩膜生物力学的变化，现有动物模型的近视均为短时间快速诱导而成，且其巩膜生物力学特性与人类巩膜还存在很大的差异，新型动物模型的开发将有助于深刻理解生物力学在近视眼中发挥的重要作用。其次，目前巩膜生物力学的测量方式主要局限在体外，体内生物力学的测量势必成为未来生物力学测量的主流方式，达到这一要求就必须要有先进的成像技术、图像数据的后期处理技术以及更为复杂的有限元建模，从而使生物力学的测量结果更加精确。最后，虽然巩膜重塑是决定近视眼巩膜生物力学变化的关键因素，但最近的研究数据突出显示了巩膜细胞的作用，尤其是肌成纤维细胞，至于肌成纤维细胞在近视发生发展过程中发挥的作用仍需进一步研究。上述改进及研究将有助于我们更好地理解近视眼巩膜生物力学的改变，从而为预防和控制近视开辟一条新的道路。

乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是最早被确定的一种神经递质，由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰基转移酶（choline acetyhransferase，ChAT）的催化下合成。合成的Ach储存于突触前胆碱能神经末梢，释放到突触间隙的Ach主要由乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AchE）水解失活。20世纪早期，人们发现Ach的某些外周效应可以被毒蕈碱模拟，另一些效应可以被烟碱模拟，因此将外周胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（简称M型受体）和烟碱型受体（简称N型受体）。

M型受体属三磷酸鸟苷结合蛋白（G蛋白）偶联受体家族，广泛存在于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞上，调节许多重要的生理活动。目前已证实眼前节组织，包括睫状肌、睫状体色素上皮细胞、睫状体非色素上皮细胞、小梁网、虹膜等组织中均含有多种M型受体亚型，包括M1、M2、M3、M4和M5型受体。此外，更多的研究是关于M型受体亚型在眼后节的分布，即在视网膜、脉络膜、巩膜上5种M型受体亚型的表达。已知M型受体信号对近视发生时眼球的改变起关键作用。

McBrien等（2009）利用形觉剥夺性近视模型研究M型受体调控眼球的生长过程，结果发现5种M型受体亚型在树鼩视网膜、脉络膜、巩膜中均有表达，但第1天和第5天的剥夺眼与正常眼M型受体基因的表达并无差异。这表明M型受体在眼球生长中起间接作用，可能是通过改变下游毒蕈碱信号来调控眼球生长的。Liu等（2007）研究发现，豚鼠眼形觉剥夺21天后的M1型和M4型受体基因和蛋白在巩膜中表达增加，提示巩膜可能是M型受体拮抗剂的作用位点，与McBrien等（2009）的研究结果不同，分析可能是由于物种或造模周期不同造成的。综合以上实验结果可以推测，M1型和M4型受体表达上调可能是近视后期眼轴延长后的结果，M型受体表达在近视早期与眼球生长无关。另有学者指出，形觉剥夺不改变树鼩和鸡视网膜Ach的水平，也不会改变鸡视网膜中胆碱能受体的数目或亲和力（McBrien，2001；Vessey，2002），但不能完全排除视网膜胆碱能系统参与近视发展的可能性。由于视网膜胆碱能细胞的多样性，以及不同M型受体亚型在近视发展过程中的表达可能有差异，可能导致视网膜M型受体总体水平在近视眼中无明显变化。M型受体不仅在眼球中有表达，还在大脑皮层中有相应分布。Tigges等（1997）研究了形觉剥夺恒河猴大脑皮层17区（纹状皮层）M1、M2、M3、M4型受体蛋白的分布情况，发现4种M型受体蛋白呈现复杂的层状分布模式，但这种分布只出现瞬态变化，随着形觉剥夺周期的延长而消失，其原因有待进一步研究。

阿托品作为非选择性M型受体拮抗剂被证明可以治疗近视（Tong，2009；Chia，2012），这种治疗作用在动物实验中也得到了广泛的验证。已知哺乳动物中有M1、M2、M3、M4、M5型受体亚型，鸡虽然缺乏与哺乳动物同源的M1型受体，但Gallego等（2012）实验发现在鸡形觉剥夺期间给予阿托品治疗，巩膜纤维层增厚而软骨层变薄，最终抑制了近视的发展，由此推测阿托品阻断近视的作用位点可能在巩膜上。McBrien等（1993）在形觉剥夺鸡玻璃体腔内注射阿托品，发现近视度数与眼轴长度均明显小于对照组，并且阿托品不能减弱卡巴胆碱（一种拟胆碱药）的调节及缩瞳作用。因此，McBrien等推断阿托品对近视的阻断作用并非是通过抑制调节，而可能是通过视网膜或者其他组织的M型受体途径来影响视网膜神经递质的释放，最终干预巩膜重塑以影响眼球生长的。在哺乳动物实验中，Tigges等（1999）将阿托品及选择性的胆碱能受体拮抗剂哌仑西平注入形觉剥夺的恒河猴眼中，观察视网膜、大脑M型受体的密度变化，结果发现在这些部位M型受体密度均无改变。另有学者通过研究发现，小鼠和人类巩膜成纤维细胞均能表达5种类型的M型受体（Barathi，2009）。Barathi等（2011）研究了小鼠透镜诱导性近视（1ens-induced myopia，LIM）模型中阿托品对巩膜5种M型受体亚型mRNA水平的影响，结果显示LIM组M1、M3、M4型受体mRNA水平表达下调，而M2、M5型受体mRNA水平表达上调；阿托品治疗组5种M型受体亚型mRNA表达水平均与LIM组相反。以上结果可以推断，动物模型及诱导近视方式的不同可能导致药物作用机制及效应的差异。

为了找到哌仑西平（M1型受体拮抗剂）的作用位点，Lind等（1998）通过研究发现哌仑西平能明显抑制形觉剥夺鸡眼离体巩膜的软骨细胞增生和蛋白多糖合成，表明巩膜可能是哌仑西平的作用部位。已知巩膜的主要成分是胶原，羟脯氨酸是胶原组织的主要成分之一，羟脯氨酸含量的测定已成为衡量组织胶原含量的特异性指标。Truong等（2002）利用鸡形觉剥夺试验证实，哌仑西平注射眼巩膜纤维层或软骨层的DNA与正常对照眼相比并无改变，视网膜结构及形态也均无明显改变；但在形觉剥夺眼，哌仑西平可以阻止巩膜软骨层羟脯氨酸及蛋白多糖的合成。以上研究结果均提示药物的作用位点可能在巩膜上。McBrien等（2011）利用鸡单眼形觉剥夺模型进行实验，发现MT-3（M4型受体拮抗剂）可以抑制近视的发展。Arumugam等（2012）的研究则表明，在哺乳动物树鼩形觉剥夺模型中，M型受体拮抗剂通过M1型和M4型受体信号通路抑制近视的发生。

由此可见，M1型和M4型受体信号通路在近视的发病机制中发挥重要作用，但M型受体拮抗剂对近视的作用机制仍未完全阐明。因此，进一步研究M型受体各亚型在眼部的分布，探讨近视发生和发展过程中眼部组织M型受体密度及亲和力的变化，深入了解M型受体拮抗剂的作用位点及其功能，对于揭示近视的发病机制有重要意义。

N型乙酰胆碱受体存在于交感和副交感神经节神经元的突触后膜和神经肌肉接头处的终板膜上。N型受体包括骨骼肌N受体和神经元N受体，前者有4种亚单位（α1、β1、γ或δ、ε），后者仅有2种亚单位（α和β），目前已经在中枢神经系统中克隆出12种亚单位（α2～α9及β2～β5），因此，N型受体是一个庞大而复杂的家族。关于N型受体是否能调控眼球生长及其对近视影响的相关研究不多。Stone等（2001）通过对N型受体是否参与实验性近视的形成进行研究发现，在鸡玻璃体腔内注射N型受体拮抗剂能抑制形觉剥夺性近视的发生，但其生物学效应比较复杂，呈多相的剂量-效应曲线。研究者指出，非选择性N型受体拮抗剂在研究中发挥了最强疗效，并且其中的两种拮抗剂在低剂量时可促进近视的进展，而在高剂量时抑制近视的发展。由此推测，药物反应的复杂性可能是由于多个N型受体亚型具有不同的药物亲和力、特定受体亚型被激活的剂量不同或多个神经元的参与。烟碱俗称尼古丁，是烟草烟雾中的重要成分，与N型受体结合后能产生与Ach类似的效应。关于接触烟草烟雾是否影响儿童屈光发育的研究较多。学者们通过一些流行病学调查，分析了屈光与儿童期，甚至是出生前被动接触烟草的相互关系。El-Shazly（2012）通过调查发现，暴露于烟草环境中的儿童近视患病率低，平均屈光度更偏向于远视。该研究还发现近视儿童尿液中可替宁水平比远视儿童低，尿液中可替宁是尼古丁的重要代谢产物，并广泛用于尼古丁暴露的生物标志物，这表明被动接触烟草可能影响儿童屈光发育。学者们通过另一项研究发现，孕妇在孕期吸烟与后代近视无关，但孕妇在怀孕前3个月吸烟与后代发生高度近视有关（2011）。以上两项研究结果提示，尼古丁对儿童屈光的影响可能与最初暴露的时间有关。但是，目前仍无法阐明烟草或尼古丁对儿童屈光发育影响的具体机制，主要原因有：①N型受体亚型具有多样性，且各个亚型的特性和分布不同（Wu，2011）；②传导机制复杂，相关受体对不同药物的亲和力尚无法确定（Stone，2001）；③烟草烟雾中的化学成分具有潜在的毒性和诱变性等生物学效应（Bhisey，2012），其对屈光的影响尚无定论。尽管机制尚不明确，目前的流行病学和实验研究结果显示，神经烟碱型AchR的作用可能是未来N型受体在近视发生发展中作用的研究基础。

AchE是选择性水解Ach的必需酶。关于AchE抑制剂（acetylcholinesterase inhibitor，AchEI）的影响，曾有学者通过报道指出，近视的患病率随有机磷农药使用的增多而增加，有机磷农药可能通过抑制AchE和提高Ach水平对屈光产生影响（1994）。在动物实验中，AchEI对近视的影响与人类恰恰相反。Geller等（1998）通过研究发现，有机磷农药毒死蜱可以通过削弱形觉剥夺的作用效果而缩短鸡的玻璃体腔长度，降低近视程度，并提出两种假设：一是有机磷农药通过中断胆碱能神经传递，并干扰AchE的活性而起到抑制近视的作用；二是抑制近视的效应可能来源于有机磷农药自身的毒性。然而，Cottriall等（2001）提出了另一种观点，二异丙基氟磷酸（一种AchEI）增加视网膜Ach和多巴胺水平，能抑制鸡形觉剥夺性近视而不能改变正常眼的屈光，并因此指出AchEI干预近视形成是通过影响视网膜多巴胺水平发挥作用的。目前，在AchEI与近视关系的研究方面尚存在许多空白，AchEI可能作用于M型受体或N型受体，并且不同受体对药物的亲和力可能不同，因此其对近视的作用机制尚存在争议。进一步探讨AchEI在近视发展中的作用将有助于拓展治疗近视的新方向。

