第三节 骨质量与骨强度
骨密度是骨质疏松症诊断的金标准，着重于对骨量的评价。骨质量包括骨微细结构、骨生物力学两个方面，是对骨骼性质的评价参数。骨微细结构主要通过成骨细胞数量和破骨细胞数量、骨小梁形态结构、骨胶原密度和胶原联接、骨矿物晶体结构等的变化导致骨强度改变。正常情况下骨组织通过微结构间大小、形态及数目等的适应性来共同完成抵抗外力的体系，不同的应力刺激下一旦上述结构及构成方式改变，将导致骨强度改变，甚至骨折。
骨质量属于骨生物力学范畴，用以描述骨的材料学特征和结构强度，与骨质量密切相关的骨显微结构、骨代谢率、积累性损伤以及骨矿化和骨重建等因素都会影响骨强度。骨质量影响骨骼的机械性质，与骨量无关，是除骨量外影响骨强度因素的总称。虽然骨质量影响骨折风险，但它并不包括骨骼以外影响骨折的因素，如肌力、平衡能力、跌倒等。骨质量由骨骼的结构和材料性质决定。骨结构特性包括几何学特性（大小和形状）和骨微结构（小梁骨结构和皮质骨孔隙度）。骨材料特性包括矿物和胶原组成以及微损伤及其修复。
骨强度（bone strength）指骨组织具有抵抗外力、抵御骨折风险的能力，即骨结构破坏前承受的最大力。骨质疏松症的主要合并症——骨折是骨强度降低的结果。骨强度取决于两个方面，即骨骼的矿物质含量和骨质量（bone quality）。双能X线骨密度仪测量的骨密度是目前骨质疏松症的诊断标准，可反映骨矿物质含量。但DEXA测量的是平面骨密度，非真正意义上的骨密度，与骨骼外径呈正比。定量CT（quantitative computed tomography，QCT）可以测量立体骨密度，是真正意义上的骨密度，具有更好的临床参考意义。三维骨梁结构测定是目前测量骨密度的最佳方法，但其测量仪器目前仍在临床实验中。除了骨骼矿物质含量外，其他一些影响骨强度的特性被称为骨质量。骨质量包括骨转换、骨几何学、骨微结构、骨基质、骨矿化、骨胶原、骨微损伤及其修复等。
骨强度不能采用非侵入性检测方法获得，只能进行计算分析。骨强度与骨结构、弹性模量及骨形态相关，呈各向异性。所以，从不同方向检测骨强度会获得不同的数值。
骨量与骨强度之间存在密切相关性，一方面具有统一性：①骨质疏松症患者BMD减低；②BMD减低更易发生骨折；③骨质疏松的防治通过减少或停止骨丢失，增加BMD，能减少骨折的发生率。骨量与骨强度也具有矛盾性：①同样骨密度的情况下，骨折和非骨折都有可能发生，80岁以上人群骨折的危险性是50岁人群的10倍。②临床中可见骨密度正常或轻度减低的患者发生脆性骨折，而部分脆性骨折患者骨密度并不低的现象。③现有的临床研究显示抗骨吸收治疗后，骨密度增加1%～8%，而骨折的危险性却降低了30%～50%，BMD增加的幅度和骨折减少的程度出现了偏离。一项荟萃分析结果显示，BMD仅能反映骨强度的60%。骨质量是能影响骨强度却与骨量无关特性的总称。
骨的基本结构包括：骨膜、骨质和骨髓。骨组织内部骨矿物的集合形态、排列方向和结构特征也间接地决定骨强度。骨结构具有以下特性：
骨骼的外形和大小直接影响其生物学性能。骨几何学包括骨量的分布和骨骼抗扭转与抗弯曲能力。骨骼的大小影响骨强度，相对小的桡骨横截面积有较高的腕部骨折风险，相对小的椎体骨有较高的椎体骨折风险。另外，长骨的外径和皮质厚度对骨强度起着决定作用。骨骼外径越大，其抗弯曲能力越大。因此，在拥有相同面积骨密度的骨骼中，直径较粗的骨骼有着较大的外径，其骨量分布更远离中心，所以，有更强的抗弯能力和更高的轴向强度。长骨的外径增加10%，其抗压缩能力提高50%，抗弯曲能力提高70%。男性骨骼比女性更大，更粗，生物力学性能更佳，这可以解释男性骨折发生率低于女性。