24小时昼夜节律对人类和其他哺乳动物的行为和生理有着巨大的影响。所有哺乳动物都有一条由视网膜、下丘脑视交叉上核和松果体组成的昼夜节律轴，通过它们之间的相互作用，产生和调控机体的生理和行为节律。视网膜上存在光感受器，接受环境的光照信号，导引机体内在节律，从而使内在节律在时相上与环境光照周期保持一致。视网膜昼夜节律在屈光发育中起重要作用，甚至可能是正视化的根本机制（Stone，2013）。与其他组织一样，视网膜有一种内在的时钟机制来调节其日常生理周期。多巴胺是视网膜时钟网络的重要组成部分，由视网膜无长突细胞合成，为儿茶酚胺类神经递质，是视网膜的主要神经递质之一。多巴胺与褪黑素在视网膜生理周期中起相反的作用。多巴胺的合成和释放受光的刺激，通常其视网膜存储水平和释放率白天比夜间高，并且受生物钟和褪黑素调节。Weiss等（1993）在鸡形觉剥夺近视模型中发现视网膜内的多巴胺含量有昼夜节律变化，夜间降低，并指出形觉剥夺主要引起白天视网膜内的多巴胺含量下降。McCarthy等（2007）通过实验表明，多巴胺受体激动剂能阻止鸡的近视发生；去除引起形觉剥夺的因素可以改善近视，而多巴胺受体拮抗剂能阻止此效应的发生；研究者进一步指出，多巴胺通过光和视觉信号抑制眼球的生长。多巴胺还是光适应的化学介质。对于大多数脊椎动物，光对昼夜节律的影响是复杂的，并且涉及视网膜多巴胺。人工照明改变了日常生活的光照节律，大量实验表明光照周期长度会影响屈光的发育。Padmanabhan等（2007）发现持续光照会影响鸡眼的正视化；Zhou等（2010）发现长时间的光照能诱导小鼠轴性近视的发生。除了光照周期，光强度也影响眼的发育。Cohen等（2011）通过实验发现，低强度光照环境下饲养的鸡眼球长度增加、玻璃体腔延长而诱导近视发生，然而在高强度光照组却没有产生近视，甚至发展为远视。Cohen等（2012）进一步研究发现，降低光照强度减少了鸡视网膜多巴胺的释放速率，而近视的发生与多巴胺减少有关。另有学者通过研究表明（Kee，2001），昼夜节律信号对形觉剥夺和透镜诱导近视动物的影响不同。在清晨与黄昏时用频闪灯给予刺激使昼夜节律信号加强，对形觉剥夺近视动物的抑制作用比透镜诱导近视动物的抑制作用大。然而，在夜间用频闪灯给予刺激以扰乱昼夜节律，对透镜诱导性近视的抑制作用比形觉剥夺性近视的抑制作用大，提示形觉剥夺可能因扰乱了鸡正常的昼夜节律而影响近视，而透镜诱导性近视动物的昼夜节律仍正常，可能由其他因素导致近视。以上研究结果表明，光对近视眼的影响可能主要是通过多巴胺信号通路实现的，进而影响到视网膜的内在生理节律。一些研究者还认为，眼球大小和眼球生长亦有昼夜节律变化（Campbell，2012；Nickla，2001）。因此可以提出一个假设：完整的内在视网膜生理节律是正视化机制的基础；破坏视网膜生理节律的控制会导致屈光不正的发生。总之，多巴胺能无长突细胞对屈光发育的作用以及与视网膜生理节律的关系尚未完全阐明，考虑到多巴胺、视网膜时钟和屈光发育潜在的相互关系，进一步研究内在视网膜生理节律在屈光发育中的作用有助于更深入地理解近视的发生机制。

Ach与多巴胺信号通路在近视发展中的关系已有报道。在形觉剥夺鸡实验性近视模型中，有研究者指出M型受体拮抗剂可以刺激多巴胺的释放以抑制近视，推测可能是抵消了控制眼球生长的视网膜信号（Schwahn，2000）。另有学者通过实验发现，哌仑西平可影响形觉剥夺近视豚鼠视网膜的多巴胺水平，提示M型受体拮抗剂阻止近视的发生可能与多巴胺能神经系统有关，推测哌仑西平可能作用于视网膜上的M型受体或非M型受体，进而作用于多巴胺能细胞。史煜等（2007）利用纯种M99穗麻雄鸡形觉剥夺近视模型进行实验也证明，哌仑西平可能作用于视网膜上M型受体而引起多巴胺改变，进而抑制近视。以上研究结果均表明，Ach与多巴胺信号通路在近视形成过程中密切相关，但目前对两者关系的阐明尚缺乏有力的证据，具体机制尚需进一步研究。

巩膜是近视眼眼轴延长的关键部位。巩膜由成纤维细胞及其分泌的胶原-细胞外基质（extracellular matrix，ECM）等共同构成，巩膜成纤维细胞可通过调控ECM的合成与降解及其生物力学特征来响应视觉环境对眼部调节所引起的改变。通过对哺乳类近视动物模型细胞分子生物学变化研究发现：巩膜中至少包含21种类型胶原，其中大部分是Ⅰ型胶原。近视早期巩膜成纤维细胞有丝分裂活动降低，巩膜胶原含量减少，降解增加，尤其是Ⅰ型胶原，致使胶原类型的比率发生改变，胶原纤维直径变小。基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）mRNA升高引起巩膜ECM降解，巩膜蛋白及多糖合成减少，干重下降，导致黏弹性增强，易于扩张，以上变化最终引起巩膜组织稀疏和机械性能改变。鸟类近视发展的机制和哺乳动物相比显著不同：除纤维层外还有软骨层，近视发展中，纤维层巩膜的ECM改变和哺乳动物相似，而软骨层蛋白聚糖及胶原合成聚集增加，导致软骨层增厚，这种变化与哺乳动物巩膜变化恰好相反（Gentle，2001）。有学者通过研究证实，巩膜成纤维细胞可以表达碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和转化生长因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）受体的功能性蛋白，说明巩膜是bFGF和TGF-β发挥作用的重要部位，外源性bFGF和TGF-β可以通过与巩膜成纤维细胞上的相应受体结合发挥作用来影响近视的发生发展。

Seko等（1999）建立形觉剥夺近视小鸡模型检测后极部视网膜-视网膜色素上皮层-脉络膜及巩膜bFGF含量的改变，发现形觉剥夺近视眼巩膜的bFGF含量和浓度明显低于正常眼，视网膜及脉络膜中未见差异。由于鸡与哺乳动物近视发展中巩膜结构和调控机制的不同，用鸡作为模型所得到的结论可能并不适用于人类。An等（2012）用哺乳动物豚鼠研究发现在形觉剥夺眼巩膜和视网膜中bFGF及其mRNA的表达增加，胡萍等（2008）用不同于An的诱导方法发现在透镜诱导豚鼠巩膜中bFGF的含量减少，活性降低。分析前述研究结果相反的原因可能在于近视诱导方法的不同。即不同的视觉刺激作用于眼部引起细胞因子或神经递质的改变不同。树鼩的眼球解剖结构和发育特点与人眼相似，Gentle和MeBrien（2002）发现内源性bFGF与树鼩形觉剥夺近视巩膜重塑过程无直接关系，但巩膜中FGFR-1在近视发展中表达上调，在恢复期时降至正常水平，FGFR-1的可逆变化提示bFGF在控制树鼩巩膜重塑中起到间接的作用。

目前，一般认为bFGF主要起抑制近视发展的作用，实验结果的差异可能是物种或者实验程序不同所导致的。但是bFGF是通过何种途径、何种机制影响近视的形成还需进一步的研究加以证实。

有学者通过研究认为，TGF-β基因是人类高度近视的易感基因（Lin，2009），在动物实验性近视研究中也证实TGF-β在近视巩膜扩张中影响细胞的生长、分化、迁移（Kusakari，2001），是引起近视组织病理学改变的细胞因子之一。Honda（1996）提出TGF-β可能通过视网膜细胞合成、分泌近视信号分子调控巩膜的生长，其所有亚型在巩膜中均有表达。

Kusakari等（2001）在形觉剥夺近视鸡巩膜的软骨层和纤维层发现大量TGF-β活性细胞，但是没有对TGF-β3个亚型进行监控和区分，也没有对TGF-β的变化进行实时跟踪。Schippert等（2006）观察了透镜诱导鸡戴镜3天内TGF-β的动态变化，发现戴镜4小时后实验眼巩膜软骨层TGF-βmRNA表达呈上升状态，4小时后表达下降，在巩膜纤维层中未见明显变化。

通过以往研究结果可以发现，视网膜产生多种神经递质和生长因子作为第一信使，作用于视网膜色素上皮细胞和脉络膜产生第二信使，再作用于巩膜成纤维细胞上的相应受体，Seko等（1995）发现TGF-β在形觉剥夺近视鸡视网膜-视网膜色素上皮细胞-脉络膜和巩膜中表达上升，而Mathis和Schaeffelt（2010）报道在形觉剥夺近视鸡中TGF-β2在视网膜和脉络膜中的表达未发现明显改变，前者在测量之前为了激活潜在的TGF-β对样品进行酸化处理，处理因素的不同或许是结果不同的原因。

Jobling等（2004）发现树鼩在近视发展中的第1天巩膜中TGF-β的3个亚型表达显著下降，随着时间的延长，TGF-β1和TGF-β3基本保持不变，TGF-β2持续下降，提示近视巩膜中细胞外基质的减少与TGF-β表达的下降有关，而TGF-β在近视发展中的表达又受其亚型和时间因素的影响。现有资料证明，TGF-β的每一个亚型在近视导致的巩膜重塑中都有特殊的角色。TGF-β1和TGF-β2可以促进巩膜成纤维细胞的增殖及其DNA和胶原的合成，刺激ECM无定形性聚集，并抑制MMPs活性（Jobling，2004）；TGF-β3被认为具有稳定纤维细胞、抗纤维蛋白变性的作用。这些亚型的任何改变都会对巩膜重塑产生深远的影响：TGF-β1和TGF-β2的减少可能导致胶原蛋白合成减少，并使MMPs活性增强，加速巩膜ECM的降解；TGF-β3的下降可能使ECM组织排列稀疏、组织结构不规则，胶原蛋白纤维直径变细，最终引起巩膜变薄。而Gao等（2011）选用透镜诱导近视树鼩发现TGF-β的3个亚型在近视的发展过程中表达下降，尤其在戴镜后第4天下降最明显，但在恢复期第4天时TGF-β明显上升。由于鸡巩膜的软骨层在近视发展中的变化与哺乳动物巩膜相反，可以用来解释Jobling等（2004）和 Gao等（2011）所得到的研究结果与 Seko等（1995）和 Kusakafi等（2001）不同的原因。

学者们通过体外研究发现bFGF是强有力的有丝分裂原，可以刺激巩膜成纤维细胞和软骨细胞增殖；而TGF-β作为巩膜成纤维细胞和软骨细胞的一类生长调节因子可以引起巩膜形态学的改变，同时也能激活基因转录和增加基质蛋白的分泌，近视发展过程中TGF-β亚型的减少可以导致巩膜成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化减少，并使巩膜收缩性降低（Jobling，2009），而 bFGF也可通过RhoA/Rho途径作用于肌成纤维细胞（Abe，2012）。 傅亚娜等（2008）通过体外培养发现bFGF有明显促进人巩膜成纤维细胞生长的作用，同时发现TGF-β能明显抑制人巩膜成纤维细胞的生长，两者随浓度增加呈剂量效应关系。学者们通过在体试验（Rohrer）发现bFGF和TGF-β在形觉剥夺性近视鸡模型中表现出相反的作用趋势：单独使用bFGF可以抑制近视导致的玻璃体腔延长，然而与TGF-β1同用会明显削弱bFGF的作用，提示bFGF和TGF-β1在近视的发生发展中分别扮演“停止”和“启动”的角色。

目前有学者提出视觉信号通过调节MMPs和组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）的基因表达来影响ECM的代谢进而控制巩膜重塑，TIMPs是MMPs的活性抑制剂，两者在维持ECM的代谢平衡中起重要作用。MMPs和TIMPs稳态水平的改变可能受bFGF和TGF-β的调节：bFGF可以诱导MMPs的合成来增加蛋白的降解，TGF-β可以减少MMPs的释放，并且通过增加TIMPs来降低MMPs在巩膜成纤维细胞中的活性（Siegwart，2005）。毛俊峰等（2005）发现玻璃体腔注射bFGF能下调巩膜MMP-2 mRNA的表达，抑制形觉剥夺性近视形成；有学者发现TGF-β1能够经Smad7信号通路抑制MMPs的表达，使得MMPs/TIMPs之间的平衡被打破（Liu，2007）；Liu等（2007）还发现TGF-β1的浓度升高会导致巩膜增厚，这可能是通过诱导TIMP-2的表达而抑制MMP-2的活动，继而抑制巩膜胶原蛋白的降解。由此可见，近视动物模型中TGF-β与bFGF的稳态被破坏，导致MMPs对细胞外基质降解增加，细胞外基质的胶原、蛋白多糖减少，巩膜变薄，最终促进近视的发生。但是Edwards（1987）发现单独使用TGF-β对MMPs和TIMPs的表达没有显著影响，提示TGF-β可能是通过调控其他生长因子对MMPs和TIMPs的作用而对ECM产生选择性影响，但是其具体调控路径并未说明。可见bFGF和TGF-β可以通过直接或间接调控MMPs和TIMPs的表达来影响ECM的代谢，进而参与近视的发展。

大量的群体和家系调查显示，高度近视具有常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X-性连锁遗传等多遗传模式，具有高度的遗传异质性，其中常染色体显性遗传最为常见，X-性连锁遗传最为少见。早期的遗传学家认为高度近视是一种单基因病，但近年来的研究成果显示高度近视也可能是一种多基因病，且可能是某些其他疾病，如Stickler综合征、Cohen综合征、青光眼及代谢类疾病的继发表现。双生子研究显示近视具有遗传性。随着全基因组扫描、连锁分析和DNA序列分析等分子生物方法的应用，大量高度近视相关的基因位点被发现，候选基因也不断被提出。同时，也有学者认为高度近视是一种自身免疫性疾病，其与致病胶原基因的表达有关。

双生子研究基于这样的假设：假设同卵双生子遗传基础和生存环境完全相同，而异卵双生子之间生存环境完全不同，在一个足够大的群体中，基因型具有平均50%的相似度，那么，如果某种性状是受遗传因子影响的话，同卵双生子应有比异卵双生子更高的表型一致率。1981年，澳大利亚联邦政府通过国立健康与医学研究委员会授权成立澳大利亚双生子登记处（Australian Twin Registry，ATR）。此后，在它的支持下，很多研究项目相继设立，包括糖尿病、癫痫、冠心病和酒精耐受度等。

在双生子眼科研究的基础上，2004年，近视基因研究（Genes in Myopia，GEM）正式启动。它由两个部分组成，一个是双生子研究，一个是家系研究，双生子研究的结果在非双生子的家系研究中再度验证，通过这样的方法评估单纯双生子研究中放大的遗传率，使结果更真实。自近视基因研究启动以来，已经取得了一系列成果。

近年来，通过连锁分析、全基因组扫描、关联性分析、候选基因筛选等多种研究方法的应用，利用短串联重复序列（short tandem repeats，STR）和单核苷酸多态（single nucleotide polymorphisms，SNP）等分子标记，很多近视相关的基因位点被定位。目前经国际人类基因命名委员会批准并已在《人类孟德尔遗传》上有编码的基因位点共有18个，此后，还有16个尚未命名的与高度近视相关的基因位点被发现（http：//www.genenames.org）。其中，除了MYP1和MYP13为X-性连锁遗传，MYP18为常染色体隐性遗传基因位点外，其余均为常染色体显性遗传基因位点。

1988年，Haim等发现1个X-性连锁的丹麦高度近视大家系，该家系共87人，有7个男性患者和7个女性肯定携带者。1990年，Schwartz等根据X染色体上的DNA标记和LOD（优势对数评分）值分析这个家系，将此基因定位于Xq28，并命名为MYP1，与色盲基因和视网膜萎缩基因相连锁。2004年，Young等通过对2个X-性连锁的高度近视家系进行分析，将基因进一步定位于Xq27.3-q28，范围约34.4cM。此后，又有不少学者对其进一步研究，如Adjei（2013）等通过对STR标记进行连锁分析和单倍型分析提出，该基因可能与位于X染色体短臂末端的Dxs1226位点连锁，所有女性携带者和男性患者存在相同的特征性单倍型表现并与连锁分析结果一致，这为连锁分析和单倍型分析得到的阳性区域进行精细定位和候选基因分析的进一步研究提供了方向。不过，因为此类患者并非是单纯性近视，常伴有散光、视功能障碍、色盲等其他病症，严格意义上不能视为高度近视的基因位点。

1998年，Young等用全基因组扫描法对8个常染色体显性遗传的高度近视家系进行高度近视相关基因的连锁和定位分析，通过LOD评分将其定位于18p，单倍型分析进一步将其定位于18p11.31，位于遗传标记D18s59与D18s118之间，间距为7.6cM，命名为MYP2。该范围包含有胸腺嘧啶合成酶、腺苷酸环化激活多肽、酪氨酸蛋白质磷酸酶受体等多个功能基因，其中编码眼巩膜壁的结构糖蛋白的LAMA基因和编码层黏连蛋白的Laminin基因被认为是可能与高度近视有关的候选基因。2001年，Young等用TDT（传递不平衡检验）进一步精确定位，他们发现MYP2最接近D18s52，位于遗传标记D18s63和D18s52之间，间距为0.8cM。其后Heath等在一个常染色体显性遗传的意大利家系中进一步证实了位点D18s63与高度近视有关，Lam（2003）等又在15个常染色体显性遗传高度近视华裔家系中发现D18s62和D18s476与高度近视有关。这些结果都反复证明了18p与高度近视的相关性。18p11是目前唯一一个由多个独立的研究组共同发现的近视基因位点。

1998年，Young等通过对1个德国/意大利混血常染色体显性遗传的高度近视大家系进行连锁分析和全基因组扫描分析，发现第2个常染色体上的高度近视基因位点，将其定位于12q21-q23，位于遗传标记D12s1684和D12s1605之间，间距为30.1cM，并将其命名为MYP3。该基因位点包含119个未知转录物、12个mRNA、30个调节和结构基因序列，其中与眼结构相关联的Decorin和Lumican基因被认为是该区域最重要的候选基因。但也有实验结果显示它们并不是MYP3相关性高度近视的致病基因（Young，2004）。

2002年，Naiglin等通过全基因组扫描和连锁分析的方法，在23个低外显率的常染色体显性高度近视家系（21个法国家系，2个阿尔及利亚家系）中发现7号染色体上的高度近视基因位点，通过LOD值分析将其定位在7q36，位于D7s798到染色体端粒末端之间，间距11.7cM，将其命名为MYP4基因。该区域包含多个未经确认的转录子、开放阅读框mRNA和一些基因，但尚未发现候选基因。

2003年，Paluru等在1个英国-加拿大常染色体显性高度近视家系中发现MYP5基因。该基因定位于遗传标记D17s787和D17s1811之间，间距7.70cM。研究发现，该区域内有两个细胞外基质蛋白COL1A1和chondroadher（CHAD），其编码区均未出现与高度近视相关的突变，但在COL1A1基因的SNP多态性位点中，发现了两个与高度近视显著相关的SNPs，分别位于基因内含子区和基因上游。

2005年，Zhang等在1个中国常染色体显性高度近视家系中，用全基因组扫描和两点连锁分析方法发现MYP11基因，定位于4q22-q27，关键区域定位于遗传标记D4S1578和D4S1612之间，间距为20.4cM。

2009年，Yang等在1个中国广东省近亲结婚家庭中发现了一个常染色体隐性遗传的高度近视基因位点，14q22-q24。其定位于遗传标记D14s984和D14s999之间，最大LOD值为2.19，虽然LOD值差异并不显著，但这是世界上第一次报道常染色体隐性遗传的高度近视基因位点。

除了上述提到的7个MYP基因之外，还有11个经国际人类基因命名委员会批准的MYP基因，其中 MYP6、MYP7、MYP8、MYP9、MYP10、MYP17与中低度近视遗传相关，MYP12、MYP13、MYP15、MYP16与高度近视遗传相关，MYP14与所有类型的近视遗传相关。具体信息如表2-1-1所示。

近年来发现的与高度近视有关，但未经国际人类基因命名委员会批准，尚未命名的基因位点有10个，分别是15p12-p13、9q34.11、2q22、11q24.1、1q41、11q13、1q23-q24、9q13.1、13q12.12、15q14。 这些位点均为常染色体显性遗传基因位点。

随着分子生物学技术的不断改进和人类基因组计划的完成，在已建立起连锁关系的染色体位点上定位和克隆候选基因成为可能。目前已鉴定出23个与高度近视有关的候选基因，它们大多是巩膜组织中细胞外基质的组分。可从以下几个方面考虑选择近视的候选基因：①位于已知的基因位点附近或区段内；②与眼发育有关；③与脑或中枢神经系统的发育有关；④与睫状肌或眼的调节功能有关；⑤与代谢或线粒体调控有关；⑥在巩膜和视网膜高表达。现将已鉴定出的近视相关候选基因报告如下：

小亮氨酸富集蛋白聚糖是一类与高度近视相关的结构蛋白家族，其成员在肌腱、软骨、皮肤、巩膜的细胞外基质中表达，其中部分成员在眼中特异性表达。它们很少发生突变，一旦突变常发生严重的后果。其成员PRELP蛋白在巩膜中高表达，如果其表达发生变化，会导致巩膜细胞外基质异常并影响眼球形成，最终导致近视。

除了PRELP蛋白外，SLRP家族另两个成员Decorin和Lumican也被认为与眼结构相关联。它们定位于MYP3基因内部，是在各种细胞外基质中表达的小间隙蛋白多糖类中的蛋白质部分，在巩膜中可通过抑制自发性胶原募集来影响巩膜中胶原纤维形成和细胞外基质组分。学者们通过动物实验证明它们可作为近视的候选基因（Chakravarti，2000；Austin，2002）。

金属基质蛋白酶是锌离子依赖酶中的主要成员，它们通过裂解各种细胞外基质成分来调控细胞-基质的组成。其中三个成员MMP-1、MMP-2、MMP-3可以降解细胞外基质蛋白并调控巩膜延展性。对英国白种人的研究结果表明，把人群按等位基因多态性分组并使每组的SNPs呈逐渐升高的趋势后，多态性越高，人群的近视发生率越高，而且达到一定剂量后近视发生率出现倍增的趋势。这可能是因为MMPs基因多态性剂量达到一个阈值后才能对中低度近视发挥作用（Hall，2009）。

肝细胞生长因子（HGF）是一种在眼中广泛表达的细胞因子，但没有定位在任何一个已知的MYP位点。cMET是HGF的受体，属于酪氨酸激酶受体家族，近年来也被广泛用于与近视相关的研究。学者们通过研究表明，HGF的5’端有3个SNPs与汉族人群的早期发病的高度近视显著相关（Han，2006）。

转化生长因子β诱导基因TGIF是一个转录抑制因子，它通过直接与DNA结合或与TGF-β激活受体Smads互相作用，抑制TGF-β应答基因的表达。它定位在MYP2基因座上，是一个潜在的候选基因。2003年，Lam等发现它有6个SNPs与中国人高度近视显著相关。然而，Wan等没有重复出他的实验结果，他们在2009年调查住在中国东南部的人群高度近视与TGIF等基因的关系，结果显示没有显著相关性。