随着年龄的增长，骨骼的材料性能逐渐降低，这是由于皮质骨和小梁骨的再分布造成的。四肢长骨的骨内膜表面骨重建处于负向平衡，骨外膜处于轻微正向平衡，骨内部骨内膜不断吸收，骨外部骨外膜逐渐增生，且骨内膜的负向平衡较骨外膜的正向平衡更加明显。因此，随着年龄的增长，长骨的直径不断增粗，而总体皮质骨的厚度却不断下降。在此过程中，外径的增加有助于保持其抗弯曲和扭转能力，使之逐渐适应皮质厚度的不断下降，以缓解骨骼抗折断性能的迅速降低。
发生股骨颈骨折的男女患者的股骨颈宽度较正常人群窄。股骨颈长且骨皮质薄的绝经后女性发生髋部骨折的风险明显高于正常对照者，是独立于BMD之外的骨质疏松性骨折的危险因素。
骨微结构的变化对骨强度有重要影响。骨微结构的丢失在BMD降低前、男女两性年轻时期就开始出现，并持续终生。皮质骨和松质骨情况是骨微结构的观测指标。松质骨的小梁骨数量和厚度、连接和方向都影响骨强度，皮质骨的宽度和孔隙度是决定骨强度的主要因素。
骨质疏松症在松质骨的改变主要发生在小梁骨。小梁骨是最容易出现骨量丢失和结构损坏的骨骼，因此骨折主要容易发生在靠小梁骨维持骨强度的部位，如椎体、近端股骨和远端桡骨。研究表明，相同量的小梁骨丢失与骨量丢失相比，前者对骨强度的影响更大，这归因于小梁骨的变薄。因此，完整的小梁骨网络对维持骨强度的峰值至关重要。
骨质疏松症患者的皮质骨也出现明显变薄，同时孔隙度增加，使骨骼抗折断能力降低。皮质骨孔隙度增加，骨皮质厚度减少，可导致股骨颈骨折发生率的增加。
对骨微结构的评估主要依靠髂嵴骨活检。该方法的主要缺点为采集的是非负重部位骨，可能并不能很好的代表整个骨骼的微结构。目前，还有非侵入性的方法可以对四肢骨微结构提供评估，如高分辨率外周定量计算机断层扫描成像技术HR-pQCT和高分辨率磁共振成像HR-MRI都是重复性强、颇具潜力的骨微结构检测方法。
骨组织（osseous tissue）由大量钙化的细胞间质及数种细胞组成。钙化的细胞间质称为骨基质（bone matrix）。可视为一种非匀质性的复合材料。
骨基质成分为无机矿物质和有机胶原2种。骨矿物含量决定刚度和强度，约占骨体积的45%；胶原蛋白决定延展性及韧性，约占骨体积的40%；余下的15%体积是与胶原结合或储存于管道系统的水分。矿物质和胶原相互影响，矿化的程度、胶原基质所占的比例、晶体的大小、矿物质和胶原的形成速率及相互关系，均影响骨强度。
骨基质的矿化是指交联Ⅰ型胶原基质被纳米晶体和碳酸磷灰石所矿化，矿化程度与骨强度相关。研究表明，网壮骨的矿化程度越高，骨骼的刚度和抗压缩能力越强。骨矿化分为2个连续的阶段，新形成的胶原基质开始矿化时速率较快，占最大矿化作用的50%～60%；随后，矿化速率开始减慢（二级矿化），可持续数年，使晶体数量增加，体积增大，矿化基质进一步成熟。
二级矿化的程度取决于骨转换。肾转换率低，矿化作用持续时间长；骨转换率高，刚形成的新骨会在经历二级矿化作用之前被清除，骨形成时间长于骨吸收时间，导致快速、大量骨丢失。因此，在高转换型骨质疏松症中，二级矿化作用不完全，骨矿化程度低，骨骼刚度和强度低，易发生骨折，绝经后骨质疏松症属于此类。
然而，随着矿化过程的延长，过度矿化将增加骨组织脆性，更易发生脆性骨折。因此，高度矿化的骨组织较低度矿化的骨组织更容易发生骨折。这也可解释用氟化物治疗骨质疏松症时，骨量能得到明显提升，但骨折发生率却只升不降。这说明骨量并不是判断骨折风险最主要的因素。
骨矿物质含量的改变表现在晶体大小、分布和结构重排。椎体骨矿物的分布和椎体的强度密切相关。研究发现，椎体骨折患者即使拥有等量的骨矿物质，其矿物质的分布却与健康人群有很大差异。另一项研究表明，矿物质晶体颗粒的体积随年龄增大而增大，导致老年人骨骼弹性形变能力降低。骨质疏松症患者骨骼的矿物晶体颗粒大于正常人也导致骨骼刚度减弱。但晶体大小和形状改变在骨质疏松性骨折中的作用机制尚未完全明确。
骨胶原基质决定骨骼的韧性，其在初步形成后接受矿化，并呈现不同的矿化程度。骨骼中矿物质颗粒沿胶原纤维的方向严格排列，有研究显示，骨质疏松症患者椎体骨标本中胶原的交联数较同龄、同性别人群明显减少。这种病理改变导致骨小梁强度下降，同时可以解释骨质疏松症患者即使有与健康对照者相同的骨小梁数目，骨折发生率仍高于后者。有学者发现，骨质疏松症患者骨骼中胶原纤维直径小于正常对照者，提示与骨质疏松骨骼脆性增加有关。胶原纤维的排列与骨骼刚度和强度有关，骨质疏松症者骨骼胶原纤维排列紊乱。
反复负重会造成骨骼的疲劳性微损伤，包括骨疲劳和微骨折。骨疲劳积累晚期，基质内可出现长度为30～100μm的线性裂隙，这是一种潜在的损伤。微损伤会触发骨重建以修复受损伤组织。骨重建速率过快可导致新骨形成不足，基质矿化不充分，骨内微损伤不能完全修复。重建过度迟缓又会使陈旧骨得不到及时清除和更替，骨内积累的微裂纹和微损伤增多，陈旧骨的矿化期延长，增加骨基质的脆性。以上两种情况都必然导致骨骼强度的降低。
骨微损伤的累积还与年龄、性别有关。女性胫骨骨干骨皮质、颈椎椎体骨松质的骨微损伤累积随年龄增长呈几何级数递增。大于40岁的女性四肢骨骼微损伤累积速率快于同龄男性。老年人群骨转换减慢，微损伤累积呈多样性。在老年人与年轻人相同弹性模量的骨组织内，前者的微损伤远多于后者。
骨强度主要由骨密度和骨质量两个方面决定。正常骨组织的结构形态、生理特征和机械强度决定整体骨质量。骨密度并非能完全反映骨强度，在部分药物干预治疗骨质疏松症的相关研究中发现，研究群体对象的骨密度升高并不一定意味着骨折发生率减低；相反，降低骨折发生率并不意味着骨密度增高。骨质量属于骨生物力学范畴，用以描述骨的材料学特征和结构强度，骨质量下降则骨脆性增加。与骨质量密切相关的骨显微结构、骨代谢转化率、积累性损伤以及骨矿化和骨重建等因素都会影响骨强度。
骨骼形成是成骨细胞介导的骨基质形成和破骨细胞介导的骨基质降解的动态平衡过程。一定范围内的力学刺激可导致细胞活动方式改变、增加细胞营养和代谢转运，使成骨的细胞产生钙流并伴随细胞因子释放，最终促进骨形成，抑制骨溶解，维持骨强度。随着力学刺激强度的改变，这种动态平衡也随之发生变化。
成骨细胞主要由位于骨、骨外膜深层的骨原细胞分化而来，合成基质中的胶原和糖蛋白，对骨质矿化、调节细胞外液和骨间电解质平衡起重要作用，是力学刺激的效应细胞。应力作用下，成骨细胞通过释放细胞因子等，直接导致骨形成和矿化改变，骨强度改变。
因此，应力的强度和持续时间对成骨细胞产生不同影响，继而骨强度随之变化。
骨细胞是骨组织中主要的力感觉细胞。如机械负重可刺激负重区的骨细胞对流体剪切力产生应力反应，通过合成一氧化氮（NO）、前列腺素（PGI2）、细胞前列腺素（PGE2）和6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）增加，促进骨形成。Klein等使用脉冲流体来刺激骨细胞、成骨细胞、骨膜成纤维细胞，发现3种细胞中，骨细胞的PGE2升高最快。同样，对人骨髓来源的成骨细胞样细胞施加一定的力学应力，半数细胞在进行刺激5小时后分泌PGE2显著增加，这说明人的骨细胞对生理性应变的刺激有反应。Frost认为机械张力超过生理范围上限时，骨细胞做出相应的调整，成骨增加，骨矿化加强，骨强度增加。