此外还有与线粒体调控相关的MFN1基因，以及与胞间黏附、细胞与细胞外基质黏附和细胞迁移相关的UMODL1基因等，都是近年来发现近视相关候选基因。相信随着遗传统计学和分子生物学技术的发展，会有更多的候选基因被发现，为基因手段预防和治疗近视提供遗传学基础。

有学者认为，高度近视是一种自身免疫性疾病。早在1923年，Kuschol等就提出把近视看作“巩膜软骨病”。研究结果表明，无论高度近视人眼或动物眼都表现出后极部巩膜胶原积聚减少，巩膜变薄，胶原纤维直径变小。Lazuk（2001）等认为巩膜胶原抗原结构破坏的原因可能是由于自身免疫反应，这种观点得到了实验结果的佐证：学者们通过研究发现，合并并发症的高度近视患者血清中抗胶原抗体呈阳性。此后，高度近视与自身免疫疾病的相关基因——HLAII的联系也陆续被发现，如王容芳（1986）等发现高度近视与自身免疫疾病基因HLAB15负相关，与HLAB8正相关；李寿玲等发现HLADQB1基因中的0301等位基因与病理性近视显著相关。这些发现都提示了自身免疫可能在高度近视发病中起一定的作用。

病理性近视，通常是高度近视，一般近视屈光度>-6.00D，并伴有眼轴延长和眼底改变，如颞侧弧形斑、色素上皮变薄、豹纹状眼底、Fuchs斑、视网膜脉络膜萎缩等，同时伴有视力进行性下降，可并发弱视、青光眼、白内障、玻璃体混浊、视网膜脱离等多种眼科疾病，是致盲的主要眼病之一。目前对病理性近视的定义尚存在争议，1988年Tokoro将伴有巩膜、脉络膜和视网膜色素上皮细胞的变性改变，同时出现视功能下降的近视称为病理性近视，后极部扩张和后巩膜葡萄肿是病理性近视组织发生变性改变的重要因素（Moriyama，2011）。最近流行病学调查结果显示，病理性近视的患病率从0.9%至3.1%不等。2006年Cedrone等报道在欧洲大约7%的盲和低视力是由病理性近视引起的，而在亚洲这一比例高达12%～27%。随着近视患病率的升高，病理性近视对患者视觉和生活质量的影响越来越年轻化。

Lumican基因属于富含亮氨酸小蛋白多糖家族蛋白，它在眼部能够通过多种机制调控眼球形态的发育和眼轴的增长过程。Kao等（2006）指出lumican主要作为胶原纤维生成的调控分子存在，其核心蛋白可以连接胶原分子以调节其直径。lumican还可以调控成纤维细胞的活动，进而在组织的形态发生和内稳态的维持上发挥作用（McBrien，2003），直接或间接影响巩膜的发育，并可能导致高度近视的发生。Lumican基因敲除（Austin，2002）和lumican、fibromodullin基因双敲除小鼠（Chakravarti，2003）表现出结缔组织胶原纤维排列的改变及纤维直径大小的改变。其中双敲除鼠表现出眼轴延长、巩膜变薄和视网膜脱离等，即高度近视的特点，而lumican单基因敲除小鼠的眼轴也表现出轻微的延长。Yeh等（2010）用斑马鱼作为研究对象，通过做lumican基因敲除，也复制了病理性近视的动物模型，并观察到了斑马鱼眼轴延长、巩膜变薄、后极部巩膜成纤维细胞数量显著减少，以及另外一些巩膜组织超微结构的变化。因而，张丰菊等（2013）认为基因敲除的模型所获得结果可有助于清晰阐述单因素发病机制，而对于病理性近视相关基因并不是缺失，而是低表达或高表达导致异常，故建立基因敲入模型有助于阐述多因素以及交互作用的发病机制。

目前，对于病理性近视单纯相关基因方面的研究及单纯环境方面的研究已有较多文献报道，而将基因与环境因素共同考虑在内，建立综合病理性近视动物模型，将成为现阶段国内外的研究热点之一。An等（2012）以豚鼠为研究对象，通过形觉剥夺性方法建立近视模型，并检测豚鼠视网膜FGF2基因的表达，发现该基因在形觉剥夺组高度表达，且与对照组相比有显著差异。Pardue等（2008）以nyx基因敲除的nob鼠为实验对象，在此基础上建立形觉剥夺性近视模型，观察到相较于野生型nob鼠，nyx基因敲除鼠在建模后2周（4～6周龄）内近视发展的速度更快，因而认为由于nyx基因丢失，引起视网膜光感受器至双极细胞间视觉传导通路的受阻，这一过程可能增加由形觉剥夺所致近视的易感性。Barathi等（2013）则研究的是Chrm2基因在近视形成机制中的作用，他们对经过Chrm2基因敲除的小鼠施以-15.0D的透镜离焦，发现与野生型小鼠相比，Chrm2基因敲除小鼠的眼轴长度和玻璃体腔深度均显著减少，这可能与Chrm2基因敲除增加了巩膜上Ⅰ型胶原纤维的形成并减少了Ⅴ型胶原纤维的形成有关，也从某种意义上表明该基因的敲除对近视的发展具有一定的抗性。对于TGF-β1转基因小鼠模型的研究结果还表明，在转基因的基础上用形觉剥夺方法做小鼠诱导性近视模型，观察到与普通C57BL/6j小鼠对照，仅在近视出现后1天TGF-β1的各型表达就出现明显的下调（Liu，2007）。诱导近视过程中TGF-β1水平的变化，导致胶原合成减少了15%。实验者又检测了巩膜中MMP-2和TIMP的浓度，并对近视过程中的信号转导机制作出预测：TGF-β1可能诱导了TIMP-2的表达，而后者能够抑制MMP-2的活动，进而抑制胶原的降解，使得巩膜的厚度增加。由此认为TGF-β1在巩膜重塑过程中起到抑制作用，即抑制眼球的增长。

目前，关于青少年近视的自然史和发病机制，国内外的研究结果尚未能完全阐明。青少年视力低下的自然史是研究病因与发病机制的主要线索，但此类疾病的自然史、病因和发病机制皆不十分清楚，尚无定论，因而无法对疾病的发生发展规律作出准确预判，进而导致在临床防控的时机和措施等方面缺乏针对性，严重影响了疾病的防治效果。在青少年近视的控制和康复方面，西医主要有屈光矫正、视功能训练、药物治疗等手段，例如：屈光不正根据患者年龄、屈光度、眼球生物学参数和视功能状态采用单光眼镜、双焦点眼镜、渐进多焦点眼镜、周边离焦控制镜、多焦点角膜接触镜、硬性透气性角膜接触镜或角膜塑形镜、视觉训练等方法矫正。

双焦眼镜最早被用来控制近视发展是在20世纪40年代。应用双焦、多焦眼镜控制近视发展的理论依据是如果调节引起眼球增长，那么双焦或多焦眼镜能通过减低调节反应来控制近视发展。近年来，研究者提出近视的青少年较正视的青少年调节功能更滞后，调节不准确产生的模糊像刺激近视增长，动物实验也证实了这一理论。因而，减少调节滞后量被认为可以延缓青少年近视的发展。Grosvenor（1987）等将207名6～15岁的儿童随机分为单光眼镜组、+1.00D近附加双光眼镜组、+2.00D近附加双光眼镜组来研究双光镜片控制近视进展的疗效，经过3年的研究，Grosvenor发现双光镜片和单光镜片在控制近视发展方面没有统计学差异。Goss重新分析了Grosvenor的数据，发现双光镜片只对内斜视、调节滞后的青少年有控制近视增长的作用，大约每年少增长0.20D（1990）。COMET研究是多中心研究多焦点镜片（+2.00D近附加）控制近视进展的著名前瞻性、随机双盲临床试验，共有469名 6～11岁的儿童（等效球镜-1.25D～-4.50D）加入研究。三年的研究结果表明，配戴渐变镜的青少年较配戴单光镜的青少年3年少长0.20D的近视，这一结果有统计学意义，但没有临床意义。研究者对研究数据的进一步分析发现：对近距内斜伴调节滞后的近视青少年，配戴渐变镜较配戴单光镜3年近视度数少增长0.64D/年（1.08D VS 1.72D），配戴5年近视度数少增长0.49D/年。Cheng（2011）等提出对近距内斜伴调节滞后的近视青少年，配戴渐变镜时应该根据调节量来调整近附加的度数。

周边离焦镜片是一种特殊设计的用于控制近视进展的镜片，该镜片在矫正中央屈光不正的同时矫正周边屈光不正，通过减少周边远视性离焦来减缓近视的进展。Sankaridurg（2010）等通过观察210名中国儿童配戴12个月的周边离焦眼镜来研究周边离焦镜片对近视的控制作用，研究结果表明12个月后配戴周边离焦眼镜和普通单光眼镜的近视增长分别为0.55D±0.35D和0.78D±0.50D，差异无统计学意义。周边离焦镜片存在的一个重要的问题是不能确保配戴者通过镜片的特定位置视物，从而使其矫正周边屈光不正的效果存在不确定性。

双焦、多焦和周边离焦镜片在控制青少年近视进展具有较少的副作用，对具有内隐斜的儿童（约占近视儿童的30%）具有较好的控制效果。渐进镜片的主要缺点是较昂贵，对非内斜视近视患者的近视控制作用缺乏充足的科学证据和较长期的控制效果观察。

随机临床实验表明，软镜和框架镜在控制近视发展方面无显著性差异。近年的研究结果表明，硬性透气性角膜接触镜在控制近视进展方面的作用也不如以前假设的那么大。软性双焦接触镜分为中央远焦区（正附加在接触镜的周边区）和中央近焦区两种（正附加在接触镜的中央区）两种。研究结果表明，只有中央远焦区的双焦软性接触镜具有延缓近视发展的作用。周边附加的双焦软镜能够减少46%的近视增长，与角膜塑形镜控制近视的作用相当（Anstice，2011；Lam，2014；Walline，2013；Sankaridurg，2011）。 2014 年中国香港的 Lam 等通过对 8～13 岁近视屈光度为-1.0～-5.0D的青少年2年的临床随机试验发现，配戴中央为远焦区双焦软镜的青少年2年近视平均增长-0.59D±0.49D，显著小于配戴单焦软镜的青少年（2年近视平均增长-0.79D±-0.56D。配戴中央为远焦区双焦软镜的青少年2年眼轴增长（0.25mm±0.23mm）也显著小于配戴单焦软镜者（0.37mm±0.24mm）。

角膜塑形术主要通过对角膜表面的重塑从而改变近视眼患者周边视网膜的屈光状态，进而起到延缓近视眼增长的作用。角膜塑形镜能够控制近视眼的进展已成为临床的共识，对其机制的探索也成为当前的研究热点。以往一直认为，黄斑中心凹的成像性质是影响眼球正视化的主要原因。然而动物实验表明，与黄斑中心凹相比，周边的视觉信号对眼球正视化的影响占据更为重要的地位。为研究角膜塑形镜控制眼轴增长的作用，Walline（2009）和他的团队观察了40名8～11岁近视儿童配戴角膜塑形镜两年的眼轴长度和玻璃体腔长度的变化，对照组为配戴软镜的近视儿童，结果配戴角膜塑形镜的儿童每年眼轴长度较配戴软镜的儿童少长0.16mm，玻璃体腔少长0.10mm。Kwok-HeiMok（2011）对角膜塑形镜的控制近视效果进行了长达6年的研究。与其他研究不同，该研究特别强调了角膜塑形镜配戴组的洗脱期。研究结果表明角膜塑形镜组近视度数平均每年增长0.05D，单光眼镜配戴组近视度数平均每年增长0.29D，虽然该研究结果无论角膜塑形镜还是单光眼镜近视每年增长的度数均较其他研究少，且没有眼轴增长情况和睫状肌麻痹后的屈光度数，但由于对角膜塑形镜控制近视效果长达6年的观察甚少，因而该研究对评估角膜塑形镜的长期疗效有重要意义。最近Hiraoka等对近视儿童配戴角膜塑形镜和框架眼镜的眼轴增长情况进行了5年的观察，其中5年的时间角膜塑形镜组和框架组眼轴分别平均增长了0.99mm和1.41mm。值得注意的是前三年两组眼球增长具有统计学差异，而第4、第5年无显著性差异，这一现象与COMET双焦镜片控制近视的研究具有相同结果，即双焦镜片控制近视的作用在配戴三年后下降。