此外，除破骨细胞外，所有细胞均由细胞间广泛连接形成间隙连接（CCN），使得骨细胞在骨表面和骨内膜表面形成横向和纵向连接，增强了骨对应力的强度。
破骨细胞源于骨髓造血干细胞，是主要的机械力感应细胞，分化过程中细胞膜与矿化基质之间形成一个密闭的腔隙。破骨细胞将氢离子和各种酶类释放到该腔隙，溶解矿物质以及降解胶原，形成骨吸收陷窝。该陷窝的数量和面积可直接反映破骨细胞骨吸收能力。
实验证明在流体静力学（FSS）生理上限时陷窝数目最多，随着作用时间延长，破骨细胞骨吸收陷窝数量和面积逐渐增加，达峰值后骨吸收陷窝数量和面积无明显增长趋势。此外，破骨细胞抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）的活性与破骨细胞骨吸收功能密切相关，当FSS在一定范围内时，TRAP活性增加，到某一特定值时其活性达峰值后TRAP活性缓慢增加。而随着TRAP活性增加，破骨细胞骨吸收陷窝数量增加，二者之间具有相关性。目前关于破骨细胞在不同应力下自发调节自身陷窝和小管的变化还存在一定的争议。
同样，应力作用下破骨细胞通过释放细胞因子来维持骨强度。随着应力增加，破骨细胞空泡面积增大，其分子生物学表达也发生变化。有实验证明，在FSS作用下，破骨细胞主要的功能性酶——碳酸酐酶Ⅱ（Ca Ⅱ）和组织蛋白酶K（Cat K）mRNA的表达受到抑制，骨组织泌酸脱矿和骨有机质降解下降。上述酶表达水平与加载力值和加载时间的负相关，提示FSS不仅抑制破骨细胞的形成，还通过改变其胞内关键的功能性酶（如Ca Ⅱ、Cat K等）的转录水平而影响骨吸收。
综上，应力刺激直接抑制破骨细胞形成、促进成骨和骨细胞的形成和分化来维持骨强度，较高强度的生理负荷可抑制破骨细胞形成，超过生理负荷则促进破骨细胞的形成，抑制成骨及骨细胞的形成，骨强度下降。
骨基质是骨微结构的主要构成部分，有机部分由胶原和糖蛋白构成，维持骨的韧性；无机部分主要为羟基磷灰石，维持骨的硬度。由于坚硬的羟基磷灰石晶体无法疏散太多能量，有机基质被认为是缓冲外力、吸收和耗散外界施加能量、抵抗形变的主要物质基础，尤其是Ⅰ型胶原的三螺旋结构能加强骨韧性，以抵抗外力。
胶原纤维在板层骨内环绕血管间隙呈同心圆排列，在骨松质内与骨小梁呈纵轴平行排列。同时也有许多胶原纤维穿过板间区以增加骨对机械应力的抵抗。尽管皮质骨的矿物含量决定硬度，随着矿物质的增加，骨组织需更大的能量且脆性增加，胶原为其保持韧性起重要作用。由于其韧性，使得骨吸收能量增加，并且给附在其表面的羟基磷灰石提供一个矿化的机械支持框架结构。一旦胶原含量及结构改变，皮质骨的韧性改变，从而对骨强度产生影响。应力作用下，胶原纤维变得粗短，纵横交错，同时骨细胞变大变圆，细胞数目增多，形成难以矿化的交织骨。骨微损伤时黏合线积聚，骨骼抗牵拉强度下降。目前认为纵向排列的胶原纤维可明显增加皮质骨的拉伸强度，而含有大量混合胶原纤维排列方向的骨单位具有较高的压缩强度。
由于骨骼受力的方向不是单方向，胶原相互交联的三螺旋结构更加牢固的维持骨的抗应力能力。如果交联太少则三螺旋结构彼此独立，反之影响骨的能量吸收导致骨应力下骨折。
骨矿物质结构上与羟磷石相同，由不同大小的晶体而来。骨矿含量越高，硬度越大，韧性下降，因而羟基磷灰石对于骨的硬度有着一定的影响。人与动物的研究都表明矿物质的多少与晶体大小在骨质疏松组与非骨质疏松组有差别，骨质疏松组骨矿物质少而晶体体积变大。间接表明，应力作用下骨强度变化与羟基磷灰石晶体体积有关，体积增大者骨的强度下降，易引起骨折。在幼稚骨中，可以看到一些小的晶体和大的混合存在，从而提高了抵抗外力的能力；在老化的骨中可以看到晶体体积增加，骨折风险增加。而在松质骨内，矿物晶体和胶原排列的长轴方向与骨小梁纵轴一致；在密质骨内，矿化的胶原基质极性与骨单位保持一致，这种骨基质的排列方式可能与骨组织适应应力负荷有关。
综上，骨骼的硬度及抵抗外力产生形变等能力主要来源于Ⅰ型胶原与羟基磷灰石的三重螺旋形结构，这种结构使得骨骼在外力作用下保持稳定的形态。加之相互的含量、排布等共同为维持骨强度起重要作用。
从机械角度来看，骨强度不止依赖于内在物质含量的多少，更多地依赖于相互之间的排布，也就是骨的内部结构。骨的内部结构主要包括皮质层厚度、骨膜、骨髓腔直径变化及骨小梁数目、质量、方向和厚度等。采用有限元分析可以对构成骨材料本身的空间构架，加载不同大小、不同方向应力后骨强度的变化进行较准确的评价。骨小梁具有承载负荷、在骨小梁之间及骨小梁与皮质骨之间传导及分散应力载荷的作用，因此也是一个主要的影响骨强度的因素。对于骨小梁来说，其骨质量与微结构密切相关。
松质骨是由大量针状或片状骨小梁连接而成的多孔网架结构，按应力曲线规律性排列，具有非均匀的各向异性，这种排列能增加骨强度。了解应力下骨小梁的变化对骨强度的影响很有意义。在三维结构下观察到片状骨小梁，在骨重建结构中是头尾方向对齐的，在每经历一次重建后都要变薄一些，最后使纤细的骨小梁穿孔，断裂或完全消失。应力刺激下表现为骨小梁数目减少、变细为杆状，相互交错空间距离增大，进而弥散性断裂，破坏骨小梁的完整性，容易骨折，导致骨抗形变能力下降。随着应力的增加，骨小梁的丢失先发生在水平方向，并导致微结构中各项异形性的发生。因此，对骨小梁破坏机制的研究表明，在应力刺激下骨小梁引起的骨强度的下降主要是由于纵行骨小梁的弯曲，而非横向骨小梁数目的减少。
皮质骨本身的内在性质及孔隙度影响着骨强度的变化，内孔的大小和隙度决定着骨70%的弹性模量及55%的屈服力点。其多孔特点是由哈弗斯骨板和骨吸收腔构成，皮质骨多孔时，骨的机械强度下降。应力作用下，骨皮质变化晚于骨小梁，起初皮质骨宽度增加，厚度变薄且分层，进而疏松化，最终可呈细线状。
另外，骨皮质的微裂纹会延长骨折的发生，骨皮质的孔隙度增加会限制骨微裂纹的进一步扩展。微裂纹的延长多见于骨皮质的纵轴方向，证明骨单位在纵轴方向上比较薄弱。新微裂纹的产生，也是骨折在外力下能量消散的一种方式，预防骨折的发生。但随着微裂纹数量的增加，骨的韧度和硬度均下降。骨矿含量相同，骨皮质结构不同，也会使骨强度发生变化，如管状骨和扁骨等。由于骨皮质截面积越大，骨髓腔越大，意味着单位体积内骨密度下降，骨强度减小；反之，骨骼横截面积越小，骨髓腔越小，意味着骨皮质层较厚，增加骨强度。也有研究证实，骨皮质随着骨髓腔增大，距离骨单位中心越远，其连续性硬度及弹性模量增加。
总之，骨强度能够全面的评价骨的性质，逐渐成为临床诊断的趋势。骨强度依赖于骨矿含量、骨内部结构、骨小梁和皮质骨厚度及构成材料的内在特性等的变化。应力作用下对骨细胞微结构、胶原、羟基磷灰石的性质及构成、骨小梁和骨皮质的改变对于骨强度的维持至关重要。骨密度仍是评估骨质疏松症的主要手段，但不全面，结合骨的微结构与测定受力下的变化，全面的评估骨质量，对骨折的预防及治疗有一定的价值。目前已经采用三维立体成像技术，有限元分析（FEA）骨的内部微细结构，几何学，骨密度等综合测量骨强度的分析，提高了对骨折的敏感性和特异性。尤其在对决定骨活动的骨细胞结构和行为方面的研究也取得了一定进展。
（张树栋）