总之，角膜塑形镜大约能减少40%的近视增长，它的优点是既能减少日间配戴接触镜，又能起到控制近视的作用；缺点是高消费、具有感染的风险、不舒适、偏位问题以及傍晚视力较晨起时下降等。目前仍缺乏长期的临床对照试验证明其控制近视长期作用。

视觉训练是利用光学和心理物理学等方法，产生对眼睛视觉系统（包括调节、辐辏、眼球运动及它们之间的关联运动）一定的认知负荷（通常这一负荷高于日常需求），从而提高视觉系统的视觉功能、视觉舒适度，达到改善及修复双眼视异常的目的。调节功能训练是视觉训练的重要内容，调节功能包括调节反应、调节幅度、调节灵敏度以及正负相对调节等，其中调节灵敏度是测量调节反应的灵敏度和持久力，即眼睛快速的放松和动用调节的能力，利用翻转拍测量调节灵敏度是通过在眼前加正负镜来改变调节，在眼前增加负透镜，增加调节的需求，患者动用调节使视标清晰的同时势必也刺激了调节性集合，因此患者需要动用融像性聚散代偿调节性集合，来维持视标的单一，即不出现复视。因此当加负镜时，估计患者动用调节和负融像性聚散的能力；加正镜时，则估计了患者放松调节和正融像性聚散的能力。因而双眼调节灵敏度的测试和训练不仅只是测试和训练调节功能，还评估和训练了调节功能和聚散功能的协调性。

由于人眼在视觉工作中，特别是长时间的近距离工作中，调节功能的改变较大，因此近视眼的发生发展与调节功能异常之间的关系也被广泛关注。朱梦钧（2014）等探讨调节幅度对角膜塑形术控制近视眼作用的影响，发现配戴角膜塑形镜后，调节幅度低的青少年近视眼患者往往可以获得更好的近视控制效果。多项研究结果表明近视眼的远距调节灵敏度下降。Seidel（2003）等发现进展性近视的调节灵敏度下降。Allen（2006）等为评估各种调节功能与近视发生发展之间的关系进行了长达12个月的研究，最终发现在众多的调节参数中，只有调节灵敏度和调节滞后与近视发生发展有关。Peter和他的团队发现具有较短负透镜通过时间的近视患者，他们出现近视的时间较晚；尽管近视眼和正视眼的近距调节灵敏度没有显著性差异，但调节灵敏度与近视进展呈显著正相关；近视度数越高，远距负透镜通过的时间越长。Peter推断当调节灵敏度异常时，注视由远处转为近处时视物聚焦延缓，该过程可能导致短暂的远视性离焦，从而引起近视的发生和发展。

最早应用阿托品控制近视进展是在19世纪。由于应用阿托品具有睫状肌麻痹和畏光等副作用，至20世纪已较少被用来控制近视进展。Shih等（2001）为评估0.5%阿托品控制近视的作用，进行了18个月的随机临床试验，共有227名6～13岁的儿童参加了该研究，实验分为0.5%阿托品+多焦镜片组、安慰剂+多焦镜片组、安慰剂+单光镜片组，18个月后0.5%阿托品+多焦镜片组平均的近视进展为0.42±0.07D，阿托品组较安慰剂组有明显的控制近视作用。Shih等为评估各种浓度的阿托品控制近视的作用进行了随机临床试验，他的研究团队将200名6～13岁的儿童随机分为0.5%阿托品+双焦镜片组、0.25%阿托品+低矫组、0.1%阿托品+全矫组和0.5%托吡卡胺对照组，结果0.5%阿托品组近视每年平均增长0.04±0.55D。0.1%阿托品近视每年平均增长0.47±0.91D，0.5%托吡卡胺组中4%的儿童、0.25%阿托品组中17%的儿童、0.1%阿托品组中33%的儿童、0.5%托吡卡胺组中44%的儿童在两年的治疗中出现快速的近视加深。Lee（2006）等回顾了21名6～12岁近视儿童每晚滴用0.05%阿托品控制近视的作用，发现阿托品组近视每年平均增长0.28±0.26D，对照组近视平均每年增长0.75±0.35D；作者将近视每年增长少于50度定义为有较好地近视控制作用，大于50度定义为近视控制作用较差，对数据重新进行分析发现治疗组中83%的儿童有较好地近视控制作用，而对照组中只有22.2%的儿童有较好地近视控制作用。

ATOM研究（Atropine for the Treatment of Myopia）是一项旨在探讨不同浓度阿托品滴眼液对儿童近视治疗作用和安全性的前瞻性随机双盲研究，其中ATOM2又分为1、2、3期。ATOM2共纳入400名6～12岁、近视度数≤-2.0D且散光小于150度的受试者，随机接受三种浓度（0.01%、0.1%及0.5%）的阿托品每晚滴双眼两年，此后停用一年，选择停用期间近视进展大于-0.5D的儿童重新使用0.01%阿托品滴眼两年，随访总共5年。在ATOM2第1期及第2期研究中，研究者发现，更高浓度的阿托品滴眼液表现出的延缓近视进展作用比低浓度略强，0.01%、0.1%及0.5%剂量组近视分别进展了-0.49D±0.63D、-0.38D±0.60D和-0.30D±0.60D，眼轴分别进展 0.41mm±0.32mm、0.28mm±0.28mm，0.27mm±0.25mm。 然而不同组间近视进展度数和眼轴增长度数非常小且没有临床统计学差异。当停用1年之后，接受高浓度阿托品滴眼的儿童近视进展最快。最终，在研究第3年时，0.01%阿托品组的儿童近视度数增长最小，0.01%、0.1%及0.5%剂量组的度数总计增长各为-0.72D、-1.04D和-1.15D。在ATOM2第4和第5年时，研究者进行了第3期研究，选择了在第2期中停用阿托品中止治疗的情况下近视进展大于每年0.5D的儿童，让他们重新接受0.01%阿托品滴眼。结果显示，在重新接受治疗的儿童中，第3期研究的平均近视进展度数为-0.38～-0.52D，比在第2期中的进展度数（-0.62～-1.09D）要低，但仍高于那些不需要重新治疗的儿童在第3期中的进展度数（-0.30～-0.38D）。对所有儿童的持续随访显示，在研究结束时（5年），0.01%组的度数增长为-1.38D±0.98D，0.1%组为-1.83D±1.16D，0.5%组为-1.98D±1.10D。同时，0.01%阿托品所致的瞳孔扩大、对调节能力的影响是相对最小的，相比高剂量组，也没有出现近视力受影响的情况。这一研究对延缓儿童眼球发育期的近视快速进展是有重要意义的。然而，研究者也指出，缺乏对照组使这一研究在评估阿托品延缓近视进展的准确程度上受到限制，因此，不同浓度阿托品对近视的控制作用仍需进一步研究。

哌仑西平是M1受体特异的毒蕈碱拮抗剂，理论上其没有睫状肌麻痹及改变瞳孔大小等副作用；临床试验表明哌仑西平有较小的睫状肌麻痹及放大瞳孔的作用，且该作用很快消失。Siatkowski（2008）等评估了2%哌仑西平凝胶对在校8～12岁近视儿童的安全性和有效性，1年后，哌仑西平组近视平均增长0.26D，而安慰剂对照组近视平均增长0.53D；2年后，哌仑西平组近视增长0.58D，而安慰剂对照组近视平均增长0.99D，于是作者推断经过两年的临床应用，哌仑西平没有显著的副作用，其控制青少年近视是安全和有效的，且值得注意的是应用哌仑西平2年后，近视的青少年眼轴长度没有显著增长。Ten（2005）等通过随机、平行、对照、双盲临床实验认为每天两次滴用哌仑西平凝胶每年能控制45%的近视增长（哌仑西平组近视平均每年增长0.47D，安慰剂对照组近视平均每年增长0.84D）。

消旋山莨菪碱是一种胆碱能受体拮抗剂，最常用于消化系统疾病，后应用于近视的控制和治疗。多个研究结果表明，应用消旋山莨菪碱的近视患者近视度数加深程度低于不用药者，且眼轴延长程度也低于对照组（Chua，2006）。消旋山莨菪碱治疗近视的优势在于其较好的安全性和耐受性，相较于阿托品而言，没有瞳孔散大、视近不清及畏光等副作用，因此，其有着较高的发展前景和临床研究价值。陈志等（2010）通过研究表明临床上0.05%的消旋山莨菪碱对瞳孔有轻微的放大作用，但对调节反应没有影响。作为一种相对弱的非选择性M胆碱能受体拮抗剂，山莨菪碱抑制近视发展的原理可能是非调节机制完成的，支持非调节机制的假说，即通过影响视网膜递质的释放来阻断眼轴的增长，使得近视得到控制（Shih，1999）。

准分子激光角膜屈光手术是目前矫正屈光不正最常见的手术方式。近年来，准分子激光角膜屈光手术以其较好的安全性、有效性、可预测性和稳定性被眼科医师和患者广泛接受。准分子激光的切削方式主要包括角膜表层切削和基质切削。角膜表层切削包括准分子激光屈光性角膜切削术（photorefractive keratectomy，PRK）、准分子激光上皮下角膜磨镶术（laser sub-epithelial keratomileusis，LASEK）和机械法激光上皮下角膜磨镶术（epipolis laser in situ keratomileusis，Epi-LASIK），而角膜基质切削，即准分子激光原位角膜磨镶术（laser in situ keratomileusis，LASIK）则包括常规、个体化、飞秒激光制瓣和前弹力层下角膜磨镶术（sub-Bowman’s keratomileusis，SBK）。

Epi-LASIK是2003年8月由希腊医生Pallikais等最先报道。Epi-LASIK实际上是一种机械制瓣法的LASEK手术，术中应用一种高速震荡的塑性“钝刀”分离角膜上皮层，制作一个完整的、带蒂的角膜上皮瓣，然后完成激光切削并将上皮瓣复位。与LASEK相比，Epi-LASIK手术是完整的角膜基底膜与前弹力层的分离，保持了角膜上皮的完整性，且改变了LASEK手术中由于个体对20%乙醇效果差距所造成手术难度增大的缺陷，术后刺激症状及Haze比LASEK轻。Epi-LASIK的术后远期效果和安全性具有很高的临床价值，Epi-LASIK拓宽了屈光手术的范围，使术者有了更多的选择机会，为屈光不正患者校正视力带来了新的手段。

角膜地形图引导的个体化切削（topography supported customized ablation treatment）由于只是对角膜前表面的屈光状态进行矫正，而未考虑可能影响视觉功能的角膜后表面、晶状体囊膜、玻璃体、眼底等结构，并不一定能使入射光线准确投射于视网膜黄斑中央，因而矫正是不完全和有限的仅适合用于角膜前表面不甚规则的病例，如角膜本身形状不规则、偏中心切削或角膜移植、翼状胬肉等手术所致角膜严重不规则散光的患者。

波前像差引导的个体化切削（wavefront supported corneal ablation treatment）与传统屈光手术相比，可减少夜间眩光、夜间视力低下等不适，并有最佳矫正视力的优点。Lapid-Gortzak等（2008）通过 Zyoptix 217 Z100波前引导的LASIK手术与同期接受的常规LASIK手术作对照，提示Zyoptix波前引导LASIK的术后视觉质量明显优于传统LASIK，97%的术眼术后裸眼视力大于或等于1.0。尽管目前像差手术矫正还不是很理想，但以上结果显示眼光学像差限制了视力，且人眼可以通过个体化手术获得超视力，这些在未来将日趋完美和精确的矫正，能使患者获得比正常视力更好的视力，并具有更高的清晰度和对比度。

Q值调整的个体化切削（fine adjusted customized ablation treatment，F-CAT）与常规的准分子激光角膜屈光手术最大的区别在于作激光角膜切削时增加了角膜周边切削的能量补偿，从而使术后形成有益于视觉质量的新非球面，能够改善激光手术后常见的视觉质量问题如夜间视力下降、眩光、光晕、单眼复视、视物质感改变等。Koller等（2006）对同一患者非主视眼用Q值引导进行个体化切削，而对主视眼用波前像差引导进行个体化切削，进行对比研究，发现Q值引导个体化切削和波前像差引导个体化切削在安全性和有效性方面没有差异，对-0.5D以下的近视，Q值引导的非球面切削能较好维持角膜的非球面特性。

Kappa角补偿的个体化切削通过调整Kappa角来减少偏心切削，从而减少术后彗差和球差的增加。然而，Kappa角补偿的个体化切削仅矫正了视轴与瞳孔轴之间的偏移，对于角膜形态、晶状体、玻璃体、像差等其他因素的影响，仍需进一步探索研究。屈光手术医生更应该以提高视觉质量、改善视功能为原则，采用多种指标对患者进行综合全面评估。

SBK手术制作的角膜瓣较LASIK薄（Sun，2012），其手术的深度是位于角膜前弹力层与角膜基质层之间，角膜瓣的厚度在95μm左右。SBK手术制瓣的精确度较高，在视觉质量及术后角膜感觉恢复的速度上优于LASIK手术，术后自觉症状轻，视力恢复快，安全性也较好。

1999年，Intralase公司推出第一个飞秒激光手术的角膜刀。Tomita等（2013）对1280只受试眼行飞秒激光制瓣LASIK手术，并进行三个月的随访观察。结果显示，在3个月内96.6%的眼睛术后裸眼视力达到1.0或以上，疗效指标和安全指数分别为1.02和1.06。Durrie等（2005）选取51名采用波前像差引导的LASIK手术患者，双眼随机行飞秒激光及微型角膜刀制作角膜瓣，结果飞秒激光制瓣的手术术后视觉质量更佳。飞秒激光制瓣可减少由于眼压变化产生的相应并发症，且术中患者的不适感也相应减轻（Hosny，2013）。飞秒激光制作角膜瓣的常见并发症包括角膜瓣皱褶、前房气泡、球结膜下出血、角膜瓣掀开困难等（Biser，2003；徐凤，2010）。

全飞秒激光手术方式主要有两种，分别为需要制作角膜瓣的飞秒激光角膜基质内微透镜摘除术（FLEx）和无需制作角膜瓣的小切口角膜基质内微透镜摘出术（SMILE）。Blum等（2010）对108只眼进行了全飞秒激光屈光手术，术后随访观察6个月。结果显示超出预期的满意度，98.1%的患者术后的屈光度在±1.0D之内。全飞秒角膜瓣的厚度均一，除正常的测量误差外，几乎不会引起散光（Wang，2010）。Sekundo等（2011）对91只受试眼进行6个月的随访观察后，83%的受试眼达到了1.0及以上的视力。从等效球镜和获得的屈光度的稳定性方面来看，SMILE的效果较FLEx稍好。与需要制作角膜瓣的手术相比，SMILE手术由于无需制瓣，所以角膜神经纤维的完整性保留较好（Li，2013）。但SMILE手术的操作相较于FLEx更为复杂，且SMILE手术不能行原位增强术，如果术后需要行增强手术，则需要制作角膜瓣。

总之，欲解决角膜表层切削的主要问题，关键是如何降低术后Haze的发生率和混浊的程度、减少糖皮质激素的长期使用、提高手术结果的可控制性等。解决LASIK的主要问题，关键是如何降低手术源性像差、减少角膜瓣相关并发症和提高角膜的生物力学稳定性。近年来，随着LASIK角膜瓣制作技术的提高，尤其是飞秒激光和全飞秒激光的出现，LASIK的这些主要问题多已得到解决，患者手术结果的可控制性和术后视觉质量也得到了明显的提高。飞秒准分子技术发展趋势：高频切削或切割、微小光斑是发展方向；精准切削必须全方位跟踪、精准切割必须精准定位；继续提高个性化程度而不是降低或放弃个性化；主要趋势是提高视觉质量，以期适应超高清时代的要求，同时也真正提高了安全性。

有晶状体眼的人工晶状体植入术（phakic intraocular lens，PIOL）PIOL手术属于眼内屈光手术，对于各种屈光不正患者、不能行角膜屈光手术者，PIOL手术的效果好。PIOL植入术包括前房型和后房型两种。前房型PIOL又分为房角支撑型PIOL和虹膜固定型PIOL。成年、屈光度数稳定且有手术意愿的患者为PIOL的适宜人群，对于-15.0D以上的高度近视患者或不适宜角膜屈光手术的患者，PIOL是较好的选择。

目前两种房角支撑型PIOL较为常用，分别为德国公司的ZSAL-4和法国公司的AB5MF。两种晶状体均不可折叠，为单片一体式设计，由聚甲基丙烯酸酯（polymethyl-methacrylate，PMMA）制成。晶状体的度数由角膜屈光力、前方深度、患者现有及术后期望的屈光度数等共同决定。Igarashi等对41例眼屈光度为-4.00～-15.25D患者行房角支撑型PIOL植入术，并对其安全性、并发症等进行术后随访。结果显示，手术的安全性和疗效指数分别为1.13±0.27和0.83±0.36。术后8年，85.4%的眼睛等效球镜在±1.0D以内，角膜内皮细胞的损失平均值为6.2%。因此，研究认为PIOL植入术是整体上具有良好的安全性、可预测性和稳定性，可作为高度近视手术治疗选择。

目前最常用的虹膜固定型PIOL由荷兰某公司生产，为单片一体式设计。有20型（光学区6mm）和206型（光学区5mm），206型是为小眼球患者及儿童设计的PIOL。该IOL集球镜和柱镜为一体，可以矫正散光。本身不可折叠，在前方依靠虹膜夹固定在3点位和9点位的虹膜中周部。虹膜固定型PIOL的优点有屈光效果好、居中性好、并发症较少等优点，总体稳定性在所有类型的PIOL中较好。相关研究结果表明，对于虹膜支撑型PIOL植入术术后的患者，裸眼视力和最佳矫正视力均有显著地提高，术后虽有无菌性葡萄膜炎的风险，但可以预防及治疗（Silva，2008）。虹膜固定型PIOL在亚洲人中应用同样是有效的，但是尚需要长期的随访观察。

后房PIOL主要有两种：植入性胶原镜（implantable contact lens，ICL）和PRL IOL。其中，ICL的临床应用更为广泛。ICL由2-羟乙基甲基丙烯酸酯HEMA和胶原的共聚物Coll-amer材料制成，屈光指数高，还含有能够吸收紫外线的基团。最新型的ICL采用单片一体式设计，光学区直径4.65～5.5mm，需要术前订做。PRL IOL由硅树脂制作，最先由法国一公司研制开发。该类型也是采用单片一体化设计。由于植入的IOL紧贴着晶状体和虹膜，所以术后易发生白内障及瞳孔相对阻滞。术前1周需常规行YAG激光周边虹膜切开术，以降低术后发生瞳孔阻滞的概率。后房型PIOL治疗高度近视的稳定性、安全性、可预测性较好。王元贵（2007）对38只-4.0～-22.6D的近视患者的眼睛行后房型ICL植入术，术后随访六个月，矫正视力>0.8者占74%，说明后房型PIOL治疗效果良好。PIOL术后如何保证长期的角膜内皮功能一直是关注的焦点（周天安，2012），减少手术造成的角膜内皮损伤是减少相关并发症的关键，ICL植入损伤角膜内皮的可能原因有：①与手术操作时间和步骤有关；②与年龄有关；③与前房炎性反应有关。所以术前严格筛查、手术中减少不必要的眼内操作、减轻术后炎性反应，可以最大限度地避免对角膜内皮的影响。综上所述，有晶状体眼后房型人工晶状体植入术具有良好的有效性、可预测性，安全性高，恢复快，还具有手术的可逆性、保留自身调节的优点，患者满意度高。对于ICL手术，精确的术前检查、细致的手术操作及严密的术后观察是手术成功的关键。

后巩膜加固术是由20世纪初Kruger开创，在我国实施该手术亦有20余年的历史，手术适应证已由早期的20岁以上的成年人病例扩大到幼年的儿童、青少年患者，使这种手术在眼科的临床应用得到了新的发展。经典的手术方式有：一种是Snyder-Thonpson术的单条带式，另一种是片植入式，植入材料也可为异体巩膜、硬脑膜、硅胶片、胎儿脐带等。后巩膜加固术是用异体巩膜或其他加固材料加固眼球后极部巩膜薄弱的部分，特别是加固对应黄斑区的后极部巩膜，其作用机制有：机械性加强后部巩膜，植入材料最终将与受体巩膜融为一体形成加厚的“新巩膜”，改变了巩膜组织的力学特性，阻止眼球扩张及眼轴延长，从而阻止近视的进展；促进巩膜新生血管网形成，改善了巩膜、脉络膜和视网膜的血液循环，促进了视细胞新陈代谢，提高了视细胞的功能；对巩膜、脉络膜、视网膜局部起到刺激作用，相当于组织疗法。徐艳春（2000）等随访观察25例（34只眼）青少年进展性近视行后巩膜加固术患者术后3～5年视力及眼轴长度的变化情况，进而探讨青少年进展性近视后巩膜加固术的远期疗效。结果显示裸眼视力术后1、3年均较术前提高，差异显著（P<0.01）。 术后1、3、5年眼轴年平均增长长度分别为0.098、0.0735、0.115mm，即屈光度增加均小于0.50D/年。Forminska-Kapuscik等（2003）对75例（129眼）年龄6～10岁的变性近视儿童进行了Snyder-Thonpson术式后巩膜加固术，10年后系统回顾性分析，证明后巩膜加固术可以有效控制近视的发展。唐建明等（2006）对98例（176只眼）病理性近视行后巩膜加固术，术后1年的随访近视度数稳定或减少者占94.4%，眼轴稳定者占93.0%，矫正视力稳定或提高者占95.8%，认为后巩膜加固术是控制病理性近视恶化的一种可行的方法，并且手术安全。

后巩膜加固术的安全性存在争议，手术失误和术后视网膜脱离等并发症仍不能幸免。张剑虹等（1997）报道了20例后巩膜加固术后引起的严重视网膜脱离，一般发生在术后6个月至2年内，另有术后出现视神经萎缩（条带压迫视神经）、感染、睫状视网膜动脉阻塞的报道。严重并发症的发生与病例选择、手术方式、条带宽度及手术操作都有关系。术前应详细眼底检查，排除赤道部变性、干洞、视网膜前机化条索牵拉等潜在危险因素，术中动作轻柔、准确，避免对眼球过度牵拉，尤其在缝合固定条带时注意缝针不能穿透巩膜，熟悉眼球周围的组织解剖结构，熟练掌握手术技巧，避免眼球过度牵拉和粗暴施压，用深部拉钩协助，显微镜下直视下操作，尽可能减少手术损伤，预防并发症的发生。

祖国医学认为，近视是由于使用目力不当，劳瞻竭视，久视耗伤气血，不能上荣于目，目中神光不能发越于远处，故视近清晰，视远模糊；或禀赋不足、先天遗传所致。先天不足和后天失养均可导致近视的发生，其病因病机多见肝肾阴虚、痰湿内阻、阳气不足、淤血阻滞。数十年来，中医运用外治法对防治近视作了一些有益的探索，釆用中药外用、针刺、推拿按摩、灸疗、耳穴刺激等治疗方法，取得了一定成效。

中药敷贴是将中药熬膏或研末调和敷贴于一定部位，使药物有效成分渗入皮肤肉理而治疗疾病的方法。范氏（2004）等对2772例年龄最小5岁，最大35岁，平均13.2岁近视患者应用中药制剂“外用视力矫正膏”外敷眼眶周围及眉根、眉中、眉尖及太阳穴处，每晚睡前用药，次日晨取下，隔日1次，10次为1个疗程，总有效率为87%，因此认为中药外敷治疗近视简便易行、安全可靠，值得临床推广使用。

中药薰蒸是利用药物煎液，趁热在皮肤或患处进行薰洗，借助药力和热力，通过皮肤作用于机体而达到治疗目的。中药熏眼疗法是集中医眼科传统外治法中的“雾”“熏”“熨”三法之优点，起到活血化瘀、通调经脉、改善血液循环、加速眼部新陈代谢的作用。唐氏（2011）等选取360例656只眼，随机分为试验组与对照组，试验组予以中药熏洗联合耳穴贴压王不留行籽治疗，对照组予以耳穴贴压王不留行籽治疗，疗程均为4周，结果显示试验组与对照组有效率分别为53.90%及33.3%，差异有统计学意义，因此认为中药熏洗联合耳穴贴压治疗青少年近视疗效优于单用耳穴贴压治疗，治疗有效率随近视程度的加深而下降。

针刺起源于我国远古时代，其应用已有几千年的历史，《山海经》记载有“高氏之山，高氏之山，有石如玉，可以为箴。”这是远古人类以砭石代针治病的佐证。随着时代的发展，针刺工具由砭石、骨针发展到金属针具。针灸通过刺激体表腧穴，激发机体生理潜能，通过机体内源性生理调节。调动自身防御机制，进而达到防病治病的一种手段。针刺治疗疾病既可产生疗效，又不易引起毒副作用；既可纠正异常的功能状态，又不会干扰正常的生理功能。在药物的毒副作用及耐药性不断上升的今天，针刺越来越受到国内外医学界的重视。

针刺治疗近视的理论基础是经络学说，《灵枢邪气脏腑病形》说：“十二经脉，三百六十五络，其血气皆上于面而走空窍，其精气上走于目而为精”。针刺可起到迅速的调整气血运行，疏通经络，引十二经脉，三百六十五络之精、血、气上行而濡养眼目的作用。针灸防治青少年近视一般都起效较快，这可能与针灸迅速地调整眼部气血运行、疏通经络有关，能够改善眼的血液循环，纠正眼调节功能紊乱并使之趋向于正常化有关。

针刺疗法治疗近视以传统的毫针法最为常用，其他方法有电针、穴位注射、梅花针等。针刺治疗近视的一个重要原则是局部取穴。在治疗近视使用频数最多的前10位穴位中，有8个为眼周穴位，睛明是使用频数最多的穴位。睛明穴因擅治目疾，有明目之功而得名，是治疗眼病的必用之穴。攒竹穴也是常用局部穴位之一，具有明目利窍、祛风泄热、止痉通络等功效。现代医学认为，攒竹穴周围具有丰富的神经血管分布，针刺该穴可刺激周围神经末梢，调整神经功能，促进受损神经的修复再生；同时明显改善眼周局部血液循环，提高了神经细胞的氧利用率，促进氧代谢共达治疗眼疾之目的。夏毅（2001）采用针刺睛明穴治疗近视，认为治疗后总体有效。陶晓雁（2008）等局部取攒竹、鱼腰、丝竹空、四白、太阳穴，采用捻转泻法，重度刺激组各穴，3个疗程后进行视力检测，结果表明眼周局部取穴用捻转泻法治疗青少年近视临床疗效肯定。陈延君（2009）等采用远近配穴用针刺治疗青少年近视眼也取得类似疗效。卜彤文（2004）等则以电针为主治疗近视，取双侧翳明穴，常规针刺，行紧按慢提补法，患者有酸麻胀感时，接通电针治疗仪，用疏密波，以患者能耐受为度。2个疗程后总有效率87%；3个疗程后总有效率达91%。张守康（2006）等采用电梅花针治疗可以明显提高青少年近视患者的裸眼视力，但不能影响其屈光度变化（散瞳检影验光），对角膜曲率及眼轴长度无明显影响。赫群等（2004）采用鬃针治疗青少年假性近视3个疗程后总有效率为96.93%。

关于针刺治疗近视的原理，普遍认为针刺通过疏通经络、调畅气血的作用，能减轻睫状肌疲劳，缓解其痉挛与缺血，恢复睫状肌调节功能以提高视力。段俊国（1996）等采用视觉电生理手段，证实眼与膀胱经呈现为易化效应，而与其余11条经脉主要表现为抑制效应。沈克艰（1995）等发现近视眼患者的P-VEP平均潜时值比正视眼长，平均波幅比正视眼低，说明针刺对正视眼视皮质有抑制作用，对近视眼视皮质有兴奋作用。

目前，学者们通过多年大量的临床研究已在一定程度上得出了针刺治疗青少年近视眼的临床规律，相关研究的学者认为针刺不仅对假性近视有效，而且对真性近视也有一定的效果，其疗效与治疗前的视力有关，治疗前视力好者，疗效好，治疗前视力差者疗效低；病程增加时，仍有不同程度的效果；屈光度增加，疗效也降低；年龄越小，有效倾向越大。但是，在研究过程中发现绝大多数真性近视的患者在治疗后屈光状态并无改变，遗憾的是，绝大多数研究未针对这一现象做进一步探讨。

用耳穴压迫治疗青少年近视，方法简便且无副作用。其法以滋养肝、脾和心为主，目的是通过刺激经络，增进血液循环，改善肌肉营养，可使痉挛疲劳的睫状肌和眼外肌放松恢复，增强其调节能力和眼球壁弹性，使眼血充盈，目有所养，从而使视力增进和恢复正常，达到治疗的目的。目前治疗近视常用的耳穴是：肝、肾、脾、心、眼、目等穴。耳压疗法也是临床最常用的方法。在2000年后的27篇临床报道中，该疗法均获得了较好的近期疗效，总有效率为85%以上。

中药眼部灸疗是将中药配方制成药棒点燃后，在人体眼部周围体表腧穴进行熏灼。灸疗给人体以温热性刺激即以行气血，营阴阳，使人体眼部的功能得以恢复正常，并以保持协调平衡，防止近视的发生。林氏（2004）对100例中小学生近视患者共195只眼采用灸用药棒施行以眼为中心环形、竖向、横向的灸疗法治疗，显效的有85眼（占43.6%），有效的有99眼（占50.8%），无效的有11眼（占5.6%），总有效率为94.4%。张氏（2006）以艾条间隔灸配合耳穴贴压王不留行籽治疗青少年近视60例120只眼，2周为1个疗程，经3个疗程治疗后显示总有效率为96.7%。上述相关研究者均认为灸法治疗青少年近视具有较好的疗效。

穴位按摩（以指代针）为推拿治疗近视眼的基本疗法。大椎穴为督脉要穴，手足三阳经与督脉的交会穴，在临床上应用广泛，取穴方便，为治疗颈部疾病的常用穴。振法具有振奋与补气作用，使气机升降如常，有助于气血运行。

福建中医药大学的吴丽云、窦思东（2013）研究大椎振法配合穴位按摩治疗6～18岁青少年低中度近视效果，结果表明，大椎振法配合穴位按摩治疗近视的机制可能是通过振法作用于大椎穴，手法的持续刺激改善椎-基底动脉的血流动力学变化情况，从而改善眼底血液循环；另穴位按摩采用局部加远端取穴相结合，进行经气疏通、调节睫状肌紧张痉挛状态，改善眼部周围神经；两者眼局部加颈部疗效相结合，消除眼肌疲劳，改善眼功能，达到治疗近视眼的效果。该研究的学者认为大椎振法配合穴位按摩疗法具有取穴操作简单、安全性高、效果稳定、方便无创伤的特点，并易于被患者接受。

近年来，山东中医药大学郭霞（2008）、毕宏生（2015）对近视患者中医体质研究表明，近视患者中偏颇体质中阳虚体质者最多；南方医科大学原林、江洁慈（2011）进行了泗滨砭石疗法治疗青少年假性近视的临床研究，研究结果表明泗滨贬石疗法能有效缓解近视患者的眼部不适症状，改善眼功能，并具有良好的视力恢复效果和良好的远期疗效，且疗法安全性高、稳定性强、方便、无创伤，易于被患者接受。

2016年2月来自新南威尔士大学、新加坡眼科研究所和华柏恩视觉研究中心（Brien Holden Vision Institute）的研究者发表在Ophthalmology上的一篇文章通过系统文献回顾和Meta分析表明，至2050年全球近视人口将高达近48亿（4 758 000 000），占全球总人口的49.8%，其中高度近视将超过9亿（938 000 000）人口，大约占总人口的9.8%，文章指出从2000年至2050年，因高度近视引发的视力丧失的人群数量会增加7倍，而在全球范围内近视将是引发持久性失明的主要原因。文章中研究者指出了一项主要的全球健康问题，研究者建议，对于高度近视的人群而言，需要不断增加有计划的综合性眼部护理服务，而且还需要开发出有效控制近视发展的新型疗法来有效抑制个体近视或近视者度数的增加。

近年来户外活动对近视发生发展的研究是近视研究领域的热点。2008年Rose教授发现户外活动对近视有保护作用，且户外活动对近视的保护作用要比视近活动导致近视的致病作用更强。2014年安阳眼科研究的数据证实，对于尚未近视的青少年而言，如果户外活动少，其屈光度向近视发展的可能性就大；对于已经近视的青少年，户外活动的保护作用不明显。中国台湾地区的Wu等（2013）进行了户外活动对青少年近视保护作用的随机对照试验，研究者将571名7～11岁青少年随机分为试验组和对照组，其中试验组强迫所有学生每天4次、每次20分钟的户外活动，观察1年，研究者发现试验组的近视累计发病率为8.4%，显著小于对照组的17.65%。Morgan等（2015）于广州也进行了户外活动对青少年近视保护作用的随机对照试验，研究者将1903名1年级学生随机分为干预组和对照组。干预组每天增加40分钟的户外活动时间，经过3年的观察，研究者发现干预组3年的累计发病率为30.4%，而对照组为39.5%，差异具有统计学意义。户外活动通过如何的机制延缓近视的发生？目前研究者们认为主要与户外的光照强度大有关。强光如何抑制近视的发生呢？现在比较公认的机制有两个，一个是强光照射使瞳孔缩小，瞳孔缩小使景深加深，模糊（特别是由于离焦性而导致的模糊被减少）减少，所以能抑制近视的发生；第二，可能与多巴胺有关。户外活动对近视发生发展影响的确切机制尚需更深入研究。

阿托品是非特异性毒蕈碱拮抗剂，其与睫状肌的毒蕈碱受体结合使睫状肌麻痹，从而阻断调节过程。起初，阿托品具有控制近视的作用被认为是因其阻断调节过程的结果，然而研究结果表明减缓近视进展和眼球增长的作用不是主要通过影响调节功能。阿托品为什么有减缓近视进展的作用成为近年来近视控制研究的热点问题。研究发现，视网膜色素上皮细胞存在毒蕈碱受体，因而视网膜色素上皮细胞被认为与近视进展有关。然而由于阿托品抑制眼球增长的生化基础目前仍然不清，于是研究者们考虑是否除了毒蕈碱受体之外还有其他的作用机制。另外，虽然阿托品有控制近视的作用，但是其疗效不是短期能够确定，还需要更多的较严谨的临床治疗研究来确定其疗效，这一过程可能长达10年或更久。

多巴胺是控制眼球生长的视网膜神经递质之一。最初，从形觉剥夺和负透镜诱导的近视动物模型中检测出其视网膜多巴胺的水平降低。通过应用多巴胺激动剂来增加视网膜的多巴胺水平可以抑制形觉剥夺和负透镜诱导近视动物眼轴增长。近年来多项应用基因敲除多巴胺受体小鼠的研究结果也支持形觉剥夺近视动物的多巴胺水平降低。动物实验的结果表明，多巴胺对形觉剥夺近视和负透镜诱导近视的治疗效果似乎不同，其对形觉剥夺性近视有更好的作用，研究者认为需要更进一步的研究去支持这一结论。虽然众多研究结果表明多巴胺激动剂通过兴奋多巴胺D2受体来实现其对形觉剥夺近视和负透镜诱导近视的抑制作用，但是最近的研究结果表明，多巴胺D1受体和D2受体的活化保持平衡在这一过程中也非常重要。视网膜多巴胺活动具有独特的昼夜节律性。同时，视网膜多巴胺的水平受多种视觉刺激的调节，比如视网膜光照、图像空间频率等；小鸡的视网膜多巴胺水平可通过松果体输入的光线进行调节。研究结果表明多巴胺能系统与毒蕈碱乙酰胆碱能系统和一氧化氮之间均有密切的联系，且三者之间有交叉联系，研究者推测可能与多巴胺的多结合点分别与不同的受体结合有关。视网膜多巴胺的释放具有光依赖性，并与视网膜图像的对比度有关，并且其大部分来源于视网膜的多巴胺能无长突细胞。视网膜内多巴胺能无长突细胞的广泛分布和通过局部视网膜形觉剥夺可以改变局部视网膜多巴胺水平的研究进一步证实了多巴胺能机制不仅与后极部眼轴增长有关，而且与周边眼轴增长也有关的假说。

近年来，多巴胺研究又成为近视研究的热点方向，是因为研究者发现明亮光线能够抑制实验诱导近视的进展，并且明亮光线也可以刺激视网膜多巴胺的释放。青少年户外活动对近视的控制作用似乎也部分是由于光线刺激改变多巴胺合成和释放的水平有关。多巴胺到底通过怎样的机制影响眼轴的增长？是通过调控正视化反馈的上行通路还是通过RPE细胞的多巴胺受体来调控其他生化分子？或者是多巴胺直接作用于巩膜的成纤维细胞？它又与阿托品怎样相互作用来抑制眼轴增长？明亮光线和正透镜均能抑制眼轴增长，它们均能增加视网膜多巴胺的释放，这其间究竟有怎样的机制均需更深入的研究。

生长因子系统与近视的相关研究已成为近视基础研究领域的重要方向。碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和转化生长因子 β（transforming growth factorβ，TGF-β）在近视的形成中发挥一定作用，并可通过调控巩膜细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的合成和降解参与巩膜重塑。近视发生发展过程中伴随着bFGF和TGF-β的改变，两者对近视的发生发展具有复杂的调节作用，bFGF和TGF-β之间稳态的破坏可能是近视发生、发展的重要信号。目前被大多数学者认可的是：bFGF和TGF-β通过调控多种神经递质或生长因子作用于基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和组织金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs），继而对ECM 的代谢产生影响；只是其对MMPs和TIMPs的激活和抑制机制目前仍不清楚。关于bFGF和TGF-β在近视发展过程中作用的研究结果常因动物模型（豚鼠、小鸡、树鼩、猴子）、组织（视网膜、视网膜/视网膜色素上皮、脉络膜、巩膜）、诱导方法（LIM、FDM）、同分异构体（TGF-131、TGF-132、TGF-133）、实验条件（在体、离体），以及诱导持续时间（小时、天、周、月）的差异而有所不同；对于bFGF和TGF-β与上下游信号分子的联系方式及是否与某些近视相关因子存在相互作用也未阐明。因此，仍然需要进行大量的工作才可能更深入地了解bFGF和TGF-β在近视形成过程中确切的作用机制。

高度近视致病基因领域的研究已取得一些突破性成果，但留下的悬而未决的问题还很多，如：高度近视致病基因的定位和克隆工作还未完成；高度近视致病基因的突变、表达及调控机制尚不清楚；基因与生物活性物质之间、环境与基因之间的作用机制还不明了，这些都需要我们未来探明。此外，由于人眼组织无法用来当实验样品，又无效构建模拟人类高度近视发病的动物模型，高度近视的遗传学研究始终缺乏更直接而有效的研究手段。期待这些问题能在未来的研究中慢慢克服。随着分子生物学技术的发展，寻找高度近视的相关基因成为近年来研究的热点。高度近视成为目前少数的未找到明确相关基因的常见遗传性眼病。开展高度近视基因定位研究，对于认识其发生发展的分子遗传学机制及未来可能开展的基因诊断、预防和治疗具有重要意义。

高度近视眼随年龄增长、屈光度及眼轴长度的增加，视网膜及脉络膜的萎缩程度及形态结构的异常程度逐渐加重，视网膜的过度延伸和变薄使光感受器发生改变并导致视网膜功能的降低。近年来随着眼科检查技术的发展，比如全视野视网膜电图（full-field electr-oretinogram，ffERG）、多焦视网膜电图（multifocal electroretinogram，mfERG）、眼底荧光素血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）、三维磁共振成像（three-dimensionalmagnetic resonance imaging，MRI）和光学相干断层成像术（optical coherence tomography，OCT）的应用，结合各种高度近视眼底图像特征对高度近视眼底形态学改变进行对比分析研究，有助于全面了解高度近视眼的发展阶段和严重程度，为制订科学、合理、有效的治疗方案提供有力的支持。

传统的预防近视的方法主要通过降低调节，但效果不显著。应用阿托品滴眼液有显著的效果，但具有作用时间的局限性以及潜在的副作用。相比之下暴露于远视性离焦（促进增长）和近视性离焦（抑制生长）对近视的影响更重要。最近的流行病学研究结果也开始探讨近距离工作对近视的重要性。这表明近视预防有意向通过增加近视性离焦来延缓近视的方向发展。同时，经常户外活动的儿童近视的可能性较小，这也暗示了预防近视的非侵入性方法的研究。

Morgan and Megaw（2004）、Zhu（2003，2005）等曾假设视网膜处于短时间的近视性离焦可能减缓儿童的近视发展。Thomas T Norton（2006）等研究的近视性离焦只预防一部分由-5D凹透镜诱导的动物眼轴增长及近视的发生的结果，也对治疗儿童近视发展起暗示作用。临床研究结果表明未矫正的近视度数与近视的进展程度呈正相关（Chung，2002；Vasudevan，2014）。我们在看到近视性离焦成功对抗由凹透镜诱导的动物近视化作用的同时也看到了近视性离焦对治疗儿童近视的不确定性。因而，在临床上应用近视性离焦原理预防近视发生发展的方法以及确切疗法还有待一步的研究。

Mutti（2007）等在对1000名6～14岁儿童屈光不正的纵向研究中测量了包括周边相对屈光不正的相关眼参数，并测定颞侧30°视野和中轴的屈光状态，发现从近视发生前两年至近视发生后5年的时间里，近视儿童比正视儿童表现为更多的周边远视性屈光不正。当前的眼镜主要为完善中心凹视力所设计，由于周边视野的相对远视状态至少促进了部分人的近视发展，因而在配镜时眼睛静止状态时的周边屈光状态也应该被考虑。Tabernero（2009）等指出，许多当前的眼镜设计，在矫正中轴屈光不正的同时，可能无意中增加了周边的远视状态。他们表示最近设计的“辐射状屈光梯度眼镜”（radial refractive gradient lens，RRG lens）能诱导视网膜周边相对近视，从而可能有预防近视发生发展的作用。Sankaridurg（2011）等通过特殊设计的RGP镜实现近视眼配戴患者周边屈光度的近视化状态，12个月后与框架眼镜对照组相比，RGP镜配戴组减少了33%的眼轴增长。为此，在儿童近视眼防治中，如何减少旁中心远视离焦具有重要意义。

当前的不同光学矫正方法可能对正视化过程有不同的影响。近视眼的角膜屈光不正矫正只矫正一个相对小的光学带，像LASIK或者角膜塑形镜由于只矫正了中轴的视力，使周边视力仍为近视状态。这可能解释为什么角膜塑形镜与单焦眼镜以及软性接触镜相比较能够降低进展性近视儿童玻璃体腔长度的增长速率。角膜塑形镜控制近视眼的效果得益于其逆转几何设计。通过镜片对中央角膜的正向压迫以及中周部负压吸引的综合作用，使角膜新生上皮细胞重新分布，导致角膜中央光学区变平、中周部陡峭，入射光线经过反转弧区发生折射，投射在周边视网膜上或之前，形成最低程度离焦或近视性离焦。Charman（2006）等和对配戴角膜塑形镜的患者进行观察，证实其周边屈光度呈现明显的近视眼化改变。Wallman（2004）肯定了这种人为矫正周边屈光度的设计可以减缓近视的发展。

视网膜周边相对远视状态是轴性近视发生发展的原因，周边相对近视抑制之。因而有假说认为通过检测周边屈光状态的类型可以预测近视发展的可能性。已有充足的证据表明周边视网膜的屈光状态可能对中心凹聚焦和屈光产生一定的影响。对周边屈光和轴性近视的发展之间的相互关系的进一步研究是有必要的。通过改进屈光矫正方法而降低周边远视屈光不正对预防青少年近视的发生发展具有重要的意义。

目前临床对青少年近视的控制方法效果均不确切，而且存在适用范围狭窄、诊疗费用较高、患者依从性较差、长期疗效不确切等问题。此外，由于缺乏系统、规范的临床研究，视觉训练在控制近视发生发展中的作用仍未明确，需要更为全面以及更大样本量的临床随访观测，中医针灸由于患者的依从性较差，开发优化基于针灸疗法的青少年近视控制设备提上日程。

循证医学（evidence-based medicine，EBM）是近年来国际临床医学领域迅速兴起的一门新兴科学，它的出现使临床医学研究和临床实践发生了巨大的变化。它以详实的科学证据作为最佳的临床研究依据，从而负责、明确、明智的利用已有最好证据决定每个患者的治疗。在大规模临床试验结果基础上，也强调结合医生个人专业知识和临床经验，最终目的是更好地解决临床实际问题。有关眼科学方面，1999年由Minckler（2002）首先提出循证眼科学（evidence-based ophthalmology，EBO）的概念。在临床工作中，经常有患者询问，有什么办法能控制近视眼的发展？Saw 等（2002）通过检索 1968—2000年的 Medline、Embase、SCI数据库及Cochrane图书馆资料，并应用EBM的原理和方法，回答了这个问题：从随机对照试验中得到的最新研究结果表明，目前治疗近视眼的各种措施（包括戴框架眼镜、角膜接触镜、滴阿托品眼液等）并不能阻止近视眼的进一步发展，并指出，在讨论各种防治近视眼的措施是否能真正防止其发展时，尚需进行长期、双盲大规模的临床对照试验。随着信息的大量存储与网络的迅速发展以及近视控制发展的需求，由目前的经验医学向循证医学的转变是近视眼研究的必然趋势。

（毕宏生　吴建峰　胡媛媛